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医学科普

PGD、PGS、NIPT一文读懂!--转自转化医学网

发表者:高雪 2535人已读

火箭军特色医学中心耳鼻喉科高雪

      随着社会和科技的发展,晚婚晚育等现象的出现,有生育障碍或者高龄的产妇呈现上升趋势,辅助生殖和产前筛查越来越成熟也越来越受到重视,前景非常广阔。今天我们来聊聊PGD、PGS、NIPT的应用。

PGD/PGS

  首先我们来说说PGD、PGS。试管婴儿技术始于1978年,至今已经有38年的历史,在整个发展经历中技术不断在革新与提升,现在已经发展到了第三代试管婴儿(PGD/PGS)技术。试管婴儿技术给不孕不育夫妇们带来了希望,越来越多无法自然受孕的夫妇选择试管婴儿,并成功拥有了自己的宝宝。科学研究发现,要想成功妊娠,健康胚胎很关键。而通过试管婴儿方法获得的胚胎有40-60%存在染色体异常,且随着现在孕妇年龄增大,胚胎染色体异常的风险也在增高。染色体异常是导致妊娠失败和自然流产的主要原因。因此,健康的胚胎是试管婴儿成功的第一步,所以植入前遗传学筛查技术开始越来越受到重视。PGD/PGS便应运而生,这两种技术都用于第三代试管婴儿胚胎植入前检查,我国近年来开始陆续成功应用PGD/PGS进行了试管婴儿,那么PGD和PGS技术有什么区别,都用在什么地方呢?这不仅是专业生殖医生需要知道的事,广大患者更需要知道。
  
什么是PGS/PGD?

  PGS是胚胎植入前遗传学筛查(Preimplantation Genetic Screening),在胚胎植入之前,利用PGS对早期胚胎进行染色体数目和结构异常的检测,主要检测胚胎的染色体结构、数目的情况是否正常。

  PGD是胚胎种植前基因诊断(Preimplantation Genetic Diagnosis),主要用于检查胚胎是否携带有遗传缺陷的基因。在精子卵子结合形成受精卵并发育成胚胎后,在其植入子宫前使用PGD技术进行基因检测,使体外授精的试管婴儿避免一些遗传疾病。目前植入前遗传诊断已经能诊断一些单基因遗传病,比如遗传性耳聋、多囊肾等疾病。

  这两种技术都可以直接筛除有问题的胚胎,从而淘汰不健康的胚胎,挑选正常的胚胎植入子宫,以期获得正常的妊娠,提高患者的临床妊娠率。
  
PGS和PGD有什么不同?

  PGS和PGD都是用于筛查移植前胚胎的健康状况,但是最显著的不同是:PGS是一种遗传学筛查,PGD则是诊断。

  PGS是遗传学筛查,其针对胚胎所有染色体的筛查,可以查看染色体的对数是否有缺失、形态结构是否正常等。PGS在受精卵形成胚胎(培育第3天),或形成囊胎(培育第5天)后进行筛查。染色体有问题的胚胎很难自然发育到成熟,一般常见的情况是会在第5、6个月停育流产。即便胚胎能够存活到自然生产,未来生育出来的婴儿也极有可能发生健康问题。因而PGS对于高龄、反复流产等孕妇是非常有价值的一项技术。

  PGD是基因诊断,主要用于检查胚胎是否携带有遗传缺陷的基因。精子卵子在体外结合形成受精卵,并发育成胚胎后,要在其植入子宫前进行基因检测,以便使体外授精的试管婴儿避免一些遗传疾病。目前我国植入前遗传诊断能诊断一些单基因遗传病,比如遗传性耳聋、多囊肾等疾病。如果父母患有这种单基因遗传病,则极其可能把这种疾病遗传给下一代。这种检查的进行方式与 PGS 相同,但实验室检查的不是染色体,而是特定的致病突变基因。通过PGD技术可以判断出哪些属于正常胚胎,这样就能避免单基因病的遗传,生出健康的宝宝。

  为了让非专业人士更好地理解PGD/PGS,我们不妨做个形象的比喻。人类正常细胞有46条染色体,比喻为46条珍珠项链;每条染色体上有很多个基因(总共数万个),比喻为项链上的珍珠。项链(染色体)的数目是否正常决定了个体是否能够存活,或者发生染色体遗传病;珍珠(基因)是否正常决定了是否发生单基因遗传病。PGD就像是珠宝店老板,它关注每一个珍珠是否有瑕疵;PGS就像是珠宝店保安,它的职责只是看好这46条项链,看看有没有多一条或者少一条,有时也能看到某条项链是不是明显多出来一截或者少了一段(大片段重复或缺失),至于单个珍珠的状态,就不是它的职责范围了。

  PGD/PGS都是对实验室要求非常高的胚胎筛查/诊断技术,目前我国已经利用PGD/PGS技术成功移植健康胚胎,让很多有单基因遗传病或高龄、反复流产的准妈妈拥有了健康的宝宝。

  因为试管婴儿平均成功率为20-30%,为提高一次植入成功率,一般会同次植入2-3个胚胎,因此往往会出现一些多胞胎的现象。多胞胎比单胎更具有风险性,这种危险对于妈妈和孩子来说都存在。利用PGS技术选择健康胚胎,提高试管婴儿成功率,可以避免了因盲目地移植了多个胚胎以提高妊娠成功率,导致多胎妊娠而不得不在孕期实施减胎术造成的危害及伦理道德上的冲突。”

问题和争议
  
  虽然PGD和PGS可以避免常规产前诊断所带来的人工流产或引产,但在实际临床应用中,该技术仍然存在许多问题值得重视。PGD和PGS是通过对胚胎进行侵入性操作获得最终诊断,对子代需要长期大样本的随访。此外,PGD过程中,胚胎的弃留也存在许多争议。比如,对于X连锁的隐性遗传病进行性别筛选时,将有一半的健康男胚被丢弃,还有一半的女性携带者胚胎被保留;而对于常染色体隐性遗传病来说,杂合子胚胎是否进行移植也一直存在争议。对于PGD的一些指征,也一直存在争议,比如一些家族性肿瘤(如家族性结肠息肉病、乳腺癌等)的易感性分析、HLA选型来救治已有的血液病患儿等等。

NIPT
  
  和PGD/PGS胚胎移植前诊断/筛查不同,NIPT是在产前进行的无创胎儿检测。下面我们来了解一下NIPT的相关内容。




什么是NIPT?
  
  NIPT是Non-invasive Prenatal Testing的缩写,自2008年,基于高通量测序(NGS)的无创胎儿产前检测(Non-invasive Prenatal Testing, NIPT )技术开发至今,已有数万例的临床验证证明此方法的可靠性和稳定性,近百万孕妇已选择该检测技术。全球有超过十个机构提供NIPT服务,主要集中于美国和中国。

  目前,商业化的NIPT检测,其方法学上基本都是基于孕期母血中的游离DNA(其中胎儿来源的游离DNA,英文缩写为Cff-DNA)。通过对其进行测序(可以是全基因组测序,也可以选择一部分区域进行目标区域测序),以及之后一系列信息分析算法,来判断胎儿是否患有染色体非整倍体异常。

  这里我们一直说的“无创”,是指对胎儿没有创伤,这是相对于传统介入性检测的一个概念(介入性检查准确度高,但手术取样操作会有一定胎儿流产风险,概率在0.5-1%左右)。近年基于Cff-DNA的检测有了快速发展,无创检测的准确性有了大幅度提高,目前大部分场合下,人们提到NIPT主要指的是基于孕期母血中游离胎儿DNA的检测。

  NIPT的出现,改变了整个产前诊断领域的格局,也获得国内外相关领域专业学会及专家的高度关注。美国、中国、加拿大、意大利、日本先后就这一新技术的临床应用,发表临床指导方针与意见。
  
什么是胎儿染色体非整倍体?

  NIPT主要是在产前检测胎儿的染色体非整倍体异常,那么什么是胎儿染色体非整倍体呢?

  染色体是细胞内具有遗传性质的物体,易被碱性染料染成深色,所以叫染色体;其主要化学成分是脱氧核糖核酸(DNA)和蛋白质,是遗传物质基因的主要载体。

  人类的体细胞为二倍体,共有23对染色体。所谓二倍体,通俗的说,就是有两套染色体,一套来自父方,另一套来自母方,加起来一共为46条染色体。这里提到的体细胞,是相对于生殖细胞的概念,是指身体中除生殖细胞以外的细胞。当细胞中的染色体发生了数目或者结构变异,统称为染色体异常。由染色体数目或结构异常所引起的疾病称为染色体病。  染色体非整倍体是指细胞中个别染色体的增多或减少形成的染色体数目异常。

  目前产前检测最常见的胎儿染色体非整倍体异常有21-三体(唐氏综合征)、18-三体、13-三体综合征等。染色体整倍体改变多导致流产,而非整倍体改变则导致可以出生能存活的出生缺陷儿。因此,检测胎儿非整倍体异常是许多孕妇接受产前诊断的主要原因。

NIPT的应用
  
  NIPT在临床应用中主要针对高风险孕妇。综合数据显示,在高风险人群使用NIPT开展针对21-三体(T21)、18-三体(T18)和13-三体(T13)的检测可以发现99%的异常,假阳性<1%。2013年的一篇国外NIPT综述 (Benn P et al. Ultrasound Obstet Gynecol. 2013.) 总结了针对高风险人群NIPT的灵敏度与特异性,其中针对21-三体,灵敏度(又称检出率)为99.3%,特异性99.84%;18-三体的灵敏度为97.4%,特异性99.85%,还是相当准确的。国际上的NIPT临床应用指南,大多建议在现阶段宜将NIPT作为二级筛查技术应用于高风险人群;同时也指出,将NIPT应用于普通人群,是下一阶段努力方向。

  这里提到的高风险人群,主要是指传统胎儿非整倍体筛查检测结果为高风险的孕妇;而普通人群范围更广,无论其是否进行过传统筛查或结果如何都属于普通人群,也包括传统筛查结果为低风险的这部分孕妇。这两组人群最大差别在于,胎儿非整倍体的发病率在普通人群中要大大低于高风险人群,这就意味着在普通人群中开展NIPT对检测技术有更高的要求。  实际上,国际上已经有若干家机构在普通人群或者非高风险孕妇(Non-high risk pregnancy)中开展了NIPT的应用,进行大样本临床检测的探索与实践。目前的数据显示,NIPT应用于普通人群同样有效,与高风险人群有相似的准确性。


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发表于:2016-09-11 09:44

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