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学术前沿

细胞移植治疗缺血性心脏病安全性吗?

发表者:朱智明 1918人已读

细胞移植治疗缺血性心脏病安全性吗?

朱智明

(中国人民解放军解放军海军总医院,北京 100048)

多种方式细胞移植治疗缺血性心脏病的研究表明可以改善缺血性心脏病患者的心功能。心外膜下肌内注射最为直接可靠,便于术后细胞分化鉴定,但由于需要开胸手术,对于某些心力衰竭晚期患者可能难以接受,而且有诱导心律失常、引起细胞回漏等副作用;心内膜下肌内注射方法具有不需要开胸手术的优越性,但却要求相当高的心血管介入手术技术,注射位置较难固定,有导致心律失常和心脏穿孔的潜在危险,因高压注射器可引起移植细胞坏死;经冠脉内注射移植方式较为直接,同时创伤较小,是目前最常用的移植方式,但是这种移植方式需要较高浓度的细胞,而且必须在介入操作情况下才能完成;经静脉途径接近于无创,但是大量细胞可能随着血流迁移至其他器官,引起远隔器官不必要的血管新生,可能导致血管瘤、视网膜血管增生等并发症。多数缺血性心脏病患者在进行骨髓干细胞移植治疗的同时也进行了冠状动脉介入治疗,细胞治疗对介入治疗后再狭窄的影响一直也是被关注的焦点。因此,尽管骨髓干细胞移植为终末期心力衰竭患者的治疗带来了希望,但干细胞治疗的安全性也受到了广泛的质疑。北京301医院第六医学中心心内科朱智明

1 再狭窄

温尚煜等用小型猪制备心肌梗死模型,探讨了骨髓单个核细胞移植对冠状动脉支架内再狭窄的影响。他们得出结论认为在小型猪心肌缺血模型中,骨髓单个核干细胞移植不增加冠状动脉介入治疗后支架内再狭窄发生率。陈晓春等应用经皮冠状动脉腔内成形术导管扩张大鼠胸腹主动脉创建动脉损伤模型,于大鼠主动脉内注入骨髓间充质干细胞,发现经主动脉移植的骨髓间充质干细胞可归巢到严重受损的主动脉内膜上,并分化为平滑肌样细胞,参与新生内膜的形成,加重大鼠血管成形术后再狭窄的程度。Tendera等应用自体骨髓和外周的祖细胞经冠脉移植治疗急性心肌梗死患者时没有发现与之相关的再狭窄。Ince等给予急性心肌梗死患者行成功的急诊经皮冠脉介入治疗(PCI)后连续6 d给予粒细胞刺激因子(G-CSF)6 mg/(kg·d)皮下注射,随访6个月未发现有与之相关的再狭窄。Boyle等通过G-CSF动员骨髓干细胞并经冠脉移植治疗慢性缺血性心脏病患者,同样没有发现有相关的支架内再狭窄。而Steinwender等给予PCI成功后的急性心肌梗死患者经冠脉移植动员的外周血干细胞,随访6个月却发现支架内再狭窄和再梗死的发生率明显增加。Bartunek等经冠脉内移植CD133阳性骨髓祖细胞,发现包括支架内再闭塞、再狭窄和原位病变等冠脉事件增加。因此动物实验和临床研究都有不同的结果,发生再狭窄的具体原因和机制是什么?目前还不清楚。

2 心律失常

细胞移植引发的心律失常多见于骨骼肌干细胞移植,而且多见于经心内膜或心外膜注射引起,目前未见经冠脉移植心律失常的报道。骨骼肌干细胞移植后肌管高度发达,收缩性异常活跃,且不依赖宿主细胞。肌细胞间无联系,而宿主心肌细胞间的联系反而加强,肌源性干细胞的收缩不能传递给周边的宿主心肌细胞。肌管的电信号激发了一个缓慢的电压依赖性放电,呈双重脉冲,类似神经的控制而非细胞自身作用。胚胎干细胞具有动作电位及收缩的一致性,且传导速度低于正常心肌细胞。胚胎干细胞移植后能形成缝隙连接,但体积及密度均较正常心肌为小,connexin45的存在及发育早期离子通道的不均一性将导致心肌缓慢传导,从而导致折返性心律失常。离体的膜片钳研究证实,胚胎干细胞存在多种类型动作电位,且最大锋电位速度减小,不应期延长,培养时出现自发电活动。提示这些干细胞可从三种不同机制引发心律失常即折返、自律性及触发机制。研究发现,注射骨髓间充质干细胞至心梗后猪的心脏后可增加心室交感神经密度,从而提高收缩力增加射血分数,但同时也易引起室性心律失常;在分化过程中梗死区的骨髓干细胞不仅具有自身心肌细胞形态学方面特征,还同时具有胚胎心肌细胞电生理学方面的特性,提示再生的心肌具有致心律失常作用。然而,与骨骼肌干细胞所不同的是,至目前为止还很少有报道显示人或动物进行自体骨髓间充质干细胞后出现恶性心律失常。

3 外周血干细胞动员、分离、采集及回输的不良反应

李占全报道在外周血干细胞(PBSC)动员、分离、采集及回输中总的的不良反应发生率为71.4%,其中PBSC动员时不良反应占37.1%,PBSC在分离、采集中的不良反应发生率为15.3%,其中低钙性口周麻木占8.6%,心绞痛发作占5.7%,无低血容量性面色苍白、晕厥及迷走神经反射性面色苍白和晕厥发生;PBSC经冠脉回输过程中出现的不良反应占20.0%,其中窦性心动过缓占2.9%,窦性停搏+III度房室传导阻滞+低血压占2.9%,室颤占2.9%,血压下降占11.4%。尽管此方法治疗急性心肌梗死的不良反应发生率高,但上述不良反应均在停药、对症治疗后好转,无不可纠正的不良反应发生;无死亡病例发生。此外,他们还报道了其他不良反应,如:骨痛、低热、皮疹、乏力、脾栓塞和心力衰竭或心绞痛加重等。

4 其他不良事件

高连如等发现,有患者在经冠脉移植过程中患者出现寒战,发热的现象,经过处理患者体温下降。George等研究表明,在apoE-/-小鼠模型中脾脏细胞来源的内皮祖细胞(EPCs)和骨髓细胞的移植加速了动脉粥样硬化的形成,并且减少斑块稳定性相关的标记物,导致斑块不稳定性增加。Yoon等观察到在大鼠模型中冠脉内注射骨髓细胞引起心肌内的钙化显示注射的细胞直接参与了其中的过程,其研究与Sata等的研究结果一致,该研究显示在实验模型中骨髓来源的细胞形成了大量与构成动脉粥样硬化的平滑肌细胞。冠脉内移植骨髓间充质干细胞引起急性心肌缺血和亚急性心肌微梗死,另外骨髓单个核细胞在体外培养可自发的表现出快速增殖的倾向,将此细胞群注入动物体内可进一步转变为具有恶性肿瘤性质的细胞等也有报道。但目前尚无引发肿瘤的临床报道。所以,目前多数研究表明干细胞移植是安全的。



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发表于:2009-12-01 23:58

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