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学术前沿

糖尿病肾病病因学研究进展

发表者:牟新 3263人已读

糖尿病肾病(Diabetic nephropathyDN)是糖尿病(Diabetes melliusDM)最主要的微血管并发症之一,也是导致慢性肾衰竭的主要原因之一。糖尿病可由多种途径损害肾脏,并累及肾脏的所有结构,从肾小球、肾血管到肾小管和肾间质。它可以有不同的病理改变,包括肾小球硬化症、细动脉性肾硬化以及感染性肾盂肾炎和肾乳头坏死等。但只有肾小球硬化症与糖尿病有直接关系,故又称“糖尿病肾病”。随着人口老龄化,各国经济的发展和人们生活方式的改变,糖尿病已经成为世界范围内的常见病多发病。因此,DN的患病率在世界范围内迅速增长。进一步探讨DN的发病机制对于延缓病情发展,提高病人的生存质量具有重要的意义。杭州市红十字会医院内分泌科牟新

DN的发病机理尚未完全阐明,目前传统的认识主要有遗传因素、高血糖和终末糖基化产物、多元醇旁路活性增加、高血压、血流动力学异常、高同型半胱氨酸血症、脂代谢紊乱等,随着研究的不断深入和实验技术的飞速发展,众多研究者正在从不同层面试图从分子水平对DN的发病机制和病理学损害进行探讨,以期通过基础研究的新的发现来推动临床治疗学的进展。下面对近年来国内外部分学者对DN病因学的认识做一介绍。

1.转化生长因子β(TGF-β)

TGF-β是一个多潜能的生长因子,由多种细胞分泌的、具有多重生物学效应的细胞因子。其活性形式为由两条含有112个氨基酸的多肽单体经二硫键相连的二聚体。TGF-β1主要分布于肾脏。TGF-β在DN发生发展中起着重要作用,与DN肾脏肥大、肾小球和肾小管基底膜增厚、肾小球系膜区为主的细胞外基质堆积及肾小管间质纤维化密切相关【19。20】

2.趋化因子

近年来,随着对DN发病机制的深入研究,趋化因子在DN的作用已得到肯定。肾固有细胞和浸润到局部的炎症细胞均可表达趋化因子。目前参与DN发病机制的趋化因子主要有MCP-1、RANTES、IL-8等,其它趋化因子与DN的关系有待进一步明确。影响趋化因子表达的因素有高血糖、糖化白蛋白及其代谢产物、血管紧张素(AngⅡ)、持续的蛋白尿、氧化应激和儿茶酚胺等【21】

3.黏附分子CD62P

CD62P即P选择素,又称α颗粒膜蛋白(GMP-140)或称血小板活化依赖性膜表现蛋白(PADGEM),位于静止血小板或巨核细胞的α颗粒膜上及内皮细胞的Weibel Palade小体中,是一种富含半胱氨酸高度糖化的整合蛋白。它在调节白细胞聚集和血栓形成和内皮变形所致的早期血管病变中起一定作用。而高血糖、蛋白激酶C的激活、氧化低密度脂蛋白(ox-LDL)产生的溶血卵磷脂、炎症介质、肿瘤坏死因子α(TNF-α)、转化生长因子β(TGF-β)、胰岛素样生长因子1(IGF-1)等因素均可促使CD62P的表达,从而导致DN的发生【22】

4.肾素-血管紧张素系统(RAS)

RAS系统对水、电解质平衡及血压调节起重要作用,故其与DN的关系较为密切。目前已有研究证实,RAS在DN病情的发生进展中起重要作用,这从DN早期所表现的肾脏血流动力学变化,血液和肾脏组织中RAS激活状态,以及血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)能减轻或延缓DN进展等方面的研究成果中可得到充分说明【23】

5.肝细胞生长因子(HGF)

肝细胞生长因子(hepatocyte growth factor,HGF)是一种新型细胞因子,是由间质细胞分泌主要在上皮系统细胞表达,并作为一种旁分泌因子作用于数种上皮起源的细胞,故认为HGF是上皮-间叶相互作用的介体。HGF不仅是诱导因子,也是一种调节因子,是肾脏的重要保护因子。通过调节系膜细胞-上皮细胞、系膜细胞-内皮细胞之间的相互作用,维持肾脏的正常结构和功能,另外HGF也是一个抗纤维化因子,可能通过增强ECM降解过程,减少高糖作用下ECM的积聚。HGF具有直接的血管新生作用。它的表达受高糖环境、转化生长因子β1 (TGF-β1)、血管紧张素Ⅱ(Ang-Ⅱ)等因素的影响【24】

6.整合素相关激酶(ILK)

王兆霞等【25】应用免疫组织化学方法检测ILK和FN在肾组织的阳性表达强度,发现在正常肾组织,ILK主要表达于肾小球脏层上皮细胞,系膜细胞和小管上皮细胞呈弱表达。在DN,ILK表达于肾小球脏层上皮细胞和系膜细胞,在萎缩变性的肾小管上皮细胞表达增强。在肾小球结节硬化时,ILK表达明显减少。此外,ILK和FN的表达量在DN早、中期与病情呈正相关,在DN晚期成负相关。说明其可能通过促进细胞外基质FN等的积聚,在糖尿病肾小球硬化过程中发挥重要作用。

7.瘦素

瘦素是由脂肪细胞分泌的一种167个氨基酸组成的蛋白质激素。它作用于脑、胰腺和其他器官,通过影响摄食、能量消耗以减少体质量,其血清水平反映了机体的能量储备。另外,瘦素对肾脏尚有保钾利钠利尿等作用。Fruehwald-Schaltes等【26】观察到2型DN早期即有瘦素水平的升高,且与肌酐清除率呈负相关,提示在DN早期就有瘦素降解受损,从而加重胰岛素抵抗,形成恶性循环。

8.醛糖还原酶(ALR)

在糖尿病高糖条件下,多元醇代谢通路亢进,由于醛糖还原酶(ALR)基因调控区的基因多态性,携带某种基因型的糖尿病患者在高血糖状态下,ALR过度表达,导致葡萄糖大量转化为山梨醇,胞内渗透压升高而出现细胞结构破坏,启动了高渗应激、葡萄糖及脂质的氧化应激等一系列过程,加上蛋白的非酶糖基化单独或协同作用损伤了肾微血管、肾小球和肾小管细胞,基质增加,系膜扩张,肾脏肥大,从而导致糖尿病早期肾病的发生【27】

9.激肽系统(KKS)

激肽系统是体内主要的降压系统之一,由激肽原、激肽释放酶(kallikrein,KLK)和激肽(kinin)组成,在调节血管壁的张力、抑制肾小球系膜细胞增殖及基质增生等方面具有重要作用。在糖尿病个体,血浆KKS激活可能与凝血系统的激活、血管渗透性的增加、以及周围血管血栓形成及出血有关。血浆激肽释放酶、激肽原、激肽随着肾小球的滤过被带到肾脏,而肾脏KKS系统的激活对于对抗血管收缩系统维持GFR、RPF有重要意义。而B2受体表达的增加可引起血流量、GFR和尿流量的增加,长期GFR的增加可引起肾小球硬化,可能加重DN的发展。再加上DN是在高血糖作用下内皮功能的失调,缓激肽可直接作用于系膜和血管平滑肌细胞引起收缩并激活多条信号传递通路,引起细胞增殖和基质沉积的增加。因此,KKS系统在DN的发生发展中既发挥保护作用也有一定相反作用【28】

10.活性氧簇

DN以细胞外基质在肾脏的过度聚积为特征。在肾小球系膜细胞和肾小管上皮细胞,高糖能诱导细胞内活性氧簇的产生,而此作用可被蛋白激酶C、还原型辅酶Ⅱ(NADPH)氧化酶和线粒体电子转移链复合物Ⅰ抑制剂所抑制,表明蛋白激酶C、NADPH氧化酶及线粒体代谢在高糖诱导活性氧簇的产生中均发挥了重要作用。高糖和活性氧簇能激活信号转导级联和转录因子,上调转化生长因子β1及细胞外基质基因和蛋白的表达,在DN的发生发展中起着非常重要的作用【29】

11.纤溶酶原激活物抑制物(PAI-1)

纤溶酶原激活物抑制物(PAI-1)是组织型纤溶酶原激活物(t-PA)和尿激酶型纤溶酶原激活物(u-PA)的特异抑制剂,通过与纤溶酶原激活物(PA)形成复合物而使t-PA或u-PA失去活性,抑制ECM降解,从而使ECM合成和分解达到平衡,以维持内环境的稳定。糖尿病患者PAI-1表达增加,尤其是在肾脏生成增多,抑制了肾内ECM降解,使ECM在进行性积聚,是导致DN发生、发展的主要原因【30】

12.骨桥蛋白(OPN)

骨桥蛋白(OPN)是一种含精氨酸、甘氨酸、天冬氨酸的分泌型磷酸化糖蛋白,它可表达于肾小管、间质及球旁器,介导单核巨噬细胞的趋化,参与一氧化氮信号途径的调节。肾素-血管紧张素系统、转化生长因子β、蛋白尿及高血糖可诱导OPN生成,促进细胞外基质合成并抑制其降解,参与肾小管间质损伤及DN的进展【31】

 

参考文献:

19.Hoshi S,Shu Y,Yoshiida F,etal.Podocyte injury promotes progressivenephropathy in zucker diabeteic fatty rats.Lab Invest,2002,82(1):25 35.

20.Li JH,Zhu HJ,Huang XR,etal.Smad 7 inhibitis fibrotic effect of TGF-beta on renal tubular epithetlial celles by blocking Smad 2 activion.J Am Soc Nephrol,2002,13(6):1464-1472.

21.魏琼.趋化因子和糖尿病肾病.国外医学内科学分册,2004,31(9):381

22.白秀平,赵宝珍.CD62P与糖尿病肾病.医学综述,2004,10(1):42

23.顾明君,刘志民,樊成辉.ACEI对血压正常的早期糖尿病肾病治疗作用的Meta分析.第二军医大学学报,2000,21(8):788.

24.孙健,李英.肝细胞生长因子与糖尿病肾病.中国中西医结合肾病杂志,2004,5(1):58

25.王兆霞,陈香美,师锁柱.整合素相关激酶在糖尿病肾病的表达及其意义.中国组织化学与细胞化学杂志,2005,14(1):94

26.Fruehwald-Schaltes B,Kern W,Beyer J,etal.Elevated serum leptin concentrations in type 2 diabetic patients with microalbuminuria and macroalbuminuria.Metabolism,1999,48(10):1290-1293.

27.黄晓青.醛糖还原酶在糖尿病肾病发生中的作用研究进展.国外医学内科学分册,2004,31(4):160

28.程谦.激肽系统与糖尿病肾病关系研究进展.国外医学泌尿系统分册,2005,25(4):569

29.魏倩萍.活性氧簇与糖尿病肾病.国外医学内科学分册,2005,32(6):231

30.梁翠格,于桂娜.PAI-1与糖尿病肾病相关性研究.山东医药,2005,45(7):68

31.李珺.骨桥蛋白与糖尿病肾病.国外医学内分泌学分册,2005,25(2):126

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发表于:2010-08-10 13:50

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