——解答肝移植术后患者热议话题首都医科大学附属北京友谊医院超声科何恩辉

作者：姜亦洲   编辑：夏丹   责编：孙丽莹

免疫抑制剂，器官移植手术后病人需要长期服用的药物。据了解，世界上对肝移植受者最常用的免疫抑制方案是他克莫司（FK），加或不加骁悉，以及短期的激素。免疫抑制剂的用量取决于许多因素，包括原发病类型、移植物功能、排斥史、药物毒性和是否服用其他药物。 移植术后不同阶段所要求的免疫抑制程度不同；在不同时期，免疫抑制剂治疗方案的构成比例亦不同：生存期在移植术后1年内，采用三联免疫抑制治疗方案的比例较高，约占72％； 而随着生存时间的延长，免疫抑制治疗方案逐渐简化，至术后3年以后，采用FK506单一治疗的比例明显升高。FK的服用量一般是由血药浓度所决定的。目前认为，术后早期3-6月内将FK血药浓度维持在7-10ng/ml较为安全，后期5-10ng/ml。所以对于早期的术后患者，一个月的药品费用可达数千元。

免疫抑制剂：作用和副作用

我们回过头来先了解一下免疫抑制剂对肝移植术后患者的作用：肝移植作为治疗终末期肝病的最有效手段，近些年随着技术的成熟，患者术后存活率稳步提升，尤其是儿童活体肝移植，术后1年、5年、10年的生存率可分别达到 91.6%, 91.5%和 87.1%。为了预防可能发生的排斥反应，患者需要长期服用免疫抑制剂。在免疫抑制治疗中，患者体内的血药浓度必须达到稳定浓度才能获得治疗效果，但免疫抑制剂的有效治疗浓度与中毒浓度差距小，不同个体对药物吸收和代谢差异大，因此肝移植患者术后要定期检测血药浓度来保证治疗效果。

那么，什么是“理想”的存活肝移植受者？无慢性排斥，谷丙转氨酶（ALT） 正常，总胆红素正常，GGT 正常，白蛋白正常，无肾功能不全，无移植后新发糖尿病，无 PTLD（移植后淋巴组织增生性疾病），身高线性增长≥-2SD，无移植后高血压，未进行再次移植的受者。

但伴随着免疫抑制剂的长期服用，随之而来的是一些可能出现的副作用——代谢相关的并发症（高血糖、高血脂等）、肾功能损害、儿童生长发育迟缓、新发肿瘤的风险及可能对妊娠的安全性有一定程度影响等。以往，我们普遍认为，肝移植患者在术后需终生服用免疫抑制剂。但它在早期高额的费用、后期的多种副作用，以及需定期监测血药浓度，让患者及其家属产生这样的疑问：免疫抑制剂必须吃吗？手术一段时间后能否停药呢？

免疫抑制剂：到底能停不能停？

数十年来，在一些依从性不良的移植受者中，出现少数长期停用免疫抑制剂但无临床可见排斥反应征象的受者，其移植物功能良好，这一现象被称之为“临床可操作性耐受”。可操作性耐受是指在不使用免疫抑制剂的情况下，至少1年以上无移植物排斥反应发生，获得移植器官长期存活的现象。在之前的研究中，Pons等人发现撤除免疫抑制剂后，不仅可以改善肝移植术后患者的肾功能，而且还能降低高血压、高血脂及高尿酸血症等的发生率。关于免疫抑制剂撤除方案的设定，各个中心均根据自己的经验不断尝试，力求将损害降到最低，并设计出一系列预防措施，如按时抽血检测肝功，进行肝穿活检等以免发生不可预知的后果。 总结起来就是逐步撤药、密切观察。

近年来，为了诱导可操作性耐受，国际上出现了一些新方法，如以调节 T 细胞为基础的细胞疗法。在日本的一项研究中，10名活体肝移植术后早期患者接受了体外产生的富于调节T细胞的细胞产物输注，6个月后免疫抑制剂逐渐减量，至第18月时彻底停用。结果显示， 输注这些细胞并没有带来显著副作用；所有患者移植物功能和组织学都正常，且7人已成功停药16-33个月不等（其中4人已超过24个月），其余3人均为自身免疫性肝病，在撤药阶段出现了轻度的排斥反应，后又恢复为常规疗法。由此可见，尽管对于某些特定原发病，结果并非如我们所期待，但这种细胞疗法对于免疫抑制剂的减停和诱导可操作性耐受在一定程度上是安全且有效的。

但是，这个问题并不是简单就能下结论的。

在今年5月举行的ILTS会议上，多名专家也就自己的观点进行了发言。有多中心研究表明，在成人和儿童移植受者中，成功停用免疫抑制剂的整体概率并不大，仅为31%；而且，能否建立起免疫耐受可能与术后时间长短、受者年龄和性别均有关。同时，有报道显示，长期的移植物失功与以下因素有关：慢性移植物纤维化，慢性排斥，服用免疫抑制剂缺乏依从性。其中，移植物发生纤维化的概率在儿童患者中并不低，可至33-97%不等。在一个纳入102例患者进行免疫抑制剂撤除的试验中，有57例都发生了排斥反应，之后又重新开始服药。在去年的一项研究中，旧金山加利福尼亚大学的Sandy Feng等人对12名在活体肝移植术后通过撤除免疫抑制剂形成临床可操作性耐受的儿童进行分析，分别在撤药前、撤药后 3 年和 5 年对肝脏进行活检。可以看出，移植肝整体的纤维化程度虽然在多年内无持续性进展，但还是有波动的，某些区域出现了新发的纤维化。至于这个纤维化究竟是否由撤药直接导致的，还不能给出肯定的答案，因为其中有太多的混杂因素。

移植物损伤组织（GIG，graft injury group）为探究移植物出现特发性肝炎或纤维化（IPTH） 与自身抗体的关系，纳入了 7 个中心的肝移植术后5-10年的患儿，说明自身抗体和 IPTH是有关的。另有报道表明，当免疫抑制剂加量时，炎症程度会好转。此外，在出现移植肝纤维化的患者中，88%体内的供者特异性抗体 2 类都是阳性的。由此可见，移植物纤维化的病因很可能和免疫介导有关。免疫抑制剂的停用只会使这种情况更加恶化。当纤维化程度为轻中度时，患者的情况尚可，而当严重到移植肝硬化时，患者死亡或再移植的风险大大提高。因此他们认为，不能让患者冒这个风险，在当前移植术后患者普遍服用免疫抑制剂的背景下，还是不要撤药为好。

综上所述，停用免疫抑制剂对于肝移植术后的患者来说虽然是可行的。30-40%（成人）和 60%以上 （儿童）的患者可自发形成免疫耐受。但停药很可能导致移植肝纤维化等组织学异常，进而使移植物失功，有再次移植和死亡的风险。因此，目前对于肝移植受者术后到底能否停用免疫抑制剂这一话题仍有争议。我中心的观点是，减停免疫抑制剂需要极其慎重，一定要在移植专业医生指导下，最好是在进行肝穿评估下才能够进行。

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