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临床指南、共识及解读

β肾上腺素能受体阻滞剂在心血管疾病应用专家共识

发表者:秦黎明 6565人已读

β肾上腺素能受体阻滞剂在心血管疾病应用专家共识

中华医学会心血管病学分会 中华心血管病杂志编辑委员会

 

关键字: β阻滞剂 专家共识  中华医学会心血管病学分会 黄峻

    前   咸阳市中心医院心血管内科秦黎明

    β肾上腺素能受体阻滞剂(β阻滞剂)自20世纪60年代以来已广泛应用于临床医学的各个领域,尤其心血管疾病的防治,其主要发明者也因此获得了诺贝尔生理及医学奖。在心力衰竭(HF)、高血压、冠心病、心律失常、心肌病等的处理中β阻滞剂均可发挥极其重要的作用,已成为最广泛应用的心血管病药物之一。

    随着研究的深入和应用的普及,尤其近百项大型临床研究结果的公布,为恰当评价β阻滞剂治疗心血管疾病的疗效和方法提供了大量的证据,也引起了更为深入的讨论和争论。在充分肯定β阻滞剂对心血管疾病的良好疗效、降低心原性猝死发生率和改善预后的同时,也认识到此类药物的不良反应和局限性。一些学者认为β阻滞剂并不适合作为高血压治疗的一线药物,需对适用人群作出较严格的限定;一些研究提示慢性HF的治疗中并非各种β阻滞剂均能产生同样有益的效果,β阻滞剂明显不具有类效应性。如何长期维持应用β阻滞剂,并把握其适当的剂量,也是临床医师和患者遇到的一个实际的难题。初步的流行病学调查表明,与国外同道相比,我国医师β阻滞剂的临床使用率偏低,剂量偏小,差距明显。

    面对上述的实际状况和针对β阻滞剂的不同的认识,我国的临床医师需要获得正确的信息和指导,规范β阻滞剂在心血管疾病领域的应用。本着这一良好的愿望,我们复习了现有的临床证据,结合我国的实践和经验,制订这一“β阻滞剂在心血管疾病临床应用的专家共识”(简称共识),旨在提高我国医师应用β阻滞剂治疗心血管疾病的水平,造福于心血管疾病患者。

    本共识按照国际通用的方式,标示了β阻滞剂应用的推荐类别和证据水平分级。推荐类别:Ⅰ类为已证实和(或)一致认为有益和有效;Ⅱ类为疗效的证据尚不一致或有争议,其中相关证据倾向于有效的为Ⅱa类,有效证据尚不充分的为Ⅱb类;Ⅲ类为已证实或一致认为无用和无效,甚至可能有害。证据水平分级:证据来自多项随机对照临床试验或多项荟萃分析为证据水平A;证据来自单项随机对照临床试验或非随机研究为B级;证据来自小型研究或专家共识为C级。

β阻滞剂的药理学

    一、定义和分类【1】

   (一)定义

β阻滞剂选择性的结合β肾上腺素能受体,竞争性、可逆性拮抗β肾上腺素能刺激物对各器官的作用。人体交感神经活性主要由β1和β2受体介导,不同组织和脏器内β1和β2受体分布不一(表1)。由抑制交感神经紧张活动和各组织β受体兴奋的反应,可解释β阻滞剂的药理作用。所以,β阻滞剂对静息时心率和心肌收缩力的作用甚小,当交感神经激活如运动或应激时,可显著减慢心率和降低心脏收缩力。

表1  β1和β2受体组织分布及其介导的生理作用

组织          受体          作  用

心脏-窦房结   β1,β2          加快心率
心脏-房室结   β1,β2          加快传导
心脏-心房     β1,β2          增强收缩、
心脏-心室     β1,β2             增强收缩、传导和心室起搏点自律性
动脉          β2               血管扩张
静脉          β2               血管扩张
骨骼肌        β2               血管扩张,收缩力增强,糖原分解,K摄取
肝            β2               糖原分解,糖异生
胰(β细胞)  β2                胰岛素和胰高血糖素分泌
脂肪细胞      β1                脂肪分解
支气管        β2                支气管扩张
肾            β1                分泌肾素
胆囊和胆管    β2                松弛
膀胱逼尿肌    β2                松弛
子宫          β2                松弛
胃肠道        β2                松弛
神经末梢      β2                促进去甲肾上腺素分泌
甲状旁腺      β1,β2            甲状旁腺素分泌
甲状腺        β2                T4→T3转变

(二)分类

    β阻滞剂可分为:(1)非选择性:竞争性阻断β1和β2肾上腺素能受体;(2)β1选择性:对β1受体有更强的亲和力(表2)。选择性为剂量依赖,大剂量使用将使选择性减弱或消失。但有些β阻滞剂具有微弱的激活反应称之为内在拟交感活性,能同时刺激和阻断β肾上腺素能受体。一些β阻滞剂具有外周扩血管活性,介导机制为阻断α1肾上腺素能受体(如卡维地洛、阿尔马尔、拉贝洛尔),或激活β2肾上腺素能受体(如塞利洛尔),或与肾上腺素能受体无关的机制(如布新洛尔、萘比洛尔)。

β阻滞剂亦可分为脂溶性和水溶性。脂溶性β阻滞剂(如美托洛尔、普萘洛尔、噻吗洛尔)可迅速被胃肠道吸收,并在胃肠道和肝脏被广泛代谢(首过效应),口服生物利用度低(10%~30%),当肝血流下降(如老年、HF、肝硬化)时药物容易蓄积。脂溶性药物较易进入中枢神经系统。水溶性β阻滞剂(如阿替洛尔)胃肠道吸收不完全,以原型或活性代谢产物从肾脏排泄;与其他肝代谢药物无相互作用,甚少穿过血脑屏障,当肾小球滤过率下降(老年、肾功能障碍)时,半衰期延长。

表2  常用β阻滞剂的药理学分类

种类

内在拟

脂溶性  

扩张外

口服剂量范围

交感活性

周血管

非选择性β阻滞剂  

 

卡替洛尔(carteolol)

+

0

2.5~20 mg,1~2次/d

纳多洛尔(nadolol)

0

0

40~320 mg,1次/d

喷布洛尔(penbutolol)

0

20~80 mg,1~2次/d

吲哚洛尔(pindolol)

++

0

10~40 mg,2次/d

普萘洛尔(propranolol)

0

0

40~180 mg,2次/d

索他洛尔(sotalol)

0

0

40~160 mg,2次/d

噻吗洛尔(timolol)

0

0

5~40 mg,2次/d

选择性β1阻滞剂

 

美托洛尔(metoprolol)

0

0

50~100 mg,1~2次/d

醋丁洛尔(acebutolol)

0

200~800 mg,1~2次/d

阿替洛尔(atenolol)

0

0

25~100 mg,1次/d

倍他洛尔(betaxolol)

0

0

5~20 mg,1次/d

比索洛尔(bisoprolol)

0

0

2.5~10 mg,1次/d

塞利洛尔(celiprolol)

200~600 mg,1次/d

艾司洛尔(esmolol)

0

0

只能静脉给药

萘比洛尔(nevibolol)

0

2.5~10.0 mg,1次/d

α1和β阻滞剂

 

布新洛尔(bucindolol)

25~100 mg,2次/d

卡维地洛(carvedilol)

0

3.125~50 mg,2次/d

拉贝洛尔(labetalol)

200~800 mg,2次/d

阿尔马尔(almarl)

0

5~15 mg,2次/d

     注:资料来自国外,仅供参考。国内应用宜采用中等或偏小剂量
    由于不同β阻滞剂对于不同亚型的β肾上腺素能受体亲和力不同,对同一受体产生的内在拟交感活性不同,对α受体的阻断能力不同,且一些次要特性如药物溶解性和药理学特点等也不同,因此,不同的β阻滞剂对心血管疾病治疗效应有所区别,即不具有类效应,而在HF患者中更显示出各种β阻滞剂之间的差异。 

二、 药代动力学特点(2) 
   β阻滞剂口服后自小肠吸收,但由于受脂溶性高低及通过肝脏时首过消除的影响,其生物利用度差异较大,例如普萘洛尔、美托洛尔等口服容易吸收,生物利用度低;而吲哚洛尔,阿替洛尔生物利用度相对较高。脂溶性高的药物主要在肝脏代谢,少量以原型从尿中排泄。水溶性高的药物,如阿替洛尔主要以原型从肾脏排泄(表3 )
表3  部分β阻滞剂的药代动力学特点

项目

普萘   洛尔

噻吗     洛尔

吲哚洛尔

阿替洛尔

美托洛尔 

拉贝洛尔

比索洛尔

倍他洛尔

卡维地洛

阿尔马尔

t1/2(h)

 

 

 

 

 

3.4~4.5

 

 

 

 

静注

2.5

 

3.1

 

3.2

5.5

 

 

 

 

口服

2~5

2~5

2~5

6~9

3~4

 

10

16~20

14

10~12

首过效应     (%)

60~70

25~30

10~13

0~10

50~60

60

<10

 

 

 

口服生物      利用度%)

30

30~75

87~95

50~60

40~50

33

>90

80~90

30

85

血浓度达      峰时间(h)

1~3

2~3

1.5~2

2~4

0.5~1.5

1~2

1.7~3.0

2~4

 

2

血浆蛋白    结合率(%)

80~95

10~80

40~60

3~40

12

50

 

50

95

91

主要消除      器官

肝、肾

肝、肾

肝、肾


    由于本类药物主要由肝代谢、肾排泄,肝、肾功能不良者应调整剂量或慎用。临床应用β阻滞剂须注意剂量个体化,口服同剂量β阻滞剂的患者,其血药浓度可相差甚大。 

 

三、药理学及作用机制【3-5

β阻滞剂作用机制复杂,尚未完全阐明,不同药物的作用机制可能有很大差别。对抗儿茶酚胺类肾上腺素能递质毒性尤其是通过β1受体介导的心脏毒性作用,是此类药物发挥心血管保护效应的主要机制。其他机制还有:

1.抗高血压作用:与此类药物降低心输出量、抑制肾素释放和血管紧张素Ⅱ产生、阻断能增加交感神经末梢释放去甲肾上腺素的突触前α受体,以及降低中枢缩血管活性等作用有关。

2.抗心肌缺血作用:减慢心率、降低心肌收缩力和收缩压从而使心脏耗氧减少;心率减慢导致舒张期延长可增加心脏血液灌注。

3.阻断肾小球旁细胞β1受体,抑制肾素释放和血管紧张素Ⅱ、醛固酮的产生,亦即对肾素-血管紧张素-醛固酮系统(RAAS)也有一定的阻断作用。

4.改善心脏功能和增加左心室射血分数(LVEF):β阻滞剂改善心脏功能是由于减慢心率从而延长心室舒张期充盈时间和冠状动脉舒张期灌注时间,减少心肌氧需求,抑制儿茶酚胺诱导的脂肪组织游离脂肪酸释放,改善心肌能量代谢,上调β肾上腺素能受体,以及降低心肌过氧化应激。

5.抗心律失常作用:此类药物具有心脏直接电生理作用,可减慢心率,抑制异位起搏点自律性,减慢传导和增加房室结不应期。还通过下调交感活性和抗心肌缺血,提高心室颤动阈值,改善压力反射,以及防止儿茶酚胺诱导的低钾血症等发挥作用。

此外,β阻滞剂还能抑制β肾上腺素能通路介导的心肌细胞凋亡,抑制血小板聚集,减少对粥样硬化斑块的机械应激,防止斑块破裂,促进β肾上腺素能通路重新恢复功能,改变心肌基因表达如肌质网钙ATP酶mRNA和α肌球蛋白重链mRNA的表达增加,β肌球蛋白重链mRNA的表达下降。最后,某些β阻滞剂如卡维地洛还有显著的抗氧化和抗平滑肌细胞增殖作用。

四、不良反应[1-2]

总体而言,β阻滞剂耐受较好,但也可发生一些严重不良反应,尤见于大剂量应用时。

1.心血管系统:β阻滞剂减慢心率、抑制异位起搏点自律性、减慢传导和增加房室结不应期,因此可造成严重心动过缓和房室传导阻滞,主要见于窦房结和房室结功能业已受损的患者,罕见于高交感活性状态如急性心肌梗死(AMI)静脉用药或慢性HF口服用药。β阻滞剂阻断血管β2受体,α受体失去β2受体拮抗从而减少组织血流,可出现肢端发冷、雷诺综合征,伴严重外周血管疾病者病情恶化等。然而对有外周血管疾病的冠心病患者而言,β阻滞剂的临床益处更为重要。有血管扩张作用的β阻滞剂或选择性β1阻滞剂则此种不良反应不明显。β阻滞剂也能增加冠状动脉紧张度,部分源于失去β2受体拮抗、α受体介导的缩血管作用。

2.代谢系统:胰岛素依赖型(1型)糖尿病患者使用非选择性β阻滞剂后可掩盖低血糖的一些警觉症状(如震颤、心动过速),但低血糖的其他症状(如出汗)依然存在。由于β阻滞剂治疗利大于弊,对非胰岛素依赖性糖尿病患者应优先考虑选择性β阻滞剂,尤其心肌梗死(MI)后的患者。此外,还有研究报道卡维地洛可减少HF患者的新发糖尿病比例。

3.呼吸系统:β阻滞剂可导致危及生命的气道阻力增加,故禁用于哮喘或支气管痉孪性慢性阻塞性肺病(COPD)。对某些COPD患者而言,使用β阻滞剂利大于弊。故COPD并非禁忌证,除非有严重的反应性气道疾病。

4.中枢神经系统:β阻滞剂中枢神经系统不良反应包括疲劳、头痛、睡眠紊乱、失眠和多梦,以及压抑等。水溶性药物此类反应较为少见。患者的疲劳可能与骨骼肌血流减少有关,也可能与中枢作用有关。

5.性功能:一些患者可出现或加重性功能障碍。

6.反跳综合征:长期治疗后突然停药可发生,表现为高血压、心律失常和心绞痛恶化,与长期治疗中β肾上腺素能受体敏感性上调有关。突然撤除β阻滞剂是危险的,特别在高危患者,可能会使慢性HF病情恶化并增加MI和猝死的危险。因此,如需停用β阻滞剂,应逐步撤药,整个撤药过程至少2周,每2~3日剂量减半,停药前最后的剂量至少给4d。若出现症状,建议更缓慢地撤药。若手术前要停用本品,必须至少在48 h前,除非有特殊情况,如毒性弥漫性甲状腺肿(Graves病)和嗜铬细胞瘤。

五、禁用或慎用的情况[1-2]

存在下列情形者禁用或慎用β阻滞剂:支气管痉挛性哮喘、症状性低血压、心动过缓(<60次/min)或二度二型以上房室传导阻滞、HF合并显著水钠潴留需要大剂量利尿、血液动力学不稳定需要静脉使用心脏正性肌力药物等。

对其他的绝大多数心血管病患者β阻滞剂治疗利大于弊。合并无支气管痉挛的COPD或外周血管疾病的心血管病患者,仍可从β阻滞剂治疗中显著获益。糖尿病和下肢间歇性跛行不是绝对禁忌证。

六、与其他药物相互作用

β阻滞剂和其他药物有药代学和药效学的相互作用。铝盐、消胆胺(考来烯胺)、考来替泊可降低其吸收;酒精、苯妥英钠、利福平、苯巴比妥和吸烟均可诱导肝生物转化酶,从而降低脂溶性β阻滞剂的血浆浓度和半衰期;西米替丁和肼苯哒嗪可通过减少肝血流从而提高普奈洛尔和美托洛尔的生物利用度。

维垃帕米、地尔硫卓和各种抗心律失常药物可抑制窦房结功能和房室传导,此时使用β阻滞剂应谨慎。经常可见到β阻滞剂和其他降压药间的累加效应。吲哚美辛和其他非甾体抗炎药可拮抗β阻滞剂的降压作用。

 

阻滞剂在我国目前应用的情况

一、心力衰竭

2006年对基层医院内科医师的问卷调查显示,慢性HF患者β阻滞剂使用率仅40.0%,而达到目标剂量的使用率只有1.0%[6];边远地区基层医院目标剂量β阻滞剂使用率几乎为零。2002年对上海12家医院1980、1990和2000年3个时间断的住院HF患者作回顾性调查表明,β阻滞剂的使用率都很低,分别为6.8%,5.7%和25.0%[7]。2000年心功能Ⅱ、Ⅲ级患者β阻滞剂使用率仅为26.3%,虽较20世纪80和90年代显著增长,使用仍不够。对东部地区一家城市大医院1998年1月至2002年12月住院HF患者调查表明,前5位药物使用率为硝酸酯类91.2%,利尿剂77.0%,地高辛76.4%,血管紧张素转化酶抑制剂(ACEI) 68.5%和β阻滞剂30.6%【8】。ACEI和β阻滞剂未得到充分应用,尤其后者使用不到1/3,与HF指南要求有较大的差距。另一家城市大医院2004年和2005年门诊慢性HF患者β阻滞剂应用表明,在无禁忌证和不良反应的HF患者中使用率住院患者为54.9%,门诊患者为77.5%,以美托洛尔平片为主,剂量住院患者平均为45.2 mg/d,门诊患者平均52.5 mg/d【9】,但仅有2.5%的患者达到推荐剂量。与当地1973-2002年调查的使用率(20.8%)相比较,已有较大提高,但在使用率和使用剂量上均与HF指南有差距。

二、冠心病

1998年对全国县级和县级以上有代表性医院的问卷调查结果表明,AMI急性期β阻滞剂使用率仅43.0%;50.0%医师是在入院后数日,甚至1~2周后才开始用β阻滞剂。以美托洛尔平片为主(占70%),剂量较低25~50 mg/d【10】。15.0%医师认为AMI用β阻滞剂无效甚至有害。AMI出院后的二级预防用药中,β阻滞剂使用率仅35.3%。2005年对我国12家3级甲等医院急性冠状动脉综合征(ACS)所做的调查,结果发现在住院的ST段抬高MI患者中,β阻滞剂使用为62.7%~74.5%,而非ST段抬高MI和不稳定性心绞痛患者中,使用率分别为80%和65.0%~70.0%【11】。包括许多社区医院的我国GRACE调查(2001年)中ST段抬高MI患者的β阻滞剂使用率为81.0%,在规模较小的社区医院中β阻滞剂使用率为62.7%~74.5%,显然不及国外的社区医院。

三、高血压

2004年所做调查情况表明,各级医生最常用的降压药排序,β阻滞剂列第5位,作为抗高血压药使用率仅2.0%[12]。

我国β阻滞剂在心血管病应用状况说明,各级医生急需进一步了解β阻滞剂在心血管疾病中的治疗作用和地位,熟知高血压、冠心病和慢性HF治疗指南中β阻滞剂应用的原则、方法和剂量,以发挥β阻滞剂的心血管保护作用,降低心血管病的死亡率,改善患者预后。

β阻滞剂在心力衰竭的应用

一、慢性收缩性HF

(一)作用机制

慢性收缩性HF时肾上腺素能受体通路的持续、过度激活对心脏有害。人体衰竭心脏去甲肾上腺素的浓度足以产生心肌细胞的损伤,且慢性肾上腺素能系统的激活介导心肌重构,而心肌重构是HF发生发展的主要病理生理机制。这就是应用β阻滞剂治疗慢性HF的根本基础[13]。

β阻滞剂是一种具有很强的负性肌力作用的药物,以往一直禁用于HF。临床试验亦表明,该药治疗初期对心功能有明显抑制作用,LVEF降低;但如从很小剂量起用,此作用可不明显,且长期治疗(>3个月)则均能改善心功能,LVEF增加;治疗4~12个月,能降低心室肌重量和容量,改善心室形状,提示心肌重构延缓或逆转。该药可以有效拮抗交感神经系统、RAAS及过度激活的神经体液因子,在心血管疾病的恶性循环链中起到重要的阻断作用。这种急性药理作用和长期治疗作用截然不同的效应被认为是β阻滞剂具有改善内源性心肌功能的“生物学效应”。 β阻滞剂之所以能从HF的禁忌药转而成为HF常规治疗的一部分,就是因为走出了“短期”、“药理学”治疗的误区,发挥了长期治疗的“生物学”效应,这是一种药物可产生生物学治疗效果的典型范例[2]。在ACEI治疗已取得明显效果后,应用β阻滞剂得到进一步的益处,这是慢性HF治疗模式改变的又一个里程碑。

(二)循证医学证据

迄今已有20个以上安慰剂对照随机试验,逾2万例慢性HF患者应用β阻滞剂。入选者均有收缩功能障碍(LVEF<35%~45%),NYHA心功能分级主要为Ⅱ、Ⅲ级,也包括病情稳定的Ⅳ级和MI后HF患者 。这些试验结果一致显示,在应用ACEI和利尿剂的基础上,加用β阻滞剂长期治疗能改善HF患者临床状况和左心室功能,降低住院率,使死亡危险性进一步下降36%,提示同时抑制二种神经内分泌系统可产生相加的有益效应。

心脏性猝死是HF死亡的主要原因。根据MERIT-HF亚组分析,在NYHA心功能 Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ级患者中猝死分别占HF死因的64%、59%和33%,而β阻滞剂治疗HF的独特之处就是能显著降低猝死率达41%~44%,这是其他药物所未有的,也正是β阻滞剂在慢性HF治疗中地位不可取代的有力证据。脂溶性的β阻滞剂,不但作用于心脏,使心率减慢,心电活动稳定,而且能作用于中枢,阻断交感神经的作用,增强迷走神经对心脏的作用,减少猝死的发生。

亚组分析还表明,在不同年龄、性别、心功能分级、LVEF,以及不论是缺血性或非缺血性病因,糖尿病或非糖尿病患者,β阻滞剂一致地产生临床益处。

(三)临床应用

1.适应证:(1) 适用于所有慢性收缩性HF患者:NYHA心功能Ⅱ、Ⅲ级病情稳定患者,以及阶段B、NYHA心功能Ⅰ级(LVEF<40%)的患者,均必须应用β阻滞剂,而且需终身使用,除非有禁忌证或不能耐受;NYHA心功能 Ⅳ级HF患者,需待病情稳定(4日内未静脉用药,已无液体潴留并体重恒定)后,在严密监护下由专科医师指导应用(Ⅰ类推荐,证据水平A)。(2) 应尽早开始应用:不要等到其他疗法无效时才用,因患者可能在延迟用药期间死亡,而早期应用,有可能防止死亡。(3) 一般应在利尿剂基础上加用:β阻滞剂可用于ACEI之前或之后;对于病情很稳定的患者两者亦可以合用。

2.禁忌证:支气管痉挛性疾病、心动过缓(心率<60次/min)、二度及以上房室传导阻滞(除非已安装起搏器)均不能应用。

3.制剂的选择:3项慢性收缩性HF的大型临床试验(CIBISⅡ[14]、MERIT-HF[15]和COPERNICUS[16])分别应用选择性β1阻滞剂比索洛尔、琥珀酸美托洛尔缓释片和非选择性β1/ β2、+α1受体阻滞剂卡维地洛,阶段结果分析显示,死亡率分别降低34%、34%和35%。3个试验均因死亡率的显著下降而提前结束。因此,国外指南均推荐应用这3种β阻滞剂。美托洛尔平片与缓释片属同一种活性药物。应用美托洛尔平片治疗HF的MDC试验[17] ,主要终点死亡或临床恶化需心脏移植者,治疗组相对危险降低 34%,但因样本量太小,未能达统计学差异(P=0.058);治疗组较对照组临床恶化需心脏移植者显著减少,再住院率也显著降低。自2002年国内一直应用美托洛尔平片治疗HF,根据我国的研究和经验,包括国内核心期刊800多例的报道,HF患者能从治疗中获益,且耐受性良好。因此,结合我国的国情,中国2007年慢性HF诊断治疗指南仍建议美托洛尔平片可以用来治疗慢性HF[18]。

4.剂量:(1)目标剂量的确定:应尽量达到临床试验推荐的目标剂量或患者能耐受的剂量。治疗宜个体化,一般以心率为准:清晨静息心率55~60次/min(不低于55次/min)即为达到目标剂量或耐受剂量。(2)起始和维持:在起始治疗前和整个治疗期间须无明显液体潴留,有明显液体潴留,需大量利尿者,应先利尿,达到干体重状态或能平卧后再开始应用。必须从极低剂量开始,如美托洛尔缓释片12.5 mg每日1次,美托洛尔平片6.25 mg每日2~3次,比索洛尔1.25 mg每日1次,或卡维地洛3.125 mg每日2次。如患者能耐受前一剂量,每隔2~4周将剂量加倍;如出现不良反应,可延迟加量直至不良反应消失。起始治疗时β阻滞剂有时可引起液体潴留,需每日测体重,一旦出现体重增加,即应加大利尿剂用量,直至恢复治疗前体重,再继续加量,并达到目标剂量。临床试验每日的最大剂量为:美托洛尔缓释片200 mg,美托洛尔平片150 mg,比索洛尔10 mg,卡维地洛尔50 mg。(3) 与ACEI合用:患者在应用β阻滞剂前,ACEI并不需要用至高剂量;应用低、中剂量ACEI加β阻滞剂的患者较之单纯增加ACEI剂量者,对改善症状和降低死亡率更为有益。 关于ACEI与β阻滞剂的应用顺序:CIBIS Ⅲ试验[19]比较了先应用比索洛尔或依那普利的效益,结果显示,两组的疗效或安全性均相似。显然,ACEI与β阻滞剂的孰先孰后并不重要,关键是两药尽早联合应用,才能产生最大的益处,发挥β阻滞剂降低猝死的作用和两药的协同作用。两药合用以后,还可以根据临床情况,分别或交替调整各自的剂量。

5.不良反应的监测:(1)低血压:一般出现于首剂或加量的24~48 h内,通常无症状 ,重复用药后常可自动消失。首先考虑停用硝酸酯类制剂、钙拮抗剂或其他不必要的血管扩张剂。必要时也可将ACEI减量,但一般不减利尿剂剂量。如低血压伴有低灌注症状,应将β阻滞剂减量或停用。(2)液体潴留:起始治疗前,应确认患者已达到干体重状态,临床上常以能平卧为准。如有液体潴留,常在β阻滞剂起始治疗3~5日内体重增加,如不处理易致HF恶化。故应告知患者每日称体重,如在3日内增加>2 kg,应立即加大利尿剂用量。同时要注意在整个β阻滞剂的治疗中须保持干体重状态,以免病情反复。(3)心动过缓和房室传导阻滞:和β阻滞剂剂量大小相关,如心率低于55次/min,或出现二、三度房室传导阻滞,应减量或停药。此外,还应注意药物相互作用的可能性,停用其他可引起心动过缓的药物。

6.HF加重时的处理:慢性HF发生急性加重时,应注意鉴别是否与β阻滞剂的应用相关。HF加重如与β阻滞剂应用有关,常发生在起用或剂量调整时。如在用药期间HF有轻至中度加重,首先应加大利尿剂和ACEI用量,以稳定临床状况,仍可继续使用β阻滞剂。如HF恶化较重,可酌情暂时减量或停用β阻滞剂,待临床状况稳定后,再加量或继续应用,否则将增加死亡率。应尽量避免突然撤药,以免引起反跳和病情显著恶化。必要时可短期静脉应用正性肌力药,磷酸二酯酶抑制剂较β受体激动剂更合适,因后者的作用可被β阻滞剂所拮抗。

三、慢性舒张性HF

舒张性HF临床上较多见于老年女性,常合并高血压伴左室肥厚(约80%)、糖尿病、心房颤动、冠心病等[20-22]。

(一)循证医学证据

目前尚无评估β阻滞剂对舒张性HF治疗效果的大型临床试验,仅有少数小样本研究,且大多未能得出肯定性的结论,故此类患者应用β阻滞剂是经验性的,主要依据是β阻滞剂具有减慢心率和改善心肌缺血的有益作用,可降低HF患者心脏性猝死率和改善预后,以及对于可导致舒张性HF的基础疾病如高血压、冠心病、肥厚型心肌病等均可作为一线用药。

(二)临床应用

1.适应证:β阻滞剂可用于舒张性HF,尤其适用于伴高血压和左室肥厚、MI及有持续性或永久性心房颤动而需要控制心室率的患者(Ⅰ类推荐,证据水平C)[23]。应控制舒张性HF患者血压至<130/85 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)的目标水平(Ⅰ类推荐,证据水平A);在血压得到控制的患者中使用β阻滞剂可能对减轻HF症状有效(Ⅱa类推荐,证据水平C)。合并持续性或永久性心房颤动的患者使用β阻滞剂可较有效控制心室率(Ⅰ类推荐,证据水平B)。

2.应用方法:(1)快速达标:适用于合并心房颤动伴快速心室率的患者。与在收缩性HF中改善心肌收缩力和心室重构的目的不同,β阻滞剂在LVEF≥45%的舒张性HF中主要应用目的是减慢心室率,延长舒张期心室充盈时间和改善运动时血液动力学效应。为尽快降低心房颤动的心室率,β阻滞剂可在较短时间内从小剂量增至中高剂量,其适宜剂量应能控制静息时心室率在60~80次/min,运动时90~110次/min,且在运动后心率呈缓慢增长[24]。(2)及早用药和长期用药:无心房颤动的舒张性HF患者应在ACEI和利尿剂等基础上尽早加用β阻滞剂(Ⅰ类推荐,证据水平B),初始用量要小(目标量的1/8~1/4),增加剂量要慢(在3~4周内逐渐增加到目标量),维持时间要长,避免突然撤药。(3)老年舒张性HF患者对β阻滞剂耐受性和疗效良好,不亚于非老年患者[25]。

β阻滞剂在HF应用要点

◆所有的慢性收缩性HF、NYHAⅡ~Ⅲ级或Ⅰ级伴LVEF<40%患者均需终身应用β阻滞剂,除非有禁忌证或不能耐受。NYHAⅣ级患者在病情稳定后,在专科医师指导下也可应用。

◆有液体潴留的患者必须先应用利尿剂,待液体潴留清除、处于体重稳定的“干重”状态方可应用。此时可先用ACEI,也可先用β阻滞剂,重要的是应尽早使两者合用,以改善患者预后。

◆推荐应用美托洛尔缓释片或平片、比索洛尔或卡维地洛。从极小剂量起始:美托洛尔缓释片12.5 mg/d或平片6.25 mg每日2~3次,比索洛尔1.25 mg/d,卡维地洛3.125mg每日2次。逐渐增加剂量,每2~4周剂量加倍。

◆患者对β阻滞剂耐受剂量的监测指标是清晨静息心率,应在55~60次/min,不宜低于55次/min。

◆β阻滞剂可用于舒张性HF,尤其适用于伴高血压和左室肥厚、MI、有快速性心房颤动而需要控制心室率的患者。

◆注意事项:(1)有支气管痉挛性疾病、心动过缓(基础心率低于60次/min)、Ⅱ度或以上房室传导阻滞,属禁忌证,不能应用;(2)有明显液体潴留,需大量利尿者,暂时不能应用;(3)应用过程中需密切监测有无低血压、液体潴留或HF恶化、心动过缓或房室传导阻滞等,并酌情调整剂量。

β阻滞剂在高血压的应用

一、原发性高血压

(一)作用机制

交感神经系统过度激活是导致原发性高血压患者血压升高和靶器官损害的重要机制。交感神经系统激活后通过多种途径升高血压,包括:①增加肾血管阻力,促进肾素释放,后者进一步激活RAAS;②促进抗利尿激素分泌导致水钠潴留;③使血管壁的张力和对钠的通透性增加,并使血管对收缩血管物质的敏感性增加,从而增高外周血管阻力;④产生对心脏的正性变时及变力作用而导致心排血量增加 β阻滞剂通过拮抗交感神经系统的过度激活而发挥降压作用,主要降压机制涉及降低心排血量,通过减少肾素分泌而抑制RAAS,以及改善压力感受器的血压调节功能等。

β阻滞剂还可通过降低交感神经张力而预防儿茶酚胺的心脏毒性作用,通过抑制过度的神经激素和RAAS的激活而发挥全面心血管保护作用。因此, β阻滞剂用于高血压的治疗有坚实的理论基础。

(二)循证医学证据

抗高血压治疗的效益主要来自于降低血压本身,β阻滞剂降低血压的效果与其他类别降压药物相似。对354项随机双盲临床试验的荟萃分析显示[26],在采用标准剂量的情况下,噻嗪类利尿剂、 β阻滞剂、钙拮抗剂、ACEI和血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂(ARB)分别能够使高血压患者的收缩压平均降低8.8、9.2、8.8、8.5和10.3 mmHg,舒张压平均降低4.4、6.7、5.9、4.7和5.7 mmHg。

β阻滞剂用于治疗高血压已经40多年,和噻嗪类利尿剂一样,属降压的“老药”。临床试验表明,β阻滞剂单独使用或与利尿剂合用,能够显著降低高血压患者的病残率和死亡率。例如在瑞典老年高血压试验(STOP)中[27],1627例70~84岁患者随机分入安慰剂组或治疗组,治疗组从美托洛尔、阿替洛尔、吲哚洛尔或复方阿米洛利中选用一种开始治疗,随访平均25个月。与安慰剂组相比,治疗组的主要心血管病事件(死亡、MI或脑卒中)减少40%(P=0.0031),总死亡率降低43%(P=0.0079)。

最近20多年,钙拮抗剂、ACEI和ARB等“新药”陆续问世。在一些比较“老药”和“新药”的随机双盲临床试验中,b阻滞剂和(或)利尿剂的总体疗效与钙拮抗剂和(或)ACEI一样好。例如在第2次瑞典老年高血压试验(STOP-2)中[28],6614例70~84岁患者随机分入利尿剂或β阻滞剂、ACEI、钙拮抗剂等三个治疗组,平均随访4.5年。结果显示,在同等程度降低血压的情况下,利尿剂或β阻滞剂组的心血管病死亡率和主要心血管病事件的发生率均与ACEI组或钙拮抗剂组相同。卡托普利预防试验(CAPPP)中[29]10 985例25~66岁的高血压患者随机分组接受常规降压药(利尿剂或β阻滞剂)或卡托普利治疗,平均随访6.1年。结果显示,两组的主要终点事件发生率和总死亡率差异均无统计学意义。降压治疗协作组汇总分析也显示,钙拮抗剂和ACEI治疗对心血管病主要终点事件的降低程度与利尿剂或β阻滞剂相似。这些循证医学资料支持以下结论:抗高血压治疗的收益主要取决于血压水平的降低。目前,大多数国家的高血压指南都把利尿剂、β阻滞剂、钙拮抗剂、ACEI和ARB并列为第一线的降压药物。

近年来有荟萃分析质疑甚至否定β阻滞剂的降压效益,并导致英国2006年版的高血压指南中把 β阻滞剂降级为第四线的降压药物。但是,这一荟萃分析有选择性地收集和分析资料,故结论不很可靠。2007年版的欧洲高血压指南再次强调:包括β阻滞剂在内的五大类降压药物都可以作为降压治疗的起始用药和维持用药,单独使用或与其他药物联合使用[30]。

β阻滞剂是一大类药物,其中各种药物的疗效或循证医学证据,以及在不同患者人群中的治疗效益可能均不尽相同。目前比较清楚的有两点。第一,阿替洛尔虽然能够降低血压,但缺乏心血管保护作用[31]。例如在英国轻中度老年高血压治疗试验(MRC Old)、氯沙坦干预降低终点事件试验(LIFE)和盎格鲁-斯堪的纳维亚心脏结果试验(ASCOT-BPLA)中,阿替洛尔的临床疗效不如利尿剂、ARB或钙拮抗剂等。但其他一些 β阻滞剂有显著减少心血管病事件的循证医学证据,例如在美托洛尔高血压一级预防试验(MAPHY)中,3234例中年男性高血压门诊患者随机分组,接受美托洛尔或氢氯噻嗪治疗平均4.2年。在血压降低程度相似的情况下,与利尿剂组相比,美托洛尔组的总死亡率降低22%(P=0.028),冠心病事件减少24%(P=0.001),心血管病死亡率降低27%(P=0.012)。因此,阿替洛尔疗效不佳的结论,不能简单地类推至其他 β阻滞剂。第二,β阻滞剂用于老年单纯高血压患者的临床效果不如其他类别药物。这可能是因为老年患者的血浆肾素活性偏低和受体的敏感性下降,也可能与有关试验中的 β阻滞剂都采用阿替洛尔有关。

在联合治疗方案中,β阻滞剂与长效二氢吡啶类钙拮抗剂合用,不仅能获得协同降压作用,还可以抑制钙拮抗剂引起的反射性交感神经兴奋。β阻滞剂与噻嗪类利尿剂的组合,曾经是应用最广泛、临床疗效肯定的一种降压药物联用方案。但是近年来的证据显示这种组合有增加新发糖尿病的危险,故应避免用于有代谢综合征或易患糖尿病的高血压患者。 β阻滞剂与ACEI或ARB的联合在一般高血压患者不提倡,但在伴冠心病(尤其AMI)或HF等特殊适应证患者中应予采用。

高血压患者常合并有糖尿病和(或)代谢综合征。鉴于一些β阻滞剂对糖、脂代谢有不利影响,因此在理论上,β阻滞剂不是高血压伴糖尿病或代谢综合征患者的最佳选择。但糖尿病并不是β阻滞剂的禁忌证。首先,高血压合并糖尿病的患者发生心血管病事件的危险性显著增高,使用β阻滞剂后的得益明显超过风险。其次,涉及糖、脂代谢的主要是2受体,采用选择性的 β1阻滞剂或兼有α受体阻滞扩血管作用的 β阻滞剂,可减少或避免对糖、脂代谢的不利影响[32]。

(三)临床应用

1.适应证和选择:(1)β阻滞剂是高血压患者的初始及长期使用的降压治疗药物之一,可单独使用或与其他类别降压药物联合使用(Ⅰ类推荐,证据水平A)。(2)对于无并发症的高血压患者,应按照个体化原则选择降压药物。一般来说,年轻高血压患者可积极考虑β阻滞剂,而老年单纯收缩期高血压患者通常不首选β阻滞剂(Ⅰ类推荐,证据水平C)。(3)对合并以下疾病或情况的高血压患者,应当优先使用 β阻滞剂:①快速性心律失常如窦性心动过速、心房颤动(Ⅰ类推荐,证据水平C);②冠心病如心绞痛、MI后(Ⅰ类推荐,证据水平A);③慢性HF(Ⅰ类推荐,证据水平A);④交感神经活性增高如高血压发病早期伴心率增快的患者、焦虑紧张等精神压力增加的患者、围手术期高血压、高循环动力状态如甲状腺功能亢进的患者(Ⅱa类推荐,证据水平C)。(4)建议选用无内在拟交感活性、对β1受体选择性较高或兼有α受体阻滞扩血管作用的β阻滞剂如美托洛尔、比索洛尔和卡维地洛。这些药物对糖、脂代谢、胰岛素敏感性、支气管和外周血管等的不利影响相对较小,可以较安全地应用于合并有糖尿病、COPD或外周血管疾病的高血压患者(Ⅱa类推荐,证据水平C)。(5)β阻滞剂与长效二氢吡啶类钙拮抗剂合用,是目前推荐的降压药物联合方案之一。高血压合并冠心病的患者应联合使用β阻滞剂和ACEI(或ARB),合并慢性HF患者通常应联合使用β阻滞剂、利尿剂和ACEI(或ARB)(Ⅰ类推荐,证据水平A)。(6)对伴代谢综合征或易患糖尿病的高血压患者,一般不推荐β阻滞剂作为初始治疗药物(Ⅱb类推荐,证据水平C);尤其应避免 β阻滞剂与大剂量噻嗪类利尿剂的联合使用。

2.剂量及用法:常用β阻滞剂口服降压时的剂量及用法参见药理学部分,静脉使用时的剂量及用法参见高血压急症一节。

二、高血压急症

(一)主动脉夹层

1.作用机制:β阻滞剂主要通过阻断细胞膜上的β受体,降低心输出量,减慢心率,阻断由于交感神经系统兴奋、去甲肾上腺素释放造成的血管收缩作用,从而降低高血压,减小脉压;通过降低心肌收缩力和收缩速率(dp/dt)、减慢心率,从而减少主动脉壁的剪切力。有效的β阻滞剂应用是主动脉夹层药物治疗重要组成部分,β阻滞剂通过降低血压和减少(dp/dt)可以延缓腹主动脉瘤扩张。

2.循证医学证据:有关主动脉夹层的治疗,近20年来并无进一步改善预后的报道。主动脉夹层国际注册研究(IRAD)提示A型和B型(Ⅰ~Ⅲ型)患者外科治疗死亡率分别为27%和29%,内科药物治疗死亡率分别是53%和9%。一项队列研究证实β阻滞剂组每年主动脉根部扩张的速率明显低于对照组 (P <0.001)。

3.临床应用:(1)适应证:β阻滞剂是主动脉夹层治疗的基本用药,不仅在急性期要使用,存活的患者也要长期使用(Ⅰ类推荐,证据水平C)。确诊为主动脉夹层,无论是否手术,均需先开始β阻滞剂治疗。怀疑有急性主动脉夹层的患者亦应给予β阻滞剂或联合使用其他血管扩张剂。(2)药物选择和应用方法:情况紧急时首先需静脉给药,使血压尽快降至目标水平,即收缩压<110~120 mmHg,心率降至安静时50~60次/min。如果血压和心率已达到目标值,可改用口服制剂维持治疗。

1)静脉注射美托洛尔5 mg,3~5 min内注完,必要时每隔5 min重复1次,一般总量15 mg,静脉注射时要严密监测心率、血压。患者若能耐受静脉15 mg美托洛尔,则在末次静脉给药后15 min,给予口服美托洛尔平片25~50 mg每6 h 1次,直到48 h。此后患者应维持治疗,100 mg每日2次,或美托洛尔缓释片50~100 mg,可以加至200 mg每日1次。个体化调整剂量,使患者心率和血压尽可能控制在能耐受的较低水平。

2)艾司洛尔静脉先给负荷剂量0.5 mg/kg,2~5 min后迅速起效, 继以0.10~0.20 mg•kg-1•min-1静滴,可逐渐增加剂量直至获得满意的治疗反应。艾司洛尔的最大浓度为10 mg/ml,静脉滴注的最大剂量为0.3 mg•kg-1•min-1。

3)普萘洛尔静注首剂0.5 mg,每5 min增加1mg,早期应用的总量不超过0.15 mg/kg,维持剂量为每4~6 h给2~6 mg/kg ,随后给予20~40 mg 口服,每6 h 1次,根据血压和心率调整剂量。

4)阿替洛尔先静脉注射5 mg,5 min后再给5mg。静脉给药1~2 h后开始口服,每日50~100 mg。

5)拉贝洛尔初始静注5~20 mg,以后每10~15 min静注20~40 mg,直至血压和心率控制在目标水平或一日总量达到150~300 mg。也可以采用0.5~2.0 mg/min持续静滴。维持治疗:先口服100 mg每日2次,2~3 日后改为200~400 mg每日2次。

(二)ACS

高血压急症合并ACS时β阻滞剂既可减慢心率又可降低血压,减少心肌需氧量。与静脉硝酸甘油合用,可以有效控制血压和缺血症状。初始治疗可选择短效β阻滞剂,如艾司洛尔静脉给药,也可使用美托洛尔静脉制剂,病情缓解后再给予口服制剂。目标血压应<130/80 mmHg,血压应缓慢下降,舒张压不要低于60 mmHg。血液动力学不稳定的患者如合并有心原性休克或急性左心衰竭,应等收缩压稳定且>110 mmHg后再小心使用β阻滞剂。

(三)急性左心衰竭

高血压合并急性左心衰竭,应优先选择利尿剂和血管扩张剂如硝普钠或硝酸甘油,通常不用β阻滞剂。由嗜铬细胞瘤引起的高血压危象合并急性左心衰竭,可以使用拉贝洛尔10 mg静注,继以50~200 mg/h静滴维持。此外,高血压引起的急性左心衰竭伴肺水肿,如无其他并发症,可尽早使用拉贝洛尔[33]。

(四)高血压合并急性缺血性脑卒中

许多患者在发生卒中的第一个24 h内血压会自行下降。未自行降压的应谨慎地应用降压药物。血压明显升高且准备做溶栓治疗的患者,在溶栓之前应该把收缩压降至185 mmHg以下,舒张压降至110 mmHg以下。患者如收缩压>220 mmHg 或舒张压>120 mmHg需降低血压,在卒中后最初24 h内降低约15%。

控制脑卒中急性期的血压,推荐使用拉贝洛尔和其他扩血管药(Ⅱa类推荐,证据水平C)。静脉给予拉贝洛尔10~20 mg,1~2 min推注,可以再重复给药1次。治疗后应可控制血压,但如收缩压仍在180~230 mmHg,或舒张压在105~120 mmHg,或更高,应再静注拉贝洛尔10 mg,每10~20 min可以重复1次,最大剂量300 mg/d;或以2~8 mg/min静滴维持(Ⅱa类推荐, 证据水平C)。也可以静脉应用硝普钠或尼卡地平控制血压。 有高血压病史且神经功能平稳的患者脑卒中约24 h后可重新开始应用抗高血压药物包括β阻滞剂 (Ⅱa类推荐,证据水平B)【34-36】。

(五)高血压合并脑出血

此类患者如有降压治疗适应证,β阻滞剂是适用药物之一。可用拉贝洛尔,每15 min静注5~20 mg,维持量为静滴2 mg/min,最大剂量300 mg/d(Ⅱb类推荐,证据水平C)。亦可应用艾司洛尔,先给予负荷剂量静注0.25 mg/kg,维持量为静滴0.025~0.3 mg•kg-1•min-1(Ⅱb类推荐,证据水平C)[37]。

β阻滞剂在高血压的应用要点

◆β阻滞剂是初始和长期应用的降压药物之一,可单用或与其他降压药合用。

◆无并发症的年轻高血压患者可积极考虑应用β阻滞剂;合并下列情况的高血压患者应优先使用β阻滞剂:快速性心律失常(如窦性心动过速、心房颤动)、冠心病(如心绞痛、MI后)、慢性HF,以及交感神经活性增高如伴焦虑紧张等精神压力增加、围手术期高血压、高循环动力状态如甲状腺功能亢进的患者。

◆推荐应用无内在拟交感活性、β1受体选择性较高,或兼有α受体阻滞扩血管作用的β阻滞剂如美托洛尔、比索洛尔和卡维地洛。这些药物对代谢影响小,不良反应少,可较安全用于伴糖尿病、COPD以及外周血管疾病的高血压患者。

◆β阻滞剂和长效二氢吡啶类钙拮抗剂合用是目前推荐的降压药物联合方案之一;β阻滞剂和ACEI(或ARB)联合适用于高血压合并冠心病患者。

β阻滞剂在冠心病的应用

冠心病可分为稳定性冠心病和ACS两大类推荐型。前者包括稳定型劳力性心绞痛和有(或无)症状的陈旧性MI;后者包括ST段抬高的MI、ST段不抬高的MI,以及不稳定性心绞痛。

一、机制

β阻滞剂有益于各种类型的冠心病患者。一是通过降低心肌收缩力、心率和血压,使心肌耗氧量减少;同时延长心脏舒张期而增加冠状动脉及其侧支的血供和灌注,从而减少和缓解日常活动或运动状态的心肌缺血发作,提高生活质量。二是可缩小梗死范围,减少致命性心律失常,降低包括心脏性猝死在内的急性期病死率和各种心血管事件发生率。三是长期应用可改善患者的远期预后,提高生存率,即有益于冠心病的二级预防。

二、慢性稳定性冠心病

(一)循证医学证据

临床研究表明,β阻滞剂控制运动引起的心绞痛极为有效,可改善运动耐受性,减少或抑制有症状和无症状的心肌缺血事件。不同的β阻滞剂在临床疗效上无显著差别。β阻滞剂和钙拮抗剂控制心肌缺血的疗效相仿。β阻滞剂和硝酸酯类药物联用的效果优于两者单用。β阻滞剂可以和二氢吡啶类药物合用,但与维拉帕米或地尔硫卓合用会增加心动过缓和房室传导阻滞的风险。

β阻滞剂对稳定性冠心病患者预后的影响,目前尚无大型临床研究的证据。β阻滞剂资料汇总项目对有心绞痛病史的亚组所做的分析表明,β阻滞剂使死亡率明显降低;一些随机对照研究的结果也肯定了β阻滞剂对无MI史或高血压的稳定性心绞痛患者的有益作用,因此有理由推论:该药具有预防死亡、特别是心脏性猝死和MI的作用,既往无MI情况下也是如此[38-41]。

(二)临床应用

1.适应证:β阻滞剂是治疗稳定性冠心病的基石,所有的此类患者均应长期使用,以控制心肌缺血、预防MI和改善生存率,不论既往有无MI病史(Ⅰ类推荐,证据水平B)[42]。慢性心绞痛或心肌缺血伴高血压、既往有MI或左心室功能低下患者应首选β阻滞剂(Ⅰ类推荐,证据水平A)。 

2. 种类和剂量:临床首选β1受体阻滞剂,常用美托洛尔、阿替洛尔和比索洛尔。非β1受体选择性者不良反应多均基本不用。

β阻滞剂宜从小剂量开始(如1/4目标剂量),若能耐受可渐加到目标剂量:比索洛尔10 mg 每日1次,美托洛尔平片50~100 mg 每日2次或美托洛尔缓释片200 mg每日1次,阿替洛尔25~50 mg每日2次。原则上使静息心率降至理想水平(55~60次/min)为宜。给药剂量应个体化,可根据症状、心率及血压随时调整。

3.注意事项:需特别注意的是,若用药后出现有症状的严重心动过缓(心率低于50次/min),应减量或暂时停用,而非停药,否则易致心率反跳性增加,有引起心肌缺血或心绞痛症状频发的风险。

 三、ST段抬高的MI

(一)循证医学证据

1.急性期:早期的两项大样本临床试验(ISIS-1和MIAMI),以及再灌注治疗广泛应用于AMI后的大型临床研究如TIMI-Ⅱ、美国国家MI注册登记2、GUSTO-I、PAMI和CADILLAC等均证实,β阻滞剂口服或静脉给予可降低AMI急性期病死率,改善长期预后[43-47]。

晚近颁布的COMMIT/CCS-2试验是迄今β阻滞剂应用于AMI领域规模最大的临床研究,共有1250家医院,纳入45 825例患者。中国的一些医院也参与了此项国际多中心,安慰剂对照的随机研究。中度HF(KillipⅡ或Ⅲ级)未作为禁忌证。治疗组首剂静脉给予美托洛尔5 mg,如收缩压>90 mmHg且心率>50次/min,同样剂量可给予第2次和第3次。末次静注后15 min,口服美托洛尔缓释片50 mg,并在随后24 h内每6 h给药1次,尔后每日应用200 mg,共4周。结果主要终点事件(死亡、再梗死或心脏骤停)美托洛尔组和安慰剂组并无差异;静脉应用美托洛尔虽减少了各类再梗死,降低了致死性心律失常和心室颤动的危险,但增加了心原性休克的危险[48]。这一结果表明,AMI患者应用静脉注射的β阻滞剂必须严格掌握适应证,即必须排除有禁忌证包括可能发生心原性休克的患者,并采用适当的给药剂量和速度,才能使患者获益,又确保安全。

2.MI后的二级预防:一些长期的临床试验对3.5万例以上的MI后存活患者随访表明,β阻滞剂可降低心原性死亡、心脏性猝死和再梗死发生率,从而提高患者生存率达20%~25%。与安慰剂相比,普萘洛尔、美托洛尔、噻吗洛尔、醋丁洛尔和卡维地洛的临床试验均得到阳性结果,而其他一些β阻滞剂如阿普洛尔、阿替洛尔、氧烯洛尔等未获有益的阳性结果。对多达82项随机研究(其中31项为长期随访)所做的荟萃分析表明,长期应用β阻滞剂的患者,尽管同时也用了阿司匹林、溶栓药物或ACEI,AMI后的发病率和死亡率均显著降低。β阻滞剂治疗每年每百例患者可减少1.2例死亡,减少再梗死0.9次。

在心血管合作项目中对超过20万例MI患者的回顾性分析表明,β阻滞剂的应用与死亡率降低有关,并与其他因素如年龄、种族、伴肺部疾病、糖尿病、血压、LVEF、心率、肾功能以及冠状动脉血运重建术等无关[49]。

还有证据显示,β阻滞剂长期应用降低死亡率和再梗死的益处显著大于风险,即使在伴2型糖尿病、COPD、严重外周血管疾病、P-R间期达0.24 s以及中度心室功能障碍患者中也是如此。

(二)临床应用

1.适应证:ST段抬高AMI急性期口服β阻滞剂适用于无禁忌证的所有患者(I类推荐,证据水平A)[50]。静脉应用β阻滞剂适用于较紧急或严重的情况如急性前壁MI伴剧烈缺血性胸痛或显著的高血压,且其他处理未能缓解的患者(I类推荐,证据水平B)[51-52]。所有的患者急性期后仍应长期口服β阻滞剂(I类推荐,证据水平A);早期因禁忌未能使用者,出院前应进行再评估,以便应用β阻滞剂进行二级预防(I类推荐,证据水平C)。

2.应用方法:(1)口服:从小剂量开始,逐渐递增,可达到下列剂量并维持应用:美托洛尔平片25~50 mg每日2次,或缓释片50~100 mg每日1次;比索洛尔5~10 mg每日1次;阿替洛尔25~50 mg每日2次;普萘洛尔10~80 mg每日2~3次。(2)静脉给药:美托洛尔首剂2.5 mg缓慢静注(5~10 min),如需要,30 min后可重复1次。其他静脉制剂亦可应用,但经验较少:艾司洛尔首剂0.25mg/kg缓慢静注(5~10 min),必要时以0.025~0.15 mg•kg-1•min-1维持;拉贝洛尔5~10 mg静注(3~5 min),必要时以1~3 mg/min维持。静脉给药后均应口服β阻滞剂维持。

3.注意事项:2007年美国ACC/AHA主要根据COMMIT/CCS-2研究的结果,对此前颁布的ST段抬高的MI指南作了修改,首先强调了应用β阻滞剂的禁忌证,具有禁忌证的患者不得静脉应用β阻滞剂。

β阻滞剂的禁忌证为:有HF临床表现(如Killip≥Ⅱ级)、伴低心排出量状态如末梢循环灌注不良、伴较高的心原性休克风险(包括年龄>70岁、基础收缩压<110 mmHg、心率>110次/min等),以及二、三度房室传导阻滞。对于伴严重的COPD或哮喘、基础心率<60次/min的患者,β阻滞剂亦须慎用。

ST段抬高的MI应用β阻滞剂对患者有益,也有风险,但显然利大于弊。应用的基本原则是:既积极又慎重。积极指的是无禁忌证的患者均可应用;慎重所指一是主要应用口服制剂,只有少数急重患者伴难以控制的剧烈胸痛和高血压才适用静脉制剂;二是应用前必须评估是否有上述禁忌证,β阻滞剂不得应用于有禁忌证的患者,应用静脉制剂尤其须从严掌握适应证和禁忌证。

四、非ST段抬高的ACS

1.循证医学证据:非ST段抬高的ACS包括不稳定性心绞痛和非ST段抬高的MI。早期的荟萃分析表明,β阻滞剂可将进展为MI的风险降低13%[53],另一项早期的回顾性研究显示非Q波MI患者接受β阻滞剂死亡风险较低[49]。Ellis等[54]汇总了5项在经皮冠状动脉介入术时应用阿昔单抗的随机试验数据,包括2894例ACS患者。结果发现,β阻滞剂可以降低30、60 日,以及6个月的死亡率。另外,COMMIT/CCS2研究的患者有3%是非ST段抬高的MI,故其结果在某种程度上也适用。

2.临床应用:非ST段抬高的ACS在无禁忌证的情况下,β阻滞剂应及早口服应用(Ⅰ类推荐,证据水平B);急性期后所有患者均应给予β阻滞剂长期治疗作为二级预防(Ⅰ类推荐,证据水平A)[55]。急性期一般不静脉应用β阻滞剂,但如患者有剧烈的缺血性胸痛或伴血压显著升高,其他处理未能缓解且无禁忌证的患者可静脉应用β阻滞剂(Ⅱa类推荐,证据水平B)。

β阻滞剂应用的方法和注意事项参见ST段抬高的MI。

β阻滞剂在冠心病应用的要点

◆所有的稳定性冠心病尤其劳力性心绞痛患者需应用β阻滞剂;伴陈旧性MI、HF或高血压者应优先使用。首选β1受体阻滞剂,口服从小剂量(约相当于目标剂量1/4)开始,逐渐递增,使静息心率降至55~60次/min。

◆β阻滞剂抗心绞痛的目标剂量为:美托洛尔平片25~75 mg每日2次,或缓释片50~150 mg每日1次;比索洛尔5~10 mg每日1次;阿替洛尔12.5~50 mg每日2次;普萘洛尔20~80 mg每日2~3次。

◆ST段抬高的MI急性期口服β阻滞剂适用于无禁忌证的所有患者。静脉应用β阻滞剂适用于较紧急或严重的状况如急性前壁MI伴剧烈的缺血性胸痛或显著的高血压,其他处理未能缓解且无禁忌证的患者。

◆ST段抬高的MI急性期β阻滞剂口服方法同稳定性冠心病;静脉给药多选择美托洛尔,首剂2.5 mg缓慢静注(5~10 min),必要时30 min后可重复1次。亦可考虑用艾司洛尔、拉贝洛尔静脉制剂。末次静脉给药后应以口服制剂维持。

◆非ST段抬高的ACS应用β阻滞剂的适应证和方法与ST段抬高的MI相仿。

◆所有的冠心病患者均应长期应用β阻滞剂作为二级预防。ST段抬高的MI或非ST段抬高的ACS患者如在急性期因禁忌证不能使用,则在出院前应再次评估,尽量应用β阻滞剂,以改善预后。

◆注意事项:应用β阻滞剂前必须评估患者有无下列禁忌证:(1)有HF临床表现(如Killip≥Ⅱ级)。(2)伴低心排出量状态如末梢循环灌注不良。(3)伴心原性休克较高风险(包括年龄>70岁、基础收缩压<110 mmHg、心率>110次/min等),以及二、三度房室传导阻滞。有禁忌证的患者不得应用β阻滞剂尤其不得静脉应用β阻滞剂。

 

β阻滞剂在心律失常的应用

β阻滞剂是惟一能降低心脏性猝死而降低总死亡率的抗心律失常药物。其应用指征作为Ⅰ类推荐的有:部分窦性心动过速、围手术期心律失常、心房颤动伴快速心室反应、室性心动过速风暴、交感神经兴奋引发的快速性心律失常,以及某些类型长QT综合征等[56]。

一、窦性心动过速

窦性心动过速的处理首先应针对造成这一状况的原因。因窦性心动过速产生临床症状的,尤其伴焦虑者,可以适当给予β阻滞剂,而MI后、HF、甲状腺功能亢进和β受体功能亢进状态更是β阻滞剂的适应证(Ⅰ类推荐,证据水平C)。对于嗜铬细胞瘤造成的心动过速,β阻滞剂需要与α受体阻滞剂联合应用,否则可能由于α受体过度激活造成高血压急症。

二、室上性快速心律失常

β阻滞剂能有效抑制房性早搏、控制心率和终止局灶性房性心动过速并防止其复发,后者大多见于交感张力增加的情况如外科手术后(Ⅰ类推荐,证据水平C)。多源性房性心动过速多由于严重的COPD,此种状况β阻滞剂不但无效而且属禁忌。房室结折返性心动过速对静脉使用普萘洛尔、美托洛尔、阿替洛尔等反应良好,可以使心率下降,使心律转复为窦性,或者使迷走神经刺激终止室上性心动过速变得容易(Ⅰ类推荐,证据水平C)。β阻滞剂也可用于预防室上性心动过速复发,预防由情绪或运动触发的阵发性心动过速。口服普萘洛尔、阿替洛尔或索他洛尔长期预防阵发性室上性心动过速有效(Ⅰ类推荐,证据水平C)。β阻滞剂也可用于局灶性交界性心动过速和非阵发性交界性心动过速的治疗(Ⅱa类推荐,证据水平C)。

三、预激综合征心动过速

β阻滞剂可能引起旁路具有前传功能患者(即显性预激综合征)的快速心室反应,导致血压下降,甚至发生心室颤动,因此这类患者禁用β阻滞剂。β阻滞剂也不能用于病态窦房结综合征或慢快综合征和窦性停搏可能发生晕厥的患者。

四、心房扑动和心房颤动【57

虽然β阻滞剂不能转复心房扑动,但是它能有效减慢心房扑动患者的心室率,因此对血液动力学相对稳定的患者有明确使用指征(Ⅰ类推荐,证据水平C)。对于β阻滞剂单一应用心室率控制不良的情况尤其伴HF时应该加用洋地黄类药物如地高辛。

β阻滞剂对预防心房颤动发作、控制发作时的心室率、促使心房颤动转复窦律和维持窦性心律都可能有效。随机研究显示,β阻滞剂用于HF治疗、冠心病二级预防、高血压治疗和择期非心脏手术都具有预防心房颤动发作的作用(Ⅰ类推荐,证据水平C)。

β阻滞剂用于心房颤动急性期心室率控制也很有效(Ⅰ类推荐,证据水平A)。普萘洛尔、美托洛尔、阿替洛尔和艾司洛尔都可以静脉给药快速控制心室率,尤其适合那些交感神经兴奋(如手术后)的患者。艾司洛尔和美托洛尔因起效快、半衰期短是主要推荐的静脉使用药物。但对于伴HF的患者不推荐静脉给药。β阻滞剂对于基础病变为甲状腺机能亢进、AMI、稳定性冠心病和妊娠患者也很有效。

β阻滞剂能安全用于长期控制心房颤动心室率和拮抗交感神经兴奋(Ⅰ类推荐,证据水平B)。对心率的控制作用阿替洛尔和索他洛尔效果可能更佳。β阻滞剂控制运动引起的心动过速比地高辛有效,两者联合使用效果优于单一使用;地高辛与β阻滞剂合用(Ⅱa类推荐,证据水平A)的效果优于地高辛与非二氢吡啶类钙拮抗剂的联合。

β阻滞剂用于心房颤动转复窦性心律的随机临床试验很少。术后心房颤动可以使用静脉艾司洛尔或美托洛尔快速控制心室率。比索洛尔、索他洛尔和卡维地洛对心房颤动转复后窦律维持效果相当。

五、室性心律失常【58】

β阻滞剂能有效控制交感神经兴奋相关的室性心律失常包括运动诱发的心律失常,AMI、围手术期心律失常和HF相关的心律失常,并能有效预防心原性死亡(Ⅰ类推荐,证据水平A)。多数β阻滞剂能有效减少室性早搏。虽然包括普萘洛尔、索他洛尔、美托洛尔和阿替洛尔在内的β阻滞剂能有效抑制持续性室性心动过速,但经验有限且缺乏对照研究。β阻滞剂治疗心室颤动的价值仍存在争议,但它却能有效预防各种原因造成的严重心律失常和心脏性死亡,这些原因包括急性和慢性心肌缺血、HF和心肌病等。

β阻滞剂能有效用于各种不同临床情况下猝死的一级和二级预防。尤其对伴有严重左心功能障碍患者猝死的二级预防更有价值。当然,在使用β阻滞剂同时并不排斥采用适当和有效的抗心肌缺血治疗和置入埋藏式自动复律除颤器。

冠心病:β阻滞剂能使用于冠心病几乎各个阶段(Ⅰ类推荐、证据水平A)。AMI容易发生室性心律失常,β阻滞剂可用于预防心室颤动(Ⅰ类推荐,证据水平A)。β阻滞剂可以提高急性缺血时的心室颤动阈值从而减少心室颤动发生,再灌注治疗问世以前的安慰剂对照临床试验证实美托洛尔、阿替洛尔和普萘洛尔用于AMI很早期有效。但是β阻滞剂对AMI接受有效再灌注治疗的患者是否能降低心室颤动发生则存在疑问。MI后β阻滞剂使用能降低全因死亡率和心脏性死亡,因此推荐用于所有MI后猝死的Ⅰ级预防(Ⅰ类推荐,证据水平A)。β阻滞剂使心脏性死亡下降51%~43%。CAPRICORN试验显示卡维地洛用于MI后左心室功能障碍的患者使心脏性死亡呈下降趋势。

慢性HF或左室功能障碍:此类患者使用β阻滞剂治疗的最大获益是死亡率降低,包括心脏性猝死。因此,为了预防心脏性猝死,所有HF患者都应使用β阻滞剂(Ⅰ类推荐,证据水平A)。β阻滞剂可以使心脏性猝死的下降达到40%~55%。新近采用的溶栓治疗、ACEI、醛固酮受体拮抗剂和阿司匹林等并不影响β阻滞剂的临床效益。

长QT综合征:尤其Ⅰ型和Ⅱ型患者发生威胁生命的室性心律失常往往与运动或情绪紧张相关。虽然临床上常规使用β阻滞剂,但缺乏前瞻性和安慰剂对照的研究。抗交感治疗如β阻滞剂和(或)心脏去交感神经可使晕厥患者猝死发生明显下降,但是有心脏骤停病史的患者发生心脏性猝死的危险仍然相当高。目前β阻滞剂主要推荐用于有症状的患者(Ⅰ类推荐,证据水平B),亦可用于无症状的患者(Ⅱa类推荐,证据水平C)。通常使用普萘洛尔,强调需滴定至最大可耐受剂量。

儿茶酚胺相关多形性室性心动过速:其特征是交感神经兴奋诱导多形室性心动过速,患者心脏结构正常,约1/3有晕厥和心脏猝死家族史。运动或异丙肾上腺素输注可以复制该心律失常。β阻滞剂是至今惟一有效的药物。少数回顾性研究显示,β阻滞剂治疗和不治疗的病例心脏性猝死的发生率分别为10.5%和48.0%。虽然这一发现由于缺乏对照研究而难以最后定论,但是β阻滞剂仍然被推荐用于这些患者的预防(Ⅱa类推荐,证据水平C)。

心脏正常形态的心脏性猝死:特发性心室颤动见于8%心脏性猝死患者。根据UCARE欧洲注册研究,抗心律失常药和β阻滞剂预防复发无效。Brugada综合征是一种致心律失常性疾病,患者心脏形态正常,可以因休息或睡眠时发生快速多形室性心律失常而导致心脏性猝死,3年随访心脏骤停发生率高达30%。患者表现为一过性右束支传导阻滞和V1-3导联ST段抬高。β阻滞剂应用的价值尚不明确,因此目前不做推荐。

起搏器或ICD置入后:ICD置入后因基础心脏病(MI、HF)的需要,或为了预防电风暴和减少放电,宜常规应用β阻滞剂(Ⅰ类推荐,证据水平C)。起搏器置入后无论VVI型或DDD型,为减少房性或室性早搏也常应用β阻滞剂(Ⅱa类推荐,证据水平C)。

β阻滞剂在心律失常应用要点

◆窦性心动过速:因此种心律失常而有临床症状,尤其伴焦虑、MI后、HF

甲状腺功能亢进和β受体功能亢进状态。

◆室上性快速性心律失常:如房性早搏、局灶性房性心动过速、房室结折返性心动过速、阵发性室上性心动过速、局灶性交界性心动过速或非阵发性交界性心动过速。

◆心房扑动:不能转复心房扑动,但能有效减慢心室率。

◆心房颤动:(1)控制心房颤动急性期心室率很有效,艾司洛尔和美托洛尔可静脉应用,起效快。(2)口服可长期控制心房颤动心室率。(3)可促使心房颤动转复为窦性心律和维持窦性心律。

◆室性心律失常:与交感神经兴奋相关的室性心律失常,与AMI、围手术期及HF相关的心律失常,室性早搏,持续性室性心动过速,预防各种原因所致严重的心律失常和心脏性死亡,长QT综合征(尤其Ⅰ型和Ⅱ型),以及儿茶酚胺相关多形性室性心动夺速。

◆起搏器或ICD置入后。

 

β阻滞剂在其他心血管疾病或临床状况的应用

一、扩张型心肌病    

扩张型心肌病早期阶段,仅有心脏结构的改变,超声心动图显示心脏扩大、收缩功能损害但无HF的临床表现。此阶段应积极进行药物干预,包括应用β阻滞剂,可减少心肌损伤和延缓病变发展,尤其适用于心率快、伴室性心律失常,以及抗β1肾上腺素受体抗体阳性的患者(Ⅰ类推荐,证据水平B)。在扩张型心肌病的中晚期已出现心功能障碍症状和体征者,则按慢性HF治疗,亦应使用β阻滞剂。MDC试验证实长期应用美托洛尔治疗扩张型心肌病可以预防病情恶化、改善临床状况和左心室功能,与安慰剂比较,死亡或心脏移植相对风险降低34%,且耐受性良好。卡维地洛与ACEI联合长期治疗扩张型心肌病,可以使患者左心室舒张期末内径缩小、LVFEF增加,室性早搏减少。

二、肥厚型心肌病【59】

肥厚型心肌病由基因突变致病,目前尚无有效的病因治疗方法。肥厚型心肌病病程呈现典型的心室重构,为了延缓和逆转重构,建议应用β阻滞剂小到中等剂量,因为晚近研究发现美托洛尔具有逆转心肌肥厚的作用。β阻滞剂还能改善肥厚型心肌病患者的胸痛和劳力性呼吸困难症状,其机制是抑制心脏交感神经兴奋性,减慢心率,降低左心室收缩力和室壁张力,降低心肌需氧量,从而减轻流出道梗阻。此外,β阻滞剂可能有助于降低肥厚型心肌病猝死的危险,但缺少大样本临床研究的证据。

诊断明确的肥厚型心肌病包括早期和轻症患者均适用β阻滞剂(Ⅱa类推荐,证据水平C)。梗阻性肥厚型心肌病使用较大剂量β阻滞剂可改善症状(Ⅰ类推荐,证据水平C)。普萘洛尔应用历史最长,剂量30~120 mg/d分2~3次口服,美托洛尔缓释片25~100 mg每日1次,或美托洛尔平片25~50mg每日2~3次。

三、二尖瓣脱垂综合征[60]

临床上本病发生室性心律失常约占58%~89%,与猝死之间的关系尚不清楚,不过许多证据表明,有严重二尖瓣脱垂或严重瓣膜形态异常者猝死的危险性增加,且多伴复杂性室性心律失常,Q-T间期延长及有晕厥史。目前认为室性心律失常的发生可能与自主神经功能紊乱、交感神经兴奋性增加有关,但也有研究显示,系由二尖瓣脱垂时过长的腱索牵拉并刺激心肌所致。

临床上对无症状性二尖瓣脱垂综合征不推荐任何药物治疗,有症状的患者可给予β阻滞剂(Ⅱa类推荐,证据水平C),但迄今尚无资料表明预防性干预能降低猝死的风险。

四、心肌桥

心肌桥的临床表现多种多样,除心绞痛外,还可出现室性心动过速

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发表于:2012-08-22 09:59

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