直肠癌的术前同步放化疗（新辅助放化疗）

直肠位于盆腔，空间狭小，毗邻泌尿生殖器官。直肠癌起病隐匿，发现时往往已经浸透肠壁，即使可以全切，术后局部复发率仍高达10%-20%。肿瘤局部复发后多侵入周围盆壁组织或泌尿生殖器官，再次切除十分困难，可能需要联合切除临近泌尿生殖器官，导致排尿、性功能障碍或丧失。如何减少术后局部复发呢？以前是在直肠癌切除术后，给予辅助性放疗（Adjuvant radiotherapy）杀灭残存肿瘤。上世纪90年代以来，欧美一系列的临床研究逐步证实术前放疗或者术前同步放化疗要优于术后治疗，新辅助放化疗的概念应运而生。

新辅助放化疗（Neo-adjuvant chemoradiotherapy, Neo-CRT）指术前采取的放化疗措施。术前直肠肿瘤血供健全，乏氧肿瘤细胞少，对放疗敏感；Neo-CRT可缩小肿瘤，使之降级、降期，增加完整切除率、有可能增加保肛率；手术后小肠容易粘连于盆腔，放疗可导致严重的放射性肠炎，Neo-CRT可有效减少这一并发症；术后放疗吻合口照射后可发生瘢痕挛缩/狭窄，Neo-CRT后吻合口远侧接受放疗，而近端是健康肠段，远期发生瘢痕挛缩/狭窄的可能性降低；另外，Neo-CRT的疗效可以评估患者的预后。总体而言，Neo-CRT可以使术后局部复发降低50%左右，因为这样的优势，Neo-CRT成为NCCN指南、中国结直肠癌诊治规范推荐的T3、T4或者淋巴结转移直肠癌的标准治疗，近年来在我国也得到了推广应用。但是，由于区域经济水平以及医疗条件的限制，目前国内Neo-CRT的开展存在很大的地区差异，大城市的医疗中心开展较多，而中小城市的医疗单位仍在摸索之中。

随着Neo-CRT应用的增多，该治疗的一些不足也引起了大家的关注。首先，Neo-CRT的治疗周期很长，先进行25天的同步放化疗，休息6-8周后手术，并进行为期6个月的围手术期治疗；如果能保肛的话，因为担心吻合口瘘，多采用预防性造口，术后3月后再手术还纳造口。其次，Neo-CRT存在一定的急性与远期毒副作用，Neo-CRT后手术吻合口瘘发生率约20%，还可发生直肠阴道瘘、阴道壁穿孔，肠梗阻的发生率高于单纯手术，有的患者术后会阴部切口愈合延迟，有的导致腹膜后纤维化，输尿管上段扩张、肾积水、尿道刺激症状与尿路感染，Neo-CRT保肛患者控便功能障碍的发生率高于单纯手术，性功能障碍的发生率也有升高。第三，临床研究表明，Neo-CRT虽能有效减少局部复发但并不能有效延长术后生存时间。所以，在使用Neo-CRT并积累一定经验以后，我们应当重新审视Neo-CRT，扬长避短，发挥其最大临床效用。

1、挑选最为适宜Neo-CRT的直肠癌患者。欧洲MERCURY 研究显示，高分辨率MRI预判手术环周切缘的敏感性为94%，特异性为92%。MRI对直肠周围筋膜的判断能够像病理学环周切缘一样预测直肠癌患者术后5年无病生存率与局部复发率。所以，直肠癌患者应先行高分辨率MRI进行精确的T分期与N分期。T1-T2直肠癌局部复发率很低，直接手术切即可；T4直肠癌直接侵犯临近结构，毫无疑问需术前放化疗，需要甄别的就是T3期或伴有淋巴结转移的直肠癌，NCCN指南推荐T3期直肠癌接受Neo-CRT/RT。回顾性资料表明：T3期肿瘤存在异质性，根据侵犯直肠系膜的深度可细分为T3a（1mm）、T3b（1-5mm）、T3c（5-15mm）、T3d（>15mm），其局部复发率渐次升高。欧洲肿瘤学会（ESMO）将直肠癌根据T分期、N分期、壁外血管侵犯以及肿瘤部位的高低进一步细分，分为预后好、一般、差、极差4类，分别予以不同的手术与新辅助治疗方式，例如对于高位T3a（b）N1可考虑直接手术，不用Neo-CRT。这样更有利于临床选择最为适宜的Neo-CRT患者。

2、提高Neo-CRT的治疗效果。影响直肠癌预后的是远处转移，如直肠癌对化疗敏感，可减少远处转移、改善生存、提高疗效。但Neo-CRT后，化疗依从性差，开始晚、剂量低，达不到最佳治疗效果。在Neo-CRT之前加用诱导化疗，在Neo-CRT同时联合更强烈化疗，或在Neo-CRT之后间歇期加用数程化疗，甚至全套使用“化疗-Neo-CRT-化疗”这样的高强度治疗，都在临床研究的探索之中。2015年NCCN指南已将诱导化疗+Neo-CRT设为T3、T4或N+直肠癌的术前治疗选项。

3、减少Neo-CRT的毒副作用。直肠癌术前新辅助治疗一直存在新辅助放化疗（CRT）与新辅助放疗(RT)两种方式。新辅助放疗又称短程RT（short course RT）,放疗5Gy/日，连续5日，放疗结束后1周内手术；新辅助放化疗1.8Gy-2.0Gy/日，5次/周，配合氟嘧啶类药物，连续5周。因中国直肠癌局部晚期患者较多，新辅助放化疗应用较广泛。临床研究显示，两种新辅助治疗均能有效降低术后局部复发率。长程放疗对肿瘤降期、降级作用较明显，会提高肿瘤R0切除率，较适用于T4肿瘤；短程RT的急性毒副作用少，疗程简短，费用较低，患者易于接受，较适合T3肿瘤，短程RT后延长观察期也会带来降期、降级的作用。2016年NCCN指南已将短程RT设为T3、T4或N+直肠癌的术前治疗选项。

4、Neo-CRT后免除手术。新辅助治疗的目的是辅助手术。但是，有10-30%的直肠癌患者Neo-CRT疗效特别好，肿瘤完全消失，达到临床完全缓解（cCR）。对于这些患者，以往的经验是考虑到原病灶可能残留肿瘤，达不到病理学完全缓解（pCR），统统都手术切除了。但是，2004年巴西学者报道对于Neo-CRT后cCR患者采取严密观察的处理方式，发现80%的患者无复发迹象，免除了后续的手术治疗。美国纪念凯瑟琳-斯隆肿瘤中心的一组资料显示cCR患者中74%长期监测无复发， 从而免除了手术之苦，达到保肛的目的，这样可以把Neo-CRT的作用发挥到最大。

Neo-CRT是一种行之有效的直肠癌治疗方法，精确的术前影像学分期，选择适宜的患者，扬长避短，最大程度地发挥它的临床效用是当前应予注意的重点。目前，寻找直肠癌Neo-CRT敏感分子生物学标志的研究以及Neo-CRT联合免疫治疗的研究仍在继续，相信这对于精准筛选Neo-CRT适宜患者、提高Neo-CRT的治疗效果都会起到积极的推动作用。