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学术前沿

三阴性转移性乳腺癌的治疗

发表者:任军 4722人已读

首都医科大学附属北京世纪坛医院肿瘤内科任军

  

三阴性乳腺癌因为其本身具有较高的侵袭性,术后复发转移风险高,疾病进展快,内脏转移风险高等特点,并且缺乏内分泌治疗,抗HER-2靶向治疗的机会,因此,三阴性乳腺癌目前是乳腺癌治疗的难点,也是研究的热点。

BRCA1缺陷的三阴性乳腺癌存在DNA修复缺陷,这让DNA修复酶多聚腺苷二磷酸核糖聚合酶(PARP)抑制剂Iniparib(BSI-201)成为一种潜在的靶向治疗药物。2011年1月在《新英格兰医学杂志》上发表了一项开放、Ⅱ期临床研究的结果,该研究比较了单用吉西他滨和卡铂(GC)化疗或化疗联合Iniparib(GCI)在转移性乳腺癌中的有效性及安全性。在2011年ASCO大会上公布了III期临床试验的结果。2009年7月至2010年3月共计519名转移性三阴性乳腺癌患者入组,随机分为GC组和GCI组。主要观察终点是总生存期(OS)和无进展生存期(PFS),次要观察终点是客观有效率和安全性。结果显示:两组的OS及PFS均未达到预期的显著性差异。GC组和GCI组的中位生存期分别为11.1月和11.8月(P=0.284),中位无进展生存期分别为5.1月和4.1月(P=0.027)。

因为三阴性乳腺癌缺乏有效的治疗靶点,近年的研究重点主要集中在新药的研发和抗血管生成的靶向治疗。三项临床研究(E2100、AVADO、RIBBON-1)结果奠定了贝伐单抗在转移性乳腺癌一线治疗中的重要地位。这些研究结果一致显示,贝伐珠单抗无论与何种化疗药物联合一线治疗HER-2阴性的转移性乳腺癌,均能超越传统方案的疗效,显著延长无进展生存期。RIBBON-2是贝伐单抗联合不同化疗方案二线治疗HER-2阴性转移性乳腺癌的临床试验。在2009年圣安东尼奥乳腺癌大会上已经报道了化疗+贝伐单抗治疗组与单纯化疗组相比,无进展生存期明显延长。2011年ASCO大会上报道其三阴性亚组分析的结果。684例入组患者中159例(23%)为三阴性乳腺癌,其中贝伐单抗联合化疗组为112例,安慰剂联合化疗组为47例。两组的中位PFS分别为6.0月和2.7月,P=0.0006。中位生存期有延长的趋势,分别为17.9月和12.6月,P=0.0534。但该研究的三阴性亚组样本量较小,仍需进一步的验证。

白蛋白结合紫杉醇(nab-paclitaxel)是新一代的紫杉类药物。避免了常规的紫杉醇需要蓖麻油作为溶剂,导致过敏反应的缺点。基础研究显示,白蛋白结合紫杉醇其抗肿瘤作用机制部分通过特异性的与gp60和caveoline-1调节血管内皮细胞的转胞作用,而三阴性乳腺癌往往caveoline-1高表达,因此白蛋白结合紫杉醇可能对三阴性乳腺癌更有效。我们同美国的Duck大学合作,正在进行一项白蛋白结合紫杉醇+卡铂一线治疗转移性三阴性乳腺的II期临床试验,目前已经入组数十例患者,初步结果显示,有较高的临床获益率及有效率,耐受性好,主要的毒副反应为血液学毒性。

三阴性乳腺癌常伴有BRCA1通路的失活,并且和BRCA1相关性乳腺癌具有许多相似的特征。由于BRCA1基因与DNA双链的断裂修复有关,而铂类药物可与DNA双链交联,导致DNA双链断裂,阻碍DNA复制、转录并最终导致细胞死亡,因此铂类药物在三阴性乳腺癌中可能更有效。目前有关铂类药物治疗三阴性乳腺癌的报道纷繁复杂,入组患者的标准和用药方法各有不同,无论是乳腺癌的(新)辅助治疗,还是转移性乳腺癌的治疗均有报道。但目前缺乏改变临床策略的大规模III期临床试验的结果。在我研究中心,开展了EP方案(VP-16+顺铂)一线治疗三阴性乳腺癌的临床试验,共计入组患者58例,疾病控制率为57%,中位PFS为4.0月,中位OS为8.6月。3-4级毒副反应主要为中性粒细胞减少 (26%), 恶心、呕吐(12%), 腹泻(12%) 和脱发 (16%)。

   环磷酰胺是经典的细胞毒药物之一,其抗瘤谱广,在乳腺癌等恶性肿瘤的治疗中经久不衰。对于“老牌”药物的研究,主要是探索新的使用方法和作用。2010年美国SWOG公布了一项卡培他滨+环磷酰胺治疗转移性乳腺癌的II期临床试验(S0430)结果,众所周知,卡培他滨主要通过肿瘤组织内的胸苷磷酸化thymidine phosphorylase,TP)转化为5-FU,而发挥细胞毒作用,环磷酰胺能增加肿瘤组织内TP的含量。另一方面,细胞毒药物持续的作用于肿瘤血管的内皮细胞,能够抑制肿瘤血管的形成。共纳入112例转移性乳腺癌患者,既往曾行0-2个方案的治疗,卡培他滨+环磷酰胺联合治疗组的有效率为36%,中位PFS为5.9月,与卡培他滨单药、卡培他滨联合贝伐珠单抗或索拉非尼的疗效相似,尤其是对于之前接受过较多次治疗和ER阴性的患者,也能获得良好的疗效。与其它卡培他滨联合方案相比,卡培他滨+环磷酰胺方案不良反应少,并且环磷酰胺价格低廉,若该研究结果能够被III期临床试验证实,可以使更多的转移性乳腺癌患者获益。

节拍化疗是一种新的抗肿瘤治疗模式,采用小剂量的传统细胞毒药物(相当于常规剂量的1/10-1/3),较频繁的给药,不仅可以降低化疗的不良反应,还可以提高疗效,主要作用机制是抑制肿瘤新生血管形成[6],即使肿瘤细胞已经对该化疗药物耐药,也可达到抑制肿瘤的目的[7]。我中心评价了口服小剂量环磷酰胺节拍疗法治疗23例转移性乳腺癌的疗效和安全性.方法是环磷酰胺50mg/d,连续口服,至疾病进展或出现不能耐受的不良反应,若病情稳定,环磷酰胺用至1年后停药.完全缓解1例(4.3%),稳定13例(56.5%),进展9例(39.1%),总有效率(CR+PR)4.3%,疾病控制率(CR+PR+SD)60.8%.中位PFS为5个月 ,中位OS为29个月,主要不良反应为白细胞减少和乏力(13%),均为Ⅰ~Ⅱ级.小样本研究证实口服小剂量环磷酰胺节拍疗法治疗晚期转移性乳腺癌是一种有效的方案,耐受性好,值得扩大样本量进一步研究.

  另外,环磷酰胺还有较强的免疫调节作用。调节性T细胞(regulatory T cells, Tregs)包括自然Tregs(normal regulatory T cells,n Tregs)以及适应性Tregs(adaptive regulatory T cells,a Tregs)。自然Tregs大部分为CD4+CD25+Tregs。CD4+CD25+Tregs的重要功能为其无反应性和抑制功能。低剂量的环磷酞胺可以选择性清除Tregs,增强抗肿瘤免疫应答。小鼠模型中,环磷酰胺以去除Tregs并增加树突细胞接种对黑色素瘤和结肠癌疗效。Ghiringhelli等[8]采用环磷酰胺节拍化疗方式治疗化疗耐药的恶性肿瘤患者,结果显示环磷酰胺可选择性地减少循环Treg,认为环磷酰胺化疗方案是一减少肿瘤诱导的免疫耐受的有价值的治疗方法。另外,环磷酰胺还能促进IFN-α的释放,而激活DC。因此环磷酰胺在化疗联合免疫治疗模式中有广阔的应用前景。

 

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发表于:2012-07-19 13:19

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