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学术前沿

骨性关节炎的治疗

发表者:张来波 1106人已读

OA的治疗包括物理治疗、药物治疗及手术治疗,其中以药物治疗应用最多。治疗OA药物可分为两类,即改善症状的快作用药物、改善结构的慢作用药物。山东省立医院骨关节外科张来波

1、改善症状的快作用药物,又称为非特异性药物,包括非甾体抗炎药(nsaids)、糖皮质激素等。它们可以快速缓解疼痛,并有抗炎作用。nsaids是目前使用最广泛的一类药物。改善症状的药物可有效缓解疼痛等症状,暂时改善关节功能,但不能阻断OA的进展。由于老年人对nsaids易发生不良反应,且OA中滑膜炎症尤其在初期并非主要因素,故可先选用一般镇痛剂,如对乙酰氨基酚。对乙酰氨基酚具有良好的解热镇痛作用,该药用于OA时的疗效与nsaids相似,且对胃肠黏膜、肝、肾均较安全。nsaids也常用于OA的症状性治疗,特别是在OA的炎症期。在OA 抗炎治疗期间,软骨细胞会暴露在相对高浓度的nsaids中,长期应用可能引起或加重关节损伤。一些nsaids,如阿司匹林、水杨酸、保泰松、吲哚美辛和萘普生等,对关节软骨基质蛋白聚糖的合成有抑制作用,不宜长期使用;另一些药物如双氯芬酸、美洛昔康等,对软骨基质蛋白聚糖的合成无不良影响,甚至有促进合成作用,适于选用。近年来有证据显示,nsaids的抗炎和止痛作用是由于选择性环氧合酶2(cox-2)受抑制的结果,而cox-1则与胃肠道不良反应有关。与传统nsaids比较,cox-2特异性抑制剂如:塞来昔布能明显减少由于cox-1阻断引起的胃肠道不良反应,但应注意高血压、水钠潴留或充血性心力衰竭等不良反应。由于nsaids的胃肠道不良反应以及它对关节软骨代谢可能产生的有害作用,老年性OA应慎用nsaids,在应用cox-2选择性抑制剂时,也应密切观测它可能存在的促进心血管事件发生的风险。双醋瑞因通过抑制il-1和氧自由基的产生和释放,抑制mmp的活性及稳定溶酶体膜而发挥抗炎及对关节软骨的保护作用,改善患者症状,促进软骨修复,改善病程。它的镇痛作用与改善关节功能的效果与nsaids相近。该制剂不影响磷脂酶a、环氧合酶及脂氧酶的作用,nsaids常见的不良反应在双醋瑞因较少发生。 激素一般行关节腔内注射,1年不超过3~4次。

2、改善结构的慢作用药物,即特异性药物,亦称关节软骨保护性药物,一般起效较慢,包括透明质酸、氨基葡萄糖等。其基本着眼点不在于控制症状,而在于保护关节软骨,防止其结构破坏,对正常关节可减少OA的发生,而对OA关节则可阻滞或减缓疾病的进一步恶化。

   其作用机制①促进软骨中蛋白多糖的合成,修复和重建关节软骨。蛋白多糖合成增加,表明关节软骨正在进行活跃的修复。自1956年瑞典卡罗琳斯卡研究所lennart roden首次发表“氨基葡萄糖”可明显增加硫酸软骨素的合成以来,诸多实验证实了氨基葡萄糖能刺激蛋白多糖的合成。②抑制mmp、磷脂酶a 2 (pla 2 )活性,阻断il-1β的抑制作用,阻止NO及超氧化物自由基产生,阻止软骨进一步退化。软骨退化与mmp、il-1等密切相关,mmp如基质降解酶、胶原酶的激活导致软骨基质的降解;pla 2 参与介导il-1,激活胶原酶;il-1促进mmp的合成和激活,诱导前列腺素e2 、NO产生,抑制蛋白多糖合成;NO及超氧化物自由基抑制软骨基质的合成代谢,促进分解代谢。氨基葡萄糖能显著地抑制mmp活性,抑制il-1β活性,阻止lps、rhil-1β诱导的NO产生,抑制大鼠巨噬细胞超氧化物自由基的产生,抑制OA患者软骨细胞pla 2 和胶原酶的活性,阻断软骨的退行性改变。③增加软骨细胞与纤连蛋白的粘附,促进蛋白激酶c产生,促进关节软骨的修复。OA与软骨细胞修复能力减弱,对纤连蛋白的粘附下降,软骨细胞不能迁移到受损部位有关。软骨细胞与基质成分的相互粘附,如纤连蛋白,玻璃连接蛋白,血小板反应素,胶原蛋白等,是组织修复和细胞转移过程中的关键因素。蛋白激酶c能阻断il-1对蛋白多糖合成的抑制作用,参与细胞粘附。体外应用氨基葡萄糖显著增加蛋白质合成、促进蛋白激酶c产生,显著提高OA软骨细胞对纤连蛋白的粘附作用,促进软骨的修复和再生。④抗炎作用:氨基葡萄糖能抑制角叉菜胶、右旋糖酐、甲醛诱导的大鼠足肿胀,对角叉菜胶、甲醛、醋酸等诱导的大鼠浆膜炎、毛细血管通透性增加有保护作用;对炎性介质如缓激;

   透明质酸透明质酸是关节滑液的主要成分,维持滑液的弹性和粘性,是n-乙酰氨基葡萄糖和葡萄糖醛酸组成的大分子蛋白多糖。外源性透明质酸可覆盖于软骨和滑膜表面,重新形成正常的生理屏障,并且提高滑液粘滞度,降低软骨与滑膜间的摩擦;促进滑液中透明质酸的合成,促进蛋白多糖的合成;能抑制OA滑液中il-1β和mmp的表达,但不影响关节软骨中mmp的表达;抑制前列腺素e 2 的产生;抑制痛觉神经传导,屏障炎性介质的释放与扩散,降低痛觉敏感性。近来有人报道,透明质酸、肝素、硫酸软骨素等关节腔内注射可能为类风湿性关节炎的潜在诱因,尚需更多试验加以佐证。

   透明质酸用于OA治疗时行关节腔内注射,可缓解关节疼痛、提高关节灵活性,有抗炎作用,具良好的安全性,我国、欧洲、美国均已用于临床。临床研究结果表明:透明质酸与标准的nsaids的治疗作用相似,显著减轻疼痛。在2个设计完善的rct中,透明质酸组明显比生理盐水组有效。透明质酸疗法表现出相当的安全性,最常见的不良反应是注射局部的疼痛和肿胀,罕见有假痛风和过敏反应;

   硫酸软骨素硫酸软骨素是软骨基质中含量最多的一种蛋白多糖,是由n-乙 酰氨基半乳糖和葡萄糖醛酸组成的长链聚合物,分子量大,易在胃肠道中水解,作为软骨基质的重要成分,与氨基葡萄糖有着相似的作用机理。它的作用机理包括抗 炎、促进基质中蛋白多糖的合成,减少其丢失,与氨基葡萄糖合用能维持基质正常的代谢过程,延缓关节软骨的退行性改变。一些临床研究表明:硫酸软骨素能缓解轻度至中度的OA症状,在减轻疼痛方面优于安慰剂组,与nsaids一致,且表现出良好的安全性。研究表明:OA患者接受1年的治疗后,数字化成像分析系统显示,硫酸软骨素组的胫骨和股骨之间的关节间隙稳定,而安慰剂组的关节间隙有变窄趋势,提示其可能延缓OA软骨的退变。硫酸软骨素真正用于OA临床尚需时日,而氨基葡萄糖与硫酸软骨素合用是否比单独应用更有效,也缺乏足够证据。其他的药物还包括葡糖胺聚糖、S-腺苷蛋氨酸、多西环素等,但这些药物的确切疗效仍待进一步的观察。此外尚有生物制剂、关节腔注射剂和外科手术治疗等方法。一般治疗中尽量选用保守治疗,保守治疗无效时才应考虑手术治疗。

3、关节腔注射透明质酸为关节液的重要成分,有保护软骨、减轻疼痛敏感性的作用;刺激软骨细胞合成蛋白多糖,并抑制OA软骨细胞的凋亡,提高关节功能。透明质酸钠关节内注射可以恢复关节滑液的正常黏弹性,增加润滑功能,激活软骨组织的自身修复过程,抑制软骨基质的分解,对于应用非选择性nsaids和cox-2抑制剂存在禁忌、效果不佳或者存在不良反应的老年性OA患者应用关节内透明质酸注射尤其具有优势,多用于膝OA。有研究发现关节腔内注射透明质酸的镇痛作用与nsaids相近,而改善关节功能的效果优于单独应用nsaids;对于轻度软骨磨损的OA效果较好,而对于中重度软骨破坏的OA效果不佳。

当膝OA存在急性滑膜炎表现以及关节周围滑囊、肌腱有急性炎症积液者, 关节内激素注射可以缓解OA的急性关节疼痛,促进局部炎症消退,能获得满意的止痛作用,因有引起晶体性关节炎可能,不宜反复使用,也不主张全身使用。透明质酸缓解疼痛的作用较激素出现晚,但持续时间较长。

4、正在研究中的治疗药物和手段

  ?mmp抑制剂:在OA的发病过程中, mmp活性增强,在骨损伤中起关键作用,多种改善病情药物主要通过抑制mmp发挥作用。组织型基质蛋白酶抑制剂(timps)是近年来发现的mmp的天然抑制剂, OA滑液的timp浓度明显低于正常,它是一组能抑制mmp活性的多功能因子,有效防止结缔组织降解和OA病情发展。四环素类有抑制mmp的作用,抑制炎性细胞因子的分泌,减轻软骨破坏,代表药物有多西环素。

 基因治疗:基因治疗是近几年来出现的新的治疗方法,目前主要应用il-1ra、il-10、il-13等进行基因转染的实验研究,il-1ra基因治疗是目前OA的研究热点。一旦应用于临床,是治疗老年性OA一种较好的方法。

5、其他药物治疗:老年性OA患者,常伴有骨质疏松,软骨下骨板质量的改变也可能加速软骨的破坏,进而引起代偿性骨质增生,因此在治疗老年性OA的同时应进行抗骨质疏松治疗。局部外用甲基水杨酸或含nsaids类外用药、辣椒碱等药物,可以减轻OA关节疼痛。

6、外科手术治疗:以退行性变为主的老年原发性OA,通常病情发展慢,可保持相当一段静止期。尽可能采用非手术治疗,如老年患者有较严重的持续性疼痛及关节活动障碍显著,日常活动进行性受限时,需要考虑手术治疗。除关节镜下关节腔清理术外,一般的矫形手术如关节成形术、关节融合术、截骨术等,由于术后需要外固定,不适宜于老年患者。关节置换对大多数OA患者可以缓解关节疼痛、改善关节功能,由于人工关节有一定的寿命限制,适用于老年人。

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发表于:2013-06-22 00:13

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