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甘草泻心汤治疗白塞病的近10年研究概览

发表者:陈永 2664人已读

甘草泻心汤治疗白塞病的近10年研究概览深圳市人民医院风湿免疫科陈永

陈永1,王慧2,管剑龙1

1.复旦大学附属华东医院,免疫风湿科 200040

2.上海市杨浦区市东医院,上海  200438

摘要:白塞病又称为丝绸之路病,我国是发病率较高国家之一。张仲景在《金匮要略》记载了采用甘草泻心汤治疗狐惑病即白塞病,方法沿用至今,本文遴选了较为规范的相关临床研究进行综述。相关课题的基础研究缺乏,本文探讨了甘草泻心汤及甘草主要提取物治疗白塞病或有相似机制的炎性疾病的机制。相信加强这一领域的研究,有利于甘草泻心汤服务更多的白塞病患者。

关键词:白塞病;丝绸之路病;狐惑病;异病同治;中医药

Application ofGlycyrrhizae Decoction for Puring Stomach-Fire toTreat Behcet disease: aReviewof10YearsResearch

Chen Yong1,Wang Hui2, Guan Jianglong1

1.Rheumatologic Department, Huadong Hospital, Fudan University Shanghai 200040

2.Shidong Hospital, Yangpu district Shanghai 200438

Abstract:Behcet disease also known as Silk Road Disease, has a high incidence ratio in China. Zhang zhongjing recorded Glycyrrhizae Decoction for Puring Stomach-Fire to treat Huhuo disease (Behcet disease) in his work called Synopsis of Golden Chamber, and the method has been applied ever since. This paper reviewed normative clinical reports. The possible action mechanism of Glycyrrhizae Decoction for Puring Stomach-Fireto Behcet disease had been rarely investigated. This paper explored the possible action mechanism of Glycyrrhizae Decoction for Puring Stomach-Fire and main extractions of Glycyrrhizae to Behcet disease or inflammatory diseases shared the similar pathogenesisThe researches on Glycyrrhizae Decoction for Puring Stomach-Fire would benefit more Behcet disease patients.

Key words: Behcet disease; Silk Road Disease; Huhuo disease; same treatment to different diseases; Traditional Chinese Medicine

作者简介:陈永(1986-),博士研究生,研究方向:整合医学干预白塞病,email417033196@qq.com

通讯作者:管剑龙(1962-),主任医师,教授,博士生导师,emailguanjianlong@medmail.com.cn

【基金资助】

1.上海市卫生计生系统重要薄弱学科建设-老年医学(NO. 2015ZB0501

2.上海市老年医学临床重点实验室建设项目(NO. 13dz2260700

Sponsored by: 1. Shanghai Municipal Commission of Health and Family Planning,Key developing disciplines 2015ZB0501) 2.Shanghai Key Laboratory of Clinical Geriatric Medicine 13dz2260700

白塞病(Behcet disease, BD)是由土耳其皮肤病学家Dr. Hulusi Behcet发现的一组以口--生殖器反复溃疡、炎症的三联征为主要表现并可损害消化道、关节、大血管(以深静脉血栓形成为主)、神经系统(主要累及脑干)、肺、肾和附睾等器官的慢性全身性血管炎症性疾病[1]。目前对于白塞病的治疗主要是控制症状,调节免疫、减轻炎症,但众多患者即使在服药期间,仍然会有口腔溃疡等病情活动[2],可供选择的药物尚缺乏[3]

白塞病由于其流行病学特点又称为丝绸之路病,中国是白塞病的高发国家之一。早在东汉年间,医圣张仲景即在其著作《金匮要略》中即有:狐惑之为病,状如伤寒,默默欲眠,目不得闭,卧起不安,蚀于喉为惑,蚀于阴为狐,不欲饮食,恶闻食臭,其面目乍赤、乍黑、乍白的记载。其对狐惑病的临床表现描述达到现代医学白塞病的诊断标准,[4]其提出甘草泻心汤的治疗方法流传至今并证实对白塞病确有疗效[5, 6]。伴随 “一带一路政策的提出及发展,加大对丝绸之路病的基础及临床研究及加强对中医药研发有着重大意义。

1.甘草泻心汤干预白塞病的临床研究举隅

国明俊等[7]27例白塞病患者采用甘草泻心汤治疗结果显示经治疗1周治愈者9例.2周治愈者11例.3周治愈者6例。3个疗程后共治愈26例,占96.3%。未愈1例,转为中西医结合治疗而愈。半年内未见复发,半年后复发5例,也随治随愈。

赫军等[8]30例白塞病患者采用甘草泻心汤加味,患者最多服药21周,最少7周,平均用药84剂(天)。治疗结果(服药10周后判定)治愈1例,显效11例,有效14例,无效4例,总有效率 86.7%。林永将60例白塞病患者随机分为治疗组32例,给予甘草泻心汤加味配合苦参汤外洗治疗,对照组28例,给予强的松10mg2/d,硫唑嘌呤100 mg1/d2个月为1个疗程。疗程结束后评定临床疗效。结果显示治疗组予甘草泻心汤加味配合苦参汤外洗治疗疗效明显优于西药治疗的对照组,病人在总有效率(94.10% Vs. 71.43%)、部分症状和实验室指标改善、减少复发次数方面差异有统计学意义(P<0.05) [9]。张志瑞等[10]100例白塞氏综合征患者采用随机数字表法随机分为治疗组和对照组各50例。治疗组给予甘草泻心汤与三黄加减(黄连、黄芪、黄芩)治疗;对照组给予泼尼松30g/次,2/d,口服治疗。 经过3个月的治疗,治疗组治愈11例,显效11例,有效19例,无效9例,有效率为82.0%;对照组治愈4例,显效9例,有效22例,无效15例,有效率为72.0%。两组疗效对比,差别有统计学意义(P<0.05)。妥艳花[11]48例白塞氏综合征患者选用甘草泻心汤加味治疗,结果显示48例患者服药7-28天后,治愈39例,有效5例,无效4例,总有效率91.66%。

巩雅欣等[12]60例符合标准的白塞病患者随机分成治疗组(采用甘草泻心汤联合沙利度胺治疗)和对照组(单用沙利度胺治疗),观察白塞病湿热毒结证的临床疗效、复发情况及不良反应,进而为防治白塞病湿热毒结证提供重要的理论依据。结果显示经两组的总疗效(治疗组有效率:86.7%,对照组有效率:76.7%),无明显差异(P>0.05);但两组的的复发率(治疗组:10.0%,对照组:36.7%)、不良反应发生率(治疗组:6.7%,对照组:30.0%)均存在差异性(P<0.05),治疗组优于对照组。研究显示运用甘草泻心汤联合沙利度胺治疗白塞病湿热毒结证具有复发率低,安全性高的优势。

2.甘草泻心汤善治白塞的可能机制

目前尚没有甘草泻心汤治疗白塞病的机制研究。

郑莲莲[13]研究发现在溃疡性结肠炎(与白塞病发病机制、炎症因子的改变有相似之处)患者中,美沙拉嗪肠溶片联合甘草泻心汤相对于单纯的美沙拉嗪治疗能够更显著地降低患者肿瘤坏死因子-α(TNF-a)和白介素(IL)-6水平(酶联免疫吸附,ELISA法),并且能够提高血清白介素-10 (IL-10)水平。赵秋枫等[14]也对溃疡性结肠炎患者进行甘草泻心汤干预,对炎症因子的调节作用与郑莲莲的研究结果相一致,不过研究者采用了单纯甘草泻心汤治疗,并且发现甘草泻心汤与美沙拉嗪均能增加肠道乳酸菌和双歧杆菌的含量,而减少大肠杆菌含量;体现了甘草甘草泻心汤对肠道正常菌群的调节作用。王国庆等[15]亦发现溃疡性结肠炎患者中甘草泻心汤下调IL-17IL-23水平,参与免疫调节。

刘洋等[16]通过制作大鼠胃溃疡模型,观察甘草泻心汤对大鼠表皮生长因子(EGF)和前列腺素(PGE2)的影响,发现甘草泻心汤可以有效减少乙酸型胃溃疡大鼠的胃粘膜损伤,其机制可能与升高表皮生长因子和前列腺素、降低胃蛋白酶活性、抑制胃泌素分泌等途径有关。胡渝芳等[17]采用甘草泻心汤对口腔阿弗他溃疡(是白塞病最常见症状)进行治疗,发现患者治疗后血清一氧化氮(Nitric oxideNO)和一氧化氮合酶(Nitric oxide synthaseNOS)水平明显下降,并接近健康人水平。

甘草是甘草泻心汤的君药,也就是其主要治疗作用的药物。甘草及其提取物被国内外广泛研究。甘草具有抗炎、抗氧化、抗病毒、护肝等活性。Xie[18]通过巨噬细胞(RAW264.7)体外研究发现,甘草提取物异甘草酸镁(Magnesium isoglycyrrhizinateMgIG)对磷酸酯酶A2phospholipase A2PLA2)/花生四烯酸(arachidonic acidAA)通路具有潜在的抑制作用。甘草酸镁可抑制脂多糖(lipopolysaccharideLPS)激活RAW264.7细胞的PLA2/ AA通路后前列腺素E2 (PGE2)、前列腺素I2(PGI2)、血栓素2(TXB2)和白细胞三烯(LTB4)产生。另外,PLA2/ AA通路相关的酶,包括COX-2, COX-1, 5-LOX, TXB合成酶和PGI2合成酶均得到显著抑制。甘草提取物,甘草查尔酮ALicochalcone A)具有抗炎活性,在脂多糖诱导的急性肾损伤模型中,甘草查尔酮A可减轻肾组织损伤,降低血尿素氮、肌酐,降低血和肾组织中的TNF-αIL-6IL-1β产生水平。甘草查尔酮A明显抑制NF-κB通路激活[19]Yang[20]研究发现甘草提取物甘草黄酮(licoflavone)可以提高胃溃疡大鼠模型各种组织的组胺、色氨酸、花生四烯酸表达,从而达到调节炎症的治疗作用。

3.狐惑病病因的治疗

中医学认为白塞病的发病原因与密切相关,例如隋代巢元方《诸病源候论·伤寒病诸候》指出虫食所致,明朝赵以德在《金匮玉涵经二注》指出:狐惑病,谓虫蚀上下也。所谓上下即指白塞病的口腔溃疡及外阴溃疡。而现代医学发现环境因素尤其是病原微生物,包括病毒(单纯疱疹病毒(HSV-1HSV-2、人巨细胞病毒(HCMV)等)、细菌(链球菌)等在白塞病的发病机制中起着重要作用[21, 22]。而抗病毒或抗微生物治疗,对白塞病症状的改善显示了一定作用[23]。作为甘草泻心汤中的君药,甘草具有一定抗病毒作用,体内、体外研究证实可抑制包括HSV-1等多种病毒[24]。这亦可能是甘草泻心汤治疗白塞病的现代医学机制之一。

4.甘草泻心汤的其他适应证

无论是中医理论、辨证论治,还是现代医学基础研究、临床实践,都证实了如心脑血管疾病、糖尿病、肿瘤等诸多疾病存在的共同信号通路,以及异病同治理论的正确性[25]。只要符合脾胃气虚、阴火上炎这一基本病机的疾病如口糜、腹泻等都可以采用甘草泻心汤治疗,执简驭繁,扩大了甘草泻心汤 “异病同治的范围[26]。甘草泻心汤临床运用广泛,包括消化系统、神经系统、免疫系统、内分泌系统、妇科疾病[27]。近年来临床研究甘草泻心汤的适应症主要是胃肠神经官能症[28]、急性胃肠炎[29]、胃溃疡[30]、放射性肠炎[31]、化疗导致的口腔溃疡[32]、腹泻[33]等多种消化系统疾病。现代医学研究表明,这些炎症相关性疾病存在着如调节性T细胞(Treg/T辅助细胞(Th17轴失衡[34]、凋亡学说[35]、肠道菌群学说[36]等共同的病理学机制,可能是甘草泻心汤异病同治的理论基础,值得进一步探索。

5.展望

在近10余年中,对白塞病采用中药治疗的研究比较丰富,运用最多的方剂是龙胆泻肝汤和甘草泻心汤[37]。但存在文献规范性欠佳,可信度较低。本综述所遴选了采用随机对照或历史对照,并发表于有一定影响力的期刊临床研究,但仍然存在判别标准不一致,对疗效是否采用盲法,可能存在对结果有观察偏倚而有效率夸大可能。另外,尚没有相关研究在国外期刊报导,在国际期刊发表优质的基础及临床研究将有利于甘草泻心汤治疗丝绸之路病乃至中医药基础研究及临床应用的推广[38]。秉承一带一路的精神,希望我们能够加强对甘草泻心汤的研究,服务世界更多的丝绸之路病患者。

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发表于:2018-04-09 03:46

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