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医学科普

这样减停SSRI,停药症状更轻

发表者:石华孟 672人已读

减停药物需要给系统足够的适应时间,降低稳态被打破的速率,且应遵循量效关系双曲线;简单的线性/匀速减药可能导致停药症状越来越严重。上海市精神卫生中心精神科石华孟

与苯二氮䓬类药物类似,为制造药理学效应上的线性下降,同样建议先快后慢、按比例降低SSRI剂量,而非线性减量。

很多药物在减停过程中可发生停药综合征,以心血管及中枢神经系统药物最为常见。例如,针对14项研究的汇总分析显示,选择性5-HT再摄取抑制剂(SSRI)的停药综合征发生率平均为53.6%,且受药物半衰期、受体亲和力、治疗时长、剂量、减停方式及患者个体特征的影响。

抑郁药相关停药症状在一定程度上与抑郁焦虑类似,进而可能被误诊为抑郁复发,导致患者无谓地重新使用抗抑郁药。

此外,抗抑郁药停药综合征还可能造成更严重的后果——停用抗抑郁药后的14天内,患者发生自杀未遂的风险较过去用药者升高60%,提示这一风险的升高来自停药过程本身,而非未经治疗的原发病。

理论基础

为降低停药症状风险,现行指南一般建议避免骤停SSRI,而应在一小段时间内逐渐减停。例如,NICEBAPMIMSUpToDate均建议在2-4周的时间内,通过线性/匀速减量(如每周固定减量5mg)的方式,先减至最低有效剂量或最低有效剂量的一半,之后完全停用。这些指南还建议,氟西汀无需逐渐减停,高剂量下可在2周内减停。

然而,现有证据显示,在2-4周内线性减量对于降低停药症状的严重度并无帮助,或帮助甚微。

从神经生物学角度出发,药物刺激相关受体,造成受体下调或敏感性下降;减停药物可扰乱用药期间形成的稳态,导致刺激减少,进而出现与药物效应相反的表现,即停药症状。例如,三环类抗抑郁药具有很强的抗胆碱能效应,其停药症状常表现为胆碱能活化效应。半衰期短的药物消除更快,减停过程中稳态扰动更剧烈,故停药症状发生率更高,症状更重,出现也更早。

因此,减停药物需要给系统足够的适应时间,降低稳态被打破的速率,且应遵循量效关系双曲线。需要指出的是,简单的匀速减药可能导致停药症状越来越严重——低剂量时,单位剂量药物所提供的受体占有率更大,减量产生的效应更难耐受。

针对苯二氮䓬类药物而言,指南通常推荐基于当前剂量的比例(最常见的是10%)进行减药,即「越减越慢」,而非匀速减量。以20mg地西泮为例,第1周减量2mg20mg10%),第2周减量1.8mg18mg10%),第3周减量1.62mg16.2mg10%),依次类推。从受体占有率角度出发,这种非线性减量所产生的反而是匀速的生理学效应。

一般建议,地西泮在完全停药前的最后一个剂量为1mg,对应4%GABA-A受体占有率。

减停SSRI

SSRI主要通过阻断5-HT转运体发挥药理学效应。即便是短期用药,SSRI也可降低皮质5-HT2A受体及5-HT4受体密度;SSRI还可间接影响其他受体,如NE能、谷氨酸能及GABA能受体等,这些受体也可能在SSRI相关停药症状中扮演着角色。

例如,减停SSRI可造成中缝核5-HT1A受体刺激的降低,而该受体与晕动病的发生有关;此时,患者即可能出现头晕眩晕、恶心及疲乏等停药症状。

与苯二氮䓬类似,基于5-HT转运体占有率减药可能更为合理。需要注意的是,在SSRI有效剂量之下,5-HT转运体占有率的下降速度很快,线性减量可能造成严重的停药症状。以西酞普兰20mg为例,若以每周5mg的速度匀速减量:

▲从20mg减至15mg时,5-HT转运体占有率下降3%

▲从15mg减至10mg时,5-HT转运体占有率下降6%

▲从10mg减至5mg时,5-HT转运体占有率下降13%

▲从5mg减至0时,5-HT转运体占有率下降58%

2.5mg减至05-HT转运体占有率下降42.9%;即便从1.25mg减至05-HT转运体占有率也会下降28%,这一幅度甚至大于从40mg直接减量至5mg27.3%)。临床中,很多患者在减停最后一点儿药物时遇到了很大的困难,也可能与上述现象有关。

为制造药理学效应上的线性下降,同样建议按比例(如10%)降低SSRI剂量,而非线性减量。对于西酞普兰而言,基于5-HT转运体占有率匀速下降10%的减量方案为:20mg9.1mg5.4mg3.4mg2.3mg1.5mg0.8mg0.4mg0mg。在国外,一些SSRI拥有液体剂型,或可解决剂量过低、药片难以分割的问题。

其他一些因素可能影响SSRI的减量过程。例如,帕罗西汀和氟西汀均经由P450 2D6代谢,进而可以抑制自身代谢,呈现非线性药代动力学。氟西汀半衰期较长,这一现象可能不具有临床意义,但对于帕罗西汀而言可能有意义。此外,帕罗西汀还具有一定的抗毒蕈碱型胆碱能受体效应及NE转运体抑制作用,也可能造成更严重的停药综合征。

总而言之,尽管一些患者可以大刀阔斧地减停SSRI,但对于很多患者而言,2-4周内减停SSRI可能并不够。基于药物作用靶点占有率的更缓慢的减量或许相对稳妥,有助于减轻患者的痛苦及避免重新用药的波折。

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发表于:2019-03-18 09:30

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