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医学科普

精神分裂症患者阴性症状与情感症状:我们能做些什么?

发表者:石华孟 2076人已读

精神分裂症亟待满足的治疗需求:阴性/情感症状的更佳改善上海市精神卫生中心精神科石华孟

我国是精神分裂症的重灾区,2016 年的统计数据显示我国精神分裂症的年龄标准化发病率最高可达 0.42% [1]

精神分裂症的核心特征包括阳性症状、阴性症状、情感症状和认知症状等。所谓阴性症状,指正常功能如动机或兴趣的减弱,或表达功能的受损,可分为原发性和继发性两种。其中,原发性阴性症状是精神分裂症的核心症状,而继发性阴性症状与未缓解的阳性症状、抗精神病药物的不良反应等因素有关,往往随着诱发因素的缓解而消退[2]

药物的进展已经使得精神分裂症治疗取得了很大进步,但临床上仍有未被满足的治疗需求。当前药物治疗对阳性症状的控制效果较好,而且据长期流行病学研究显示,阳性症状可能随时间的进展而逐渐减轻,而现有治疗对于阴性症状疗效欠佳,流行病学研究也显示,阴性症状则趋向于稳定或恶化。且大部分研究显示,精神分裂症患者的长期残疾主要源自阴性症状及认知损害 [3,4]。如何有效控制阴性症状,是精神分裂症治疗的重要课题。

阴性症状在精神分裂症患者中的存在率很高。一项横断面回顾性多中心研究分析了 1452 名符合 DSM-IV 精神分裂症、分裂样精神病或精神分裂情感障碍诊断标准的患者(男性 863 名),结果显示,其中有 57.6% 患者至少存在一种阴性症状,报告最多的阴性症状为社交退缩(45.8%)、情感退缩(39.1%)、缺乏友善(35.8%)及情感平淡(33.1% [5]。除了阴性症状之外,情感症状在精分患者中同样普遍存在。2013 年发表的一项研究显示,首发精分患者抑郁症状发病率高,相当比例患者症状持续存在,在 198 例首发精神分裂谱系障碍患者中,48.5% 的患者在基线存在抑郁症状,随访 1 年时近 1/3 的患者仍存在抑郁症 [6]

阴性症状持续存在且不易缓解。香港一项研究对首次发作的 93 例患者进行治疗并前瞻性随访发现,第一年治疗结束后,约 70% 的患者阴性症状持续存在;即使持续治疗,仍有 23.7% 的患者阴性症状持续存在 [7]。另一项对 166 例使用氟哌啶醇或利培酮治疗的首发患者的分析也显示,随访 6 个月后,未达到持续缓解的患者中超过 40% 仍存在至少一种阴性症状,而存在持续阳性症状者仅为 10% 左右 [8]

阴性/情感症状持续存在的危害

精神分裂症的阴性症状显著影响患者生活质量以及远期预后 [9]。一项横断面回顾性多中心研究分析了 1452 名符合 DSM-IV 精神分裂症、分裂样精神病或精神分裂情感障碍诊断标准的患者,结果显示,阴性症状严重的患者无业的风险更高,功能水平更差,所使用的抗精神病药剂量也更高 [5]。另有研究显示,阴性症状持续存在可使得患者的职业功能明显受损,一组有持续阴性症状的精神分裂症患者在随访 3 年中能够持续全勤工作至少 8 个月的比例远低于无阴性症状患者(22.7% 59.2%P = 0.003 [7]

情感症状的存在同样对患者的转归和生活质量有显著影响。有研究显示,情感冷漠可显著降低精神分裂症患者原本就很差的治疗依从性,而药物治疗依从性差又是复发风险的主要因素 [9]。此外,患者情绪症状的存在是精分患者自杀风险的强相关因素之一。既往和现存的抑郁障碍与门诊和住院精神分裂症患者自杀行为强相关。50% 以上的自杀精神分裂症患者在自杀时足以诊断为抑郁,存在抑郁障碍理论上可以促发脆弱精神分裂症患者的自杀行为 [10]

另据一项纳入 100 例以 ICD-10 标准诊断为精神分裂症的患者的研究显示,对患者的精神病症状和抑郁症状进行评估分析发现,抑郁症状的存在的患者 PANSS 评分显著更高。研究者同时发现,有抑郁症状的患者世界卫生组织生存质量测定简表(WHOQOL-BREF)各维度(躯体健康,精神健康,社会关系,环境)得分均显著更低,进一步分析显示,阴性症状和抑郁症状与患者 WHOQOL-BREF 各维度得分均存在显著相关性 [11]

总之,阴性症状和情感症状在精神分裂症患者中发生率高、不易缓解,且导致患者治疗预后更差,极大的影响患者远期生活质量,是精神分裂症治疗中必须面对和处理的问题。

盐酸鲁拉西酮:满足精分患者阴性症状和情感症状的治疗需求

我国指南指出,精神分裂症的全程管理目标是从症状控制到功能恢复与生活质量改善。其中,急性期治疗目标包括:尽快恢复功能的最佳水平,建立患者和家庭的联盟;巩固期治疗目标包括:增加患者适应日常生活的能力,维持期治疗目标包括:促进患者的功能水平和生活质量持续改善 [12]。不难看出,要想实现更佳的全程管理,阴性症状更有效的改善必不可少。

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阴性症状目前仍缺乏有效的靶向性治疗方法。非典型抗精神病药问世后,曾一度被认为是精神分裂症药物治疗的革命性突破,但经过长期的临床验证,其治疗阴性症状的疗效并没有预期那么好 [4],临床治疗仍然需要能够满足阴性症状治疗需求的新的抗精神病药物。

今年于国内上市的第二代非典型抗精神病药盐酸鲁拉西酮为解决这一精神分裂症治疗难题提供了新的选择。盐酸鲁拉西酮不仅可拮抗非典型抗精神病药常见的靶受体多巴胺 D2 5-HT2A 受体,还可结合并作用于 5-HT7 5-HT1A 受体 [13]。既有研究显示,以 5-HT7 5-HT1A 受体作为调节靶点可能有效改善阴性症状或焦虑抑郁等情绪症状 [14,15]。独特的受体结合特征使得盐酸鲁拉西酮可更全面缓解精神分裂症患者的症状,包括阴性症状和情感症状。

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多项临床研究证实了盐酸鲁拉西酮较好的疗效和良好的安全性,用于治疗精神分裂症患者不仅起效较迅速,且长期治疗能维持良好疗效;不良反应以轻到中度为主,最常见的不良反应(发生率 ≥ 5% 和至少 2 倍于安慰剂组)有嗜睡、静坐不能、锥体外系症状和恶心。在非典型抗精神病药备受关注的代谢和心血管不良反应方面, 在多个短期试验(6 周疗程)和长期治疗试验(612 个月)中,盐酸鲁拉西酮仅表现出极小的体重增加和很小的代谢指标影响 [16-22]

让我们聚焦阴性和情感症状,一起来看看盐酸鲁拉西酮的表现。

II 期临床试验 196 研究纳入 180 例成年精神分裂症患者,评估盐酸鲁拉西酮固定剂量 80 mg/d 的疗效,主要终点均为治疗 6 周时较基线时总评分的变化。结果显示,从第 3 天至试验结束的所有时间点,盐酸鲁拉西酮组患者的 BPRSd 总分平均改善程度、PANSS 总分均显著优于安慰剂组,且阳性和阴性症状均有不同程度的显著改善 [17]

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III 期临床试验 231 研究在 473 精神分裂症患者中评估了盐酸鲁拉西酮固定剂量 40 mg/d 120 mg/d 的疗效和安全性,并以奥氮平 15 mg/d 为活性对照组。另一项 III 期临床 233 研究在 482 例成年精神分裂症患者中评估盐酸鲁拉西酮 80 mg/d 160 mg/d 与喹硫平 600 mg/d 的疗效,主要终点均为治疗 6 周时阳性与阴性症状量表 PANSS 的平均变化。结果显示,与安慰剂组相比,盐酸鲁拉西酮治疗 6 周后 PANSS 总评分的变化均更为显著,且阳性和阴性症状均有显著改善 [18,20]

一项荟萃分析纳入 8 RCT 研究共 2373 例急性期精神分裂症患者,随机分为盐酸鲁拉西酮组 (20–160 mg/d1570 ) 或安慰剂组 (803 )。分析显示,盐酸鲁拉西酮具有良好的疗效和安全性,特别是 80 mg/d 剂量组。患者的阳性症状和阴性症状均得到显著改善[23]

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以上研究显示了盐酸鲁拉西酮对患者阳性和阴性症状的疗效,那么对情感症状疗效如何呢?一项汇总研究纳入 4 项为期 6 周的双盲、安慰剂对照研究中,研究者使用盐酸鲁拉西酮固定剂量(40160 mg/d)治疗急性加重期精神分裂症患者,评估患者治疗期间抑郁的改善。结果显示,盐酸鲁拉西酮治疗可显著改善精神分裂症患者的抑郁症 [25](图 3)。

阴性症状和情感症状的控制是精神分裂症治疗的难题之一,其长期存在对患者预后有显著影响。全新抗精神病药物盐酸鲁拉西酮具有独特的受体结合特征,包括可结合并作用于与阴性症状和情感症状相关的 5-HT7 5-HT1A 受体,临床试验和荟萃分析均显示其可有效控制精神分裂症的阴性症状和情感症状,并具有较好的安全性,是临床控制阴性症状和情感症状的理想选择之一。

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发表于:2019-04-30 10:47

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