胃癌的分子靶向治疗（二）

四．细胞凋亡促进剂

NF-κB的表达与胃癌的恶性程度呈正相关而与预后呈负相关。硼替佐米(Bortezomib,Velcade)能抑制NF-κB信号传导通路的活化,促进细胞凋亡。硼替佐米联合伊立替康治疗晚期胃癌的方案为：硼替佐米1.3 mg/m2第1, 4, 8, 11天静脉推注, 伊立替康125 mg/m2第1, 8天静脉推注, 3 wk重复。复治患者, 给予硼替佐米单药治疗, 1.3 mg/m2第1, 4, 8, 11天静脉推注, 3 wk重复。副反应主要包括胃肠道反应、贫血、血小板减少等。

五．基质金属蛋白酶抑制剂

MMPs（基质金属蛋白酶）家族成员多达20多种, MMP-2, MMP-7, MMP-9以及MMP-14在胃癌组织中都呈现过表达。组织MMPs抑制剂又称TIMPs，其中马立马司他(Marimastat, BB2516)是新一代人工合成的MMPI, 是一类异羟酸衍生物，也是最早进入Ⅱ期临床试验的口服基质金属蛋白酶抑制剂。

六．其他靶向治疗(Other targeted therapies)

1. 酪氨酸激酶抑制

胃肠间质瘤(GIST)主要是由于c-kit癌基因突变导致酪氨酸激酶持续活化、细胞增殖分化失控所形成，常规化放疗几乎无效，主要依赖手术，但术后复发与转移率很高。

伊马替尼(Imatinib，格列卫)是一种口服的Bcr-Abl酪氨酸激酶跨膜受体特异性抑制剂,对胃肠间质肿瘤(GIST)有显著的临床和放射学效应。

新型多靶点酪氨酸激酶抑制剂苏尼替尼(sunitinib)可用于伊马替尼耐药者。

2.组蛋白去乙酰化酶抑制剂(histone deacetylase inhibitors, HDACIs)

组蛋白去乙酰化酶抑制剂Apicidin对子宫内膜癌细胞、卵巢癌细胞有明显的生长抑制作用。而相同剂量的Apicidin对正常子宫内膜和卵巢上皮细胞无抑制作用。HDACIs在胃肠道肿瘤治疗中的应用尚未见报道。

3.其他靶向治疗

包括抗CD20的单抗, 如利妥昔单抗(rituximab), 在治疗胃黏膜相关组织淋巴组织淋巴瘤(gastric MALT lymphoma)的临床试验中也取得满意疗效。

结论：

1．胃癌的发生、发展、转归与其他大多数实体肿瘤一样是一个多靶点多环节调控的结果，目前大部分靶向治疗药物一般仅能针对一个靶点发挥效应,而且细胞中信号传导机构又是一个复合的、多因素交叉的网络体系,因此多靶点联合用药将是胃癌分子靶向治疗的一个发展趋势。

2．进一步从细胞、分子等水平深入研究各靶点在胃癌进展过程中所起的作用,结合高通量药物筛选等手段,开发具有高特异性、低毒性、低价的新一代小分子治疗药物是提高临床疗效和延长患者生存期的有效手段。

3．靶向药物大多为非细胞毒性药物。合理有效地与细胞毒药物联合应用将发挥更好的效果。

4．相对于手术、放疗、化疗三大传统治疗手段，分子靶向治疗具有分子特异性和选择性，能高效并选择性地杀伤肿瘤细胞，减少对人体正常组织的损伤，是目前胃癌治疗的新方向，在胃癌综合治疗中将会有更加广阔的前景。