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蛛网膜下腔出血脑损伤及修复研究现状及展望

发表者:孙雷涛 1664人已读

蛛网膜下腔出血 (subarachnoid hemorrhageSAH)是临床常见的脑血管意外之一,具有发病急、致死率高、预后差等临床特点。迄今为止对蛛网膜下腔出血性脑损伤的概念没有形成统一认识,主要指除原发性脑损伤外的神经功能障碍,是影响患者生存率及生存质量的重要因素。关于其发病机制的研究一直为基础与临床医学探讨的热点。目前人们对SAH后脑损伤机制的认识主要集中在细胞内钙超载、血脑屏障破坏、大血管痉挛引起脑缺血缺氧等机制。随着现代分子生物学研究的不断深入,近来国际学者更加注重SAH后早期炎症介质与细胞因子“级联瀑布”、微循环灌注与利用矛盾、皮层神经电生理改变、神经内分泌与自身脑保护等与脑损伤的关系。但目前仍没有一种学说能全面、准确的解释SAH后脑损伤的病理生理过程。滨州医学院附属医院神经外科孙雷涛

SAH后脑损伤是多种病理过程共同导致的神经元细胞功能障碍或凋亡。其中包括了超早期颅内压的升高、短暂脑缺血缺氧、脑内渗透压改变、血液分解产物的生化刺激、机体后续的炎症反应、血管病理性收缩等。但这些致病因素是如何最终导致细胞损伤的呢?机体在这种损伤因子的作用下又做出了那些保护性反应呢?随着神经再生医学近年来的突破进展,给脑修复策略的研究带来了曙光。结合本课题组近几年的相关研究,进行系统整理,现报道如下:

1  SAH后脑损伤机制

1.1 早期脑损伤的提出   SAH后早期脑损伤(early brain injuryEBI)Broderick[4]1994年最早提出,认为EBI可能是SAH患者死亡率较高的首要原因。后来Kusaka[5]则将EBI定义为SAH72h以内整个脑组织发生的直接损伤,即EBI涉及到脑血管痉挛(cerebral vasospasmCVS)发生之前脑组织内包括脑组织细胞凋亡在内的多种病理生理事件。形态学上Mohammed Sabri[7]人用特异性标记蛋白,通过免疫组化、共聚焦显微镜等定量观察发现,SAH后早期即出现皮质和海马的神经元细胞、神经胶质细胞都出现了不同程度的凋亡。奠定了SAH后脑损伤的病理性学证据。我们在SAH后早期的不同时间点研究了神经元细胞及神经胶质细胞的形态学特点,发现大鼠在SAH6h额、顶皮质开始出现凋亡细胞,可见染色质聚边成新月形的凋亡早期形态。12h颞叶等其他皮质区域凋亡细胞增多,24h凋亡细胞数量达到高峰。从疾病发展时序性上,显然这种早期皮质神经元的凋亡是后期CVS所不能解释的,这种细胞凋亡的出现可能在SAH导致的脑损伤及神经功能障碍中起重要作用。但目前国内外关于EBI的深入研究较少,尤其是EBI的病理机制尚未阐明。近来Bhardwaj, A在关于EBI的综述中提出,EBI新的分子研究靶点的提出给SAH脑损伤研究带来了新的希望[1]。骨桥蛋白(osteopontin r-OPN[2]、羟甲基戊二酸辅酶A、水通道蛋白-4AQP-4)、基质金属蛋白酶-9MMP-9[3]等成为研究各种病理过程中新的下游研究靶点。不仅应用各种信号干预措施取得了一定的抗细胞凋亡作用,而且发现血清中S100B[4]、高迁移率组框蛋白-1high-moility group box protein-1[5]等在EBI中起到了判断患者预后的作用。

可以看出虽然EBI包含了急性颅内压升高、大脑半球脑血流下降、脑水肿、氧化应激、炎症及凋亡等多种病理过程,之间相互影响,并且在后续的疾病进程中同样起重要作用。但不容置疑的是随着对迟发性血管痉挛脑损伤不能解释的神经功能障碍的重视和疾病早期预警及干预的临床需要,对EBI的研究将越来越受到学术界的青睐[6]

1.2 炎症因子级联瀑布效应   1981Pellittieri等首次在临床上发现SAH患者血清免疫复合物阳性率明显升高以来 [15],炎症因素在CVS中的作用越来越受到学术界重视。对CVS脑血管壁的病理学观察中发现有明显的免疫球蛋白IgG和补体C3沉积,以管壁中层为主[16],并且其沉积量与CVS严重程度成正比[17]。补体系统被激活后参与CVS发生的同时,还参与SAH后红细胞破裂、氧合血红蛋白的释放等过程,并且与血液中凝血系统、纤维蛋白溶解及激肽系统等相关。SAH患者CSFIL-1βIL-6TNF-α水平较正常升高,且水平越高预后越差[18]。在SAH的动物研究中发现CSFIL-6含量在SAH后迅速升高,并于6h达到高峰,其峰值是正常组的数百倍,7d后则基本恢复正常[19]。而此时恰恰处于急性CVS的时间窗内,炎症因子级联瀑布效应究竟是在急性CVS中作用大还是在后续的迟发性CVS中的作用关键呢?目前很多学者在Ras-MAPK-NF-kappaBJAK/STATTLR4/NF-kappaB等信号途径中采取信号节点干预及基因敲除等方法研究了炎症因子的产生过程及病理作用。研究发现在外源性血液刺激下,血管周围的炎性细胞局部激活,通过上调p38MAPK-NF-kappaB释放大量IL-1βTNF-α触发IL-6IL-8等炎症因子,在这些炎症细胞因子的刺激下,血管内皮细胞表达VCAM-1 ICAM-1,进一步激活白细胞和淋巴细胞,使其迁移至组织损伤区。诸多因子不仅诱发血管内皮细胞调亡而且在血管平滑肌转型中起重要作用。最终不但发生了急性CVS,更为严重的是导致了血管重构引起结构性管腔狭窄。

近来的研究表明,SAH后短时间内机体炎症反应的激活,在早期神经元损伤中发挥了重要作用。Hanafy, K A等通过近十年850SAH患者随访发现,SAH后早期炎症反应是影响患者预后的独立因素并且对预后有很好的早期预警作用[7]。大量研究认为炎症因子引起神经元功能障碍的机制主要是:①早期炎症介质通过破坏血脑屏障引起神经毒性物质进入及脑水肿加剧。研究较为明确的是IL-1β[8]。②炎症介质直截引起p53与下游caspase细胞凋亡通路的开放。③通过基质金属蛋白酶特别是MMP-9表达上调引起层粘连蛋白降解使得神经元细胞凋亡。

机体对炎症因子的大量释放的反应也是影响其脑损伤程度的关键。有研究发现,机体受到伤害性刺激后产生炎症反应,并将冲动传到中枢,随后中枢再将信号投射到各个迷走神经核团(主要包括背核、疑核、孤束核等),激活传出迷走神经纤维,引起外周神经末梢释放乙酰胆碱(Ach)。Ach被释放到迷走神经所分布的网状内皮系统中的巨噬细胞周围,通过与巨噬细胞上的烟碱受体结合,导致巨噬细胞失活,同时抑制炎性细胞因子如TNF-αIL -1βIL-6IL-18等释放[22]。而机体在SAH后胆碱能神经元表现出明显的功能低下,主要表现为乙酰胆碱酯酶活性升高而转移酶没有变化[9]。应用外源性Ach起到了明显的神经保护作用。但目前其具体机制仍不清楚。同时新近Lee, J Y的研究发现在SAH后的早期,神经元细胞存在自噬现象,被认为是神经元在损伤后作出的保护性反应。

1.3 脑血管痉挛   脑血管痉挛(CVS)也称颅内动脉痉挛,为颅底大动脉的一支或多支由于动脉壁平滑肌的收缩或血管损伤引起其管腔形态学变化,在动脉造影时表现为管腔狭窄。自Ecker1951年首先报道了在人SAH后发现的CVS血管造影图。CVS机制研究一直是SAH研究的热点。经过数十年的研究,学术界对其的研究大体经历了以下几个阶段:①致痉物质的探寻。认为CVS是体循环血液进入蛛网膜下腔后对脑动脉的刺激引起持续的病理性血管收缩。②血管收缩机制及形态学改变。认为血管平滑肌Ca2+内流的血管收缩机制和各种刺激因子的持续存在引起了血管病理性形态学改变,最终导致持续性不可逆的脑血管痉挛。③致痉因子的具体信号传导机制探索。目前大量研究主要集中在红细胞裂解产物(如氧合血红蛋白、胆红素等)、血管舒张收缩因子(如一氧化氮、内皮素、前列环素等)、炎症介质(如IL-1IL-6TNF-α等)等致痉因子的细胞内信号传导机制。近来Mutch, W A提出了以神经胶质细胞为中心的广泛皮层抑制在CVS中发挥重要作用学说[10],具体理论见后文。但目前为止仍没有一种理论能充分解释其发病机制。

但毋庸置疑脑血管痉挛是迟发性神经功能障碍的主要原因,也是影响患者预后的关键因素。临床发现延迟性缺血性神经功能障碍(DIND)有以下几个特点:①首先DIND是在脑血管管径狭窄、颅内压升高、脑水肿等多种因素达到一定临界水平是才出现的。并不是所有的CVS均能产生DIND。②患者的年龄、高血压状态、凝血状态、SAH分级等均属影响DIND发生的危险因素。③颅内其他部位血肿、SAH后脑积水等均使得DIND的症状增加。④临床症状的复杂性,表现为局部神经功能缺损、不同程度的意识障碍、学习记忆能力的下降等。目前神经功能学研究瓶颈主要是神经行为学改变的信号机制仍不清楚,而动物实验又难以达到复杂神经功能研究的要求。另外由于不同部位SAH引起神经缺损症状的复杂性和无规律性,使得DIND的具体机制的研究仍步履维艰。

1.4 脑微循环改变   虽然颅内大血管痉挛被认为是SAHDIND的主要原因,但以下研究结论却不支持此观点:①CVS会引起脑血流降低,但这种降低的程度一般不足以引起脑组织缺血梗死[36];②脑血管造影发现了颅底血管的痉挛,但部分迟发脑缺血带却出现在痉挛血管供血区以外[37];③在脑血管造影显示颅内动脉痉挛的患者中,约一半未出现迟发性缺血症状,即有痉挛无症状”[38];④近期研究发现有药物缓解CVS,却未明显改善迟发缺血的发生[39];⑤尼莫地平可以改善SAH预后,却对CVS的降低无统计学意义[40]。因此,单独应用CVS并不能合理解释SAH的不良预后,人们把越来越多的目光投向了SAH后微循环及代谢改变。

SAH后到达脑组织细胞的血流(微循环血流)是否充足,脑组织细胞能否有效利用到达的血流,这些对脑细胞功能状态的维持至关重要。研究发现SAH后早期局部脑组织氧分压立即下降至基础值的57%2小时后恢复,6小时上升至基础值的140%,脑组织氧含量的降低和恢复与脑血流的变化紧密相关,因此认为血流供应障碍导致脑的代谢障碍[42]。但Sh. Kawamnra[43]研究表明此时期脑氧代谢率(cerebral metabolic rate of oxygen CMRO)下降较CBF下降明显,推测是脑细胞功能障碍导致血流的利用障碍。由此可见SAH早期血液供应和利用的矛盾还有待进一步研究。SAH早期脑细胞是否受到致命打击?是否为后来的迟发性缺血损伤埋下隐患SAH后立即出现的微血管痉挛和微血流降低能持续多久?脑细胞能否承受打击恢复正常的功能?近年来随着正电子发射体层摄影(PET)、单光子发射型计算机断层仪(single photon emission computed tomography, SPECT)等影像技术和微透析技术的应用,对SAH后患者的微血流和局部脑代谢进行了大量研究。这些问题都尚未得到一致的答案。

1.5 皮层传播抑制   皮层传播抑制(CSD)是Leao1944年首先报道的,当脑皮质受缺血、低氧、高钾等刺激后,脑组织细胞会出现的一种播散性传播持续去极化现象,表现为脑细胞外直流电位的降低,由起源部向整个大脑半球传播,但不会影响对侧大脑半球[63]。随着近年来对SAH后脑缺血损伤的研究,国外学者将目光投向了脑电生理改变。Dreier JP的一项临床研究表明CSDSAH后迟发缺血的阳性预测率达86%,阴性预测率达100%[65]。该学者还进行了另外一项临床实验,应用脑皮层电极、多普勒血流探头、氧探针持续检测了13例重症SAH患者的CSD产生及对血流、脑组织氧含量的影响,结果在13例患者中12例发现了偶发的CSD,并发现SAH后脑迟发缺血损伤范围和CSD分布区域存在时间和空间上的一致性,迟发脑缺血患者CSD反复发作并伴随脑血流和局部组织氧分压的下降,因此认为CSD导致的皮层扩散缺血(CSI)可能参与了SAH后病理变化过程。Iadecola CSAH后脑皮质这种去极化波为“Killer waves(杀伤性的波),认为有关CSD的研究可能会对SAH迟发缺血损伤病因探索带来突破性进展[66]。然而有关CSD在脑组织损伤中的机制,目前仍知之甚少。

有研究表明,在正常脑组织,CSD引起脑血管扩张,脑血流量上升;当脑处在缺血缺氧环境时,CSD则引起脑血管收缩,脑血流量下降,严重者引起皮层传播性缺血(CSI[64]。目前认为的机制主要为:①SAH后神经元过度兴奋可诱导细胞外高钾及兴奋性神经递质释放,触发CSD,而CSD又能导致细胞外钾的进一步升高和兴奋性递质的进一步释放,从而形成恶性循环,造成不良后果[67]。在实验性脑外伤中已发现了自发性CSD的发生,并且发生的频率和脑损伤的程度相关联[68]。②SAH后脑血管痉挛导致的脑血流及葡萄糖浓度降低触发了CSD [6970]。另外SAH后微血栓的出现导致脑组织的局部梗死灶出现,进一步降低氧和葡萄糖的供应[71],从触发CSD,加重血流及氧供障碍,扩大梗死范围,造成这一恶性循环。③SAH后脑血流及代谢的变化将引起脑细胞膜功能变化,造成跨膜离子流改变,进而影响细胞静息电位和动作电位,最终形成CSD。可以看出,发生SAHCSD与脑缺血是相互促进的恶性循环。然而,CSD加重SAH后脑损伤的机制如何,从宏观表现出的细胞外直流电位变化的细胞内部机制又如何,以及在SAHCSD区域单个细胞膜电位如何变化等诸多问题是未来认识CSD脑损伤的关键。

2  SAH后自身脑修复及临床干预进展

 随着对SAH后脑损伤的认识,对损伤后修复的研究一直也是神经功能学研究的重点。神经元在发生不可逆损伤以后,机体启动了一系列自我修复,其中包括了各种神经营养因子的合成。

2.1 神经保护因子的释放   由于SAH后可使神经元发生不可逆的损害,出现核固缩、核膜皱缩、凋亡,但同时机体自我保护修复机制也开始启动,合成较多的神经营养因子和其他保护性物质,而NGF是与神经元修复最密切相关的蛋白之一。

2.1.1降钙素基因相关肽(calcitonin gene related peptideCGRP)   CGRP1982年利用基因重组技术发现以来,在脑血液循环调节和神经功能保护方面的作用越来越受到人们的重视。在应用新生大鼠海马神经元培养细胞进行的缺氧及CGRP的保护作用的实验中,发现缺氧致培养的海马细胞肿胀、细胞膜受损乃至死亡、LDH和钾离子漏出增加,而经CGRP孵育的细胞缺氧后形态变化轻微,细胞死亡率以及LDH和钾离子漏出量均明显减少[141]CGRP可抑制缺氧时海马神经元c-fos的表达,提高对低氧的耐受性、推迟其不可逆低氧损伤的发生时间、延长可逆性损伤时间,无论在低氧前还是低氧时给予CGRP均能提高脑片突触功能的恢复率[142l43](宋 博士论文)目前认为CGRP在脑神经功能调节方面具有以下效应:①依赖对血管直接扩张、上调一氧化氮合酶、促进K+外流抑制Ca2+内流、活化cAMP等途径产生强烈的舒血管效应;②作为一种神经-免疫系统相互调节的介导物质之一,同时也可调节TB 淋巴细胞的功能发挥神经保护作用;③在缺氧时抑制细胞外钙离子内流,降低细胞内钙离子浓度,减少细胞损伤[109110]

国内有研究发现在SAHCGRP出现规律性表达变化:在SAH1h时表达最明显,在3d5d依次表达减少,5d达到最低点,7d后开始逐渐升高,10d时表达相对比较明显,但未能达到正常水平,CGRP在血管表达的强弱程度与基底动脉的直径大小呈正相关,CGRP不仅可抑制血管平滑肌细胞增殖,而且可促进内皮细胞增殖并改善其功能;但是脑组织中却有所上升,目前可能的解释为CGRP这种表达的上调是一种自我保护机制[112]。但目前对于CGRP在中枢神经系统的表达研究甚少,特别是对SAHCGRP表达的调节和受体的敏感性问题现在还不清楚[111]

2.1.2神经生长因子   神经生长因子(nerve growth factorNGF 20世纪50 年代初由Levi-Montalcini 在小鼠肉瘤细胞内发现的第1个神经营养因子,其对神经元发育与再生、轴突生长、突触重建与功能发挥等起着重要的作用,是与神经元修复最密切相关的蛋白之一NGF 对神经系统具有重要的神经营养和促进神经突起生长的生物效应,主要表现为:①在神经系统发育期,NGF 具有促进神经元分化、控制神经元存活数量、刺激胞体和树突发育、诱导神经纤维定向生长及调控神经纤维支配靶区密度等功能。②在神经系统发育成熟期,NGF 对维持交感神经元、感觉神经元和中枢神经元群的存活和功能起重要作用。③在神经元损伤修复期,NGF 可诱导轴突定向生长,促进神经元的有丝分裂、分化、修复和再生神经的血管形成,保护受损神经元免遭继续损害,减少神经细胞死亡,支持神经元存活,改善神经系统功能。在颅脑损伤后,NGF表达增加是一种内源性的保护机制,对受损神经元的分化、功能维持和修复起着十分重要的作用,特别是颅脑损伤早期,大量受损的神经元竞争有限的NGF,如得不到足够的NGF支持,就有可能发生迟发型神经元死亡[5-8],因此NGF的早期表达与脑损伤的预后密切相关。

研究发现NGF受体有低亲和性受体p75和高亲和性受体TrkA 两种。p75在生理条件下一般只起协同作用,NGFp75结合后可激活JNK-p53-Bax和神经酰胺途径诱导细胞凋亡,也可通过NF-κB通路促进细胞存活。NGFTrkA结合后通过磷脂酰肌醇-3-激酶/丝氨酸-苏氨酸激酶(PI-3K/Akt)MEK/丝分裂原激活蛋白激酶(MEK/MAPK)等信号转导途径促进神经元分化和存活[14]NGF的神经保护作用必须有受体TrkA的高表达才能得以充分体现,而缺乏TrkA表达将导致神经元进行性死亡[15],因此TrkA也与中枢神经细胞分化和再生密切相关[16]。在新生小鼠冻伤实验中,皮层损伤后出现结构紊乱等改变,TrkA受体介导NGF对神经元的创伤反应性增殖,细胞体积增大,骨架形成,损伤后期病灶周围Cajal-Retzins神经元大量增殖,并向损伤区移动[17]TrkA受体诱导损伤神经元表达生长相关蛋白GAP-43和突触素P38,以促进受损神经元的存活,抑制轴突变性,促进突出重建,丰富神经网络[18]

我们发现在大鼠SAH后在大脑皮质和脑干6h NGF表达就明显增加,12 h达到高峰,NGF早期表达增加是机体自我保护机制的启动,有利于脑损伤后神经元修复,这种变化与邹吉敏等[12]的研究结果相同。而在海马NGF 表达1d时达到高峰,其时程晚于大脑皮质及脑干,这可能是由于血液及其代谢物质直接刺激大脑皮质和脑干,而对海马是间接作用有关。NGF可能参与了SAH修复的全过程,尤其在急性期起着重要的作用[13]。另外其受体TrkA也在SAH后脑组织中同步表达增加,这种改变可能对SAH后受损的神经元的保护和修复起着重要作用。因此适时给予外源性NGF,加强对受损神经元的保护和修复,可能是治疗SAH、改善预后的一个重要途径。

2.2 临床干预进展   SAH后特别是动脉瘤性SAH临床早期病因治疗已经成为公认的最为有效的临床干预。血管内治疗以最小的创伤为临床大力推广,而传统开颅动脉瘤夹闭术在处理动脉瘤的同时早期清除了蛛网膜下腔中血液毒性物质。另外钙离子拮抗剂、神经营养药物、氧自由基清除剂等药物的研发也给SAH后脑损伤的治疗带来了新的希望。

2.2.1脑脊液外引流及置换  

在一定条件下由于受到病情及医疗水平等的限制,病因治疗无法进行时,脑脊液置换和脑脊液引流成为治疗蛛网膜下腔出血提高患者预后的主导方法。既可清除蛛网膜下腔积血,减少血管活性物质的释放,又可减少积血对软脑膜的刺激, 因而对预防脑血管痉挛的发生起到积极作用。同时减少血液毒性物质在蛛网膜下腔的聚集降低了蛛网膜粘连的发生,很好的预防了SAH后脑积水的发生。

近年来随着SAH后病理机制的深入认识,国内外对脑脊液外引流及置换的术式有了很大改进,包括脑脊液生理盐水置换与静脉滴注尼莫地平相结合、脑积液置换与鞘注纤溶酶原激活剂及地塞米松等药物结合、腰大池脑脊液持续引流、腰大池脑脊液电脑输液泵控制下引流、经额角侧脑室穿刺合并腰穿的双向脑脊液引流、脑室引流等不同方法。大量的临床研究证明,以上方法在预防脑血管痉挛、迟发型神经功能障碍、急慢性脑积水等并发症中起到了良好的效果。本研究小组在国内首次将兔作为脑脊液引流试验对象,研究了脑脊液外引流对神经元功能影响的机制,结果发现脑脊液引流显著下调基底动脉及脑组织内ETAR表达,并且可以看出显著改善了脑组织超微结构损伤,从而缓解神经功能障碍。这可以说是脑脊液引流治疗的一个新的机制。

虽然脑脊液外引流及置换在临床治疗中起到了令人满意的效果,但其神经功能保护的具体机制仍不十分清楚。如何改进脑脊液外引流及置换的方法提高其疗效,在基础客观证据上仍欠缺。

2.2.2药物干预

目前SAH后治疗药物主要针对SAH后脑血管痉挛的预防。主要包括了钙离子钙离子通道阻滞剂、氧自由基清除剂、纤溶酶原激活剂、内皮素受体抑制剂、钾离子通道激活剂等。这些药物早临床或动物实验中显著改善了脑血管痉挛,提高了SAH后预后。特别是钙离子通道阻滞剂尼莫地平不仅很大程度上缓解了脑血管痉挛并且显著改善了无明显血管痉挛的神经功能障碍,治疗效果得到公认。然而很多药物目前仅仅局限于动物实验中,对于神经保护药物的临床应用依赖于药物的进一步改进。

3 问题及展望

有关SAH后微动脉平滑肌细胞离子通道及膜电位变化的研究还尚无报道。但有关休克的微血管调节研究中,有学者指出血管反应性降低的细胞膜超极化理论,并指出ATP敏感钾通道在血管反应性低下中的作用:认为随着休克的发展,组织细胞缺血、缺氧加重,ATP耗竭,细胞内乳酸堆积,从而激活了ATP敏感钾通道,使细胞膜超极化,血管舒张。除ATP敏感钾通道外,在微动脉平滑肌细胞中还有两种钾通道,即:内向整流钾通道和钙激活钾通道。其中钙激活钾通道在血管平滑肌细胞上尤其丰富,而且在血管平滑肌细胞的肌源性调节中起着重要的作用.因此我们欲采用膜片钳技术研究SAH后不同时间点脑微动脉平滑肌细胞膜电位的变化来探索SAH后微血管反应性降低的可能机制。

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发表于:2015-07-09 22:49

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