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骨瘤胶囊治疗骨转移瘤的作用机理探讨

发表者:苏旭春 1393人已读

湖南中医杂志, 2005(4): 86-87

 

 

  骨瘤胶囊治疗骨转移瘤的作用机理探讨

 

苏旭春  王永林  杨雪艳+ 郑有顺* 王万山*  刘城林  闫冰川  孔嘉欣  宋先璐 广州医科大学附属肿瘤医院中西医结合科(中医科)苏旭春

广州市肿瘤医院中西医结合科(510095)

                                     + 延安市宝塔区医院(716000)

                                            *南方医科大学(510000)

【摘 要】 目的:了解骨瘤胶囊治疗骨转移瘤的作用机理。方法:1、给小鼠腋下接种S180肉瘤后,用骨瘤胶囊(水溶解)灌胃,观察骨瘤胶囊对小鼠S180肉瘤的抑瘤作用。2、以热板法和扭体法观察骨瘤胶囊对小鼠的镇痛作用。3、检测扭体模型小鼠用药前后的血清一氧化氮(NO)及前列腺素E2(PGF2)浓度,以了解骨瘤胶囊的镇痛作用机理。结果:骨瘤胶囊对小鼠S180肉瘤具有明显抑瘤作用;对致痛小鼠具有显著镇痛作用,能明显降低致痛小鼠血清NO及PGF2含量,。结论:抗肿瘤作用及麻醉镇痛、抗炎镇痛作用可能是骨瘤胶囊治疗骨转移瘤的主要作用机理。关键词:骨转移瘤  骨瘤胶囊  NO  PGE2 

 

恶性肿瘤患者中约70%可发生骨转移,骨转移瘤常引起剧烈疼痛,功能障碍,甚至病理性骨折,严重影响着患者的生存质量[1]。为探索较为理想的临床治疗方法。我科自2001年3月至2004年1月以来,用中药骨瘤胶囊与放射性核素89Sr相结合治疗骨转移瘤,取得满意疗效。为了解骨瘤胶囊的作用机理,我们进行了一系列实验研究,现报告如下。
   1 材料:
   1.1 药物及试剂:骨瘤胶囊:由南方医科大学中医系药理实验室提供;一氧化氮同位素放免测定药盒:军事医学科学院同位素研究所提供,批号:20020511;PGE2测定药盒:苏州医学院血检室提供;环磷酰胺:上海第十二制药厂生产,批号:20010805。
   1.2 药物:昆明种小鼠,清洁级,体重18~22g,雌雄各半,由南方医科大学实验动物房提供。
   1.3 S180肉瘤:由军事医学科学院基础研究所血液病研究室提供。
   2 方法和结果

2.1 抑瘤试验

取18-22gNIH小鼠60只,每批实验单用一种性别,按无菌操作抽取S180肉瘤瘤液,以生理盐水1:3稀释,于左腋皮下接种小鼠肿瘤无菌稀释液0.2ml/只,24小时后称重,随机分组为5组。荷瘤对照组(动物数多一倍)每日予生理盐水2ml灌胃;受试药物大、小剂量组每日分别予骨瘤胶囊水溶液2ml、1ml灌胃;环磷酰胺组以CTX每日20mg/kg i·p;正常对照组(未接种肿瘤,接种等量生理盐水作为假接种)每日予生理盐水2ml灌胃。连续用药7天,停药次日处死小鼠,称重并剥离皮下瘤块,称瘤重。统计死亡率、体重、瘤重,并计算抑瘤率。本实验重复三批。结果显示,骨瘤胶囊大、小剂量组对S180肉瘤表现出良好的抑瘤活性(与荷瘤模型组比较,P<0.01),抑瘤率>30%。大剂量组最大抑瘤率达37.8%,提示骨瘤胶囊对小鼠S180肉瘤有较好的抑制作用。

 


     表1:骨瘤胶囊(GLJN)对小鼠S180肉瘤的抑制作用(X±SD)

组别       动 物 数       体     重   (g)         瘤重(g)   抑瘤率       开始  最后      开始         最后        (X±SD)    (%)

 

正常对照组

10     10      19.3±1.5   21.5±1.3    

20     19      19.1±1.3   19.6±1.2     1.56±0.23    

10     9       19.5±1.7   19.4±1.6     0.82±0.30**  47.4

10     10      19.2±1.4   20.1±1.6     0.97±0.15**  37.8

10     10      19.6±1.7   20.3±1.5     1.09±0.21**  30.13

荷瘤模型组

CTX组

GLJN大剂组

GLJN小剂组

     

注:**与对照组比较P<0.01
2.2 镇痛试验:
2.2.1 热板法:

将各雌性小鼠置于55±0.2℃测痛仪的热板上测定正常痛阈值,以小鼠舔后足所需时间为痛阈出现的指标,取痛阈值在5~30秒之间小鼠40只,每只测其正常痛阈值二次,取其均值为该鼠给药前的正常痛阈值。将小鼠随机分为4组,每组10只,骨瘤胶囊大、小剂量组(分别予骨瘤胶囊水溶液2ml、1ml灌胃),消炎痛组(予消炎痛水溶液2ml灌胃)和对照组(予生理盐水2ml灌胃)。每天给药一次,连续5天,于末次给药后30分钟、60分钟、90分钟各测一次每组动物的痛阈值,并与给药前比较。结果表明骨瘤胶囊和消炎痛均能明显提高小鼠的痛阈(与对照组比较,P<0.05及P<0.01),具有明显的镇痛作用(见表2)。
           表2 骨瘤胶囊对小鼠痛阈(秒)及对致痛小鼠扭体反应(次)的影响

组别    动物   给药前     给    药    后    痛     阈     扭体数    抑制率                         只    痛阈     30min      60min       90min     (次)    (%)     

 

对照组

消炎痛组

GLJN大组

GLJN小组

10  17.9±1.8  19.4±1.9   18.3±2.3   20.4±2.5   26.3±7.2   

10  17.1±2.4  40.6±4.4** 31.6±3.2** 29.4±2.3** 12.1±5.4** 54.0 

10  17.2±2.5  32.5±3.7** 29.3±3.3** 33.5±3.5** 14.6±6.4** 44.5

10  17.7±2.6  27.6±3.4*  29.5±3.6** 25.9±3.4*  17.8±5.5*  32.3

     

注:*、**与对照组比较P<0.05、0.01

2.2.2 扭体法:

取小鼠40只,雌雄各半,随机分为4组:空白对照组、骨瘤胶囊大、小剂量组、消炎痛组。均灌胃给药(空白对照组予生理盐水),每天一次,连续5天。于末次给药后30 分钟各鼠腹腔注射0.6%冰醋酸0.2ml/20g,记录注射致痛剂后15分钟内各鼠扭体反应(腹部内凹、伸屈后腿、臀部抬高)次数,计算扭体反应抑制率。结果表明,与对照组比较骨瘤胶囊与消炎痛均能明显降低醋酸所致小鼠的扭体反应次数(P<0.05、P<0.01),具有明显的镇痛作用(见表2)。

2.3对致痛小鼠血清NO及PGE2浓度的影响:

取小鼠50只,分为5组。骨瘤胶囊大、小剂量组分别予骨瘤胶囊水溶液2ml、1ml灌胃,消炎痛组予消炎痛水溶液2ml灌胃,模型对照组及正常对照组予生理盐水2ml灌胃,每日给药一次,各鼠单笼饲养。连续给药3天后,除正常对照组继续予生理盐水2ml灌胃外,其它各组小鼠均腹腔注射0.6%冰醋酸0.1ml/10g致痛,记录各组20分钟内的扭体次数。致痛后继续用药两天,然后眼眶采血2ml,处死小鼠。血液采集后经低温离心,取血清作放免分析,具体方法见药盒,用r计数仪检测PGE2、NO浓度。结果显示,骨瘤胶囊能降低致痛小鼠血清的NO、 PGE2含量(见表3)。
             表3 骨瘤胶囊对小鼠血清NO,PGE2浓度的影响(X±S)

组别       动 物 数         NO(umol/L)         PGE2(pg/ml)         

 

正常对照组

10             7.9±3.2             5.7±2.1

10             14.5±2.3++          12.1±3.3++    

10             5.9±2.7**           6.2±2.3**        

10             8.2±2.4*            9.7±2.5* 

10             4.9±2.7**           5.9±2.1** 

模型对照组

GLJN大剂组

GLJN小剂组

消炎痛组

     

*,**与模型对照组比较P<0.05,0.01;   ++与正常对照组比较P<0.01
    3、讨 论
    骨转移瘤的发病率在骨肿瘤中占首位,随着原发瘤治疗水平的不断提高,患者生存期日益延长。因此如何有效地治疗骨转移瘤,控制疼痛,提高患者生存质量,是医学界亟待解决的一个课题。目前骨转移瘤的治疗方法主要有WHO三阶梯药物止痛治疗、化疗、放疗、磷酸盐类药物治疗、核素治疗及中医药治疗等[2]。三阶梯药物止痛治疗仅能减轻疼痛症状,且日久会产生耐受性或成瘾性。化疗对骨转移瘤疗效差而毒副作用大。放疗对局部骨转移瘤可起到较好的镇痛效果,但对广泛多发的转移灶则因其明显的毒副反应而应用受限。磷酸盐类药物有一定止痛及修复骨质的作用,但无抗肿瘤作用。核素治疗如89Sr,通过释放β射线而杀死肿瘤细胞,同时可促进骨质修复,有良好的止痛作用。且射程短、能量低、毒性小,故日益为临床医生所重视[3]。但其毕竟为放射性物质,亦存在骨髓抑制等毒副作用。因此本项目把核素治疗(89Sr)与能减轻放疗毒副反应的中医药治疗相结合,以期探索出一种高效低毒的联合治疗方法。据临床研究结果表明,中药骨瘤胶囊具有良好的止痛和减少、缩小骨转移瘤病灶的作用。

为了解骨瘤胶囊的作用机理 ,我们进行了上述实验研究。结果显示,骨瘤胶囊具有显著的抗肿瘤及镇痛作用,同时还能降低致痛小鼠血清一氧化氮(NO)、前列腺素E2(PGE2)含量。NO为一种新型神经递质和信息传递因子,是结构简单的无机小分子气体物质,其特点为作用范围局限,易扩散,反应性强,在外周和中枢不同水平的痛觉调制中发挥重要作用[4]。许多研究表明,NO不仅参与神经源性疼痛的形成,且在局部炎症时NO生成明显增加,并刺激PGE2等炎性介质大量生成、释放,促进痛击觉过敏形成,如在体内抑制NO的生成可以达到镇痛作用[5]。由此可见,骨瘤胶囊主要是通过抗肿瘤及镇痛作用而达到治疗骨转移瘤之目的。降低机体内NO、PGE2含量是其镇痛的主要作用机理。

参考文献

[1]、孙达.放射性核素与骨显像[M].杭州:浙江大学出版社,2000:91,310

[2]、范义伟,等.骨显像联合B-AKP测定评价89Sr治疗前列腺癌骨转移疗效.中华男科学,2004;10(3):179

[3]、樊卫,等. 89Sr和135Sm-EDTMP治疗鼻咽癌多发性骨转移疗效的比较.癌症,2000;19(6):586

[4]、陈高阳,等. 一氧化氮与疼痛的研究进展.《国外医学》麻醉学与复苏分册,2004;25(3):177

[5]、金志刚,等.一氧化氮与疼痛研究新进展.现代康复,2001;5(9):89

 

[作者简介]苏旭春(-1972),女,主任医师,研究方向:恶性肿瘤的中西医结合治疗。

[联系方法]苏旭春:广州医医科大学附属肿瘤医院中西医结合科,邮编:510095,邮箱:sxc118@126.com,电话:13802513181,020-66673661

 

 

 

 

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发表于:2013-06-04 13:32

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