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学术前沿

脑功能研究在胶质瘤围手术期的应用

发表者:邱天明 575人已读

现代科学研究已经让人们对大脑了解了很多,但仍有更多属于未知。在进一步探索前必须要了解脑功能研究的历史,知道人类是通过哪些方法一步一步掀开大脑的秘密的,这才能有助于我们进一步了解它。本节将以时间轴简述脑功能研究的重要历史事件,从而体会脑功能研究的技术方法及其科学进程。

相对比较客观地进行大脑功能探索的历史至今有200多年。在此之前,无论是公元2世纪的“气体学说”,还是公元4世纪末的“脑室学说”,都是建立在主观推断上的,缺乏解剖和结构依据。最初利用详尽的解剖知识修正了统治学术界一千多年的“脑室学说”的当属韦萨留斯(A.Vasalius),他在1543年发表了解剖论著,详细地介绍了大脑解剖知识,从而促进了之后的学者从大脑结构来探索脑功能。到十八世纪初,解剖学家加尔(F.J.Gall)和他的学生J.G.施普尔茨海姆(J.G. Spurzheim)在他们的六卷本的《神经系统解剖学和生理学》中提出大脑存在着发展不同程度的皮层区域,它们负责不同的脑功能。虽然这在之后的数十年内被施普尔茨海姆以“颅相学”进行总结和宣传,这虽未被科学家所真正认可,但是他们的工作促进了人类以大脑的结构为基础去认识和研究大脑的功能,从今天看来有着划时代的科学意义,也是之后所有科学家研究脑功能的理论依据和研究方法。复旦大学附属华山医院神经外科邱天明

进入到19世纪,随着显微镜的发明、细胞学说的建立、大脑解剖的逐渐成熟,脑功能研究发展迅速。罗兰图(Luigi Rolando)不仅描述了分隔中央前后回的中央沟,还将高级的心理机能定位于大脑之内。而比罗兰图更准确地说明大脑和人类心理认知之间关系的是弗卢朗·皮埃尔(Flaurens Pierre),他通过动物实验,对不同的脑结构进行摘除法,观察各部分的脑功能,他认为脑功能都是等势的,脑是通过统一的整体进行工作的。他的研究开创了以动物实验方法对不同的脑结构进行功能研究,所以他成为脑生理学的创始者。临床医生对患者的仔细观察也使得人脑功能研究取得了突破性的进展。法国神经病临床医生P.布洛卡(P.P.Broca)1861年发现一个失语症病人与左脑额叶后部病变有关,把口头言语的丧失和脑局部损伤联系起来,于是该脑区域被命名为Broca区,是运动性语言皮质。1874年韦尼克(Wernike)描述了一例左颞上回后部病变的病人虽能够完全正确地发音,但说出的话语无伦次,语言的理解能力有障碍,该脑区被命名为Wernike区,是感觉性语言皮质。几乎在相同时代,1870年,德国精神病学家G.弗里奇(Gustav Fritsch)和E.希齐希(Eduard Hitzig)首次用电刺激狗的大脑半球前半部分的不同区域,获得对侧身体肌肉群的收缩运动,找到了5个不同的运动点;而刺激半球的后半部却得不到肌肉的运动,证实了大脑中有各司其职的运动中枢。此后,英国神经学家D.费里尔(David Ferrier)于1876年发表了《脑部功能》(The Functions of the Brain),他在猴、狗等动物脑上重复了弗里奇和希齐希的电刺激实验结果,确立了脑的感觉和运动功能定位的原则。第一个在人脑上进行电刺激的是美国脑外科医生R.巴塞洛(Roberts Bartholow),他在1874年在一个头骨上有一溃烂部分并露出脑膜的病人的大脑皮层上进行了电刺激的试探,详细地描述了弱电流能在部分皮质区域进行刺激可引起部分肌肉的收缩,在另外部分皮质区域进行刺激,可伴有主观的感觉,而强电流会引起患者口吐白沫,肢体痉挛等症状。

进入20世纪,无论是美国的H.库欣(Harvey Cushing),还是加拿大神经学家和神经外科医生 W. G.潘菲尔德(W.Penfield),都通过大量的电刺激人脑的方法,进行了脑功能的精确定位。潘菲尔德的小矮人身体模型图(homunculus)精确描绘了大脑运动、感觉、视觉等皮质的分布特点,至今仍是经典。他所采用的就是头皮局麻的唤醒手术中直接皮质电刺激技术(DCS)。在20世纪两次世界大战中脑部受伤的病例也为人类观察自身大脑提供了大量的资料。因此,无论是对脑部损伤病人的观察,还是通过电刺激脑皮质研究脑功能的方法,都是直接或间接有创、相对直观、说服力强。随着20世纪科学技术的发展,脑电图的采集和应用、影像技术的发明、电生理技术的逐步规范化,使得人类可以无创地观察脑结构和研究脑功能。20世纪20年代末脑电图(EEG)技术的诞生,到60年代由其发展而来的事件相关电位技术(ERP),以及脑磁图的发明(MEG),能通过实时记录与脑功能相关的事件发生时脑电的变化情况。随着正电子发射断层扫描术(PET)、功能磁共振成像技术(fMRI)和近红外光谱成像技术(fNIRS)的发明,可以通过观察和测量人脑在完成某一特定任务时脑部血流量、糖代谢、氧消耗等变化情况,从而进行脑功能的定位和脑网络的研究。21世纪的神经生物学的快速发展使得单细胞记录、多细胞记录、阵列电极记录等细胞电活动测量技术、组织化学的神级递质测量技术等使得科学家能在细胞及分子水平上研究脑功能。

以上对于脑功能研究历史的回顾将帮助我们更好地将脑功能研究应用到临床实际工作及脑科学探索中去。

技术互补才能更好地将脑功能成像应用于胶质瘤临床

胶质瘤手术的术前术中脑功能定位是保护患者神经功能、降低术后致残率的关键。不同脑功能定位技术各有利弊,如何将这些技术准确地应用到个体化手术中去,是值得研究的课题。本节将概述各项技术并讨论它们各自的优劣。

从上一节有关脑功能成像至今的发展历史可把脑功能成像技术大致可分两大类:电生理技术和测定脑内局部代谢或血氧成像技术。前者是相对直接的测定技术,包括:EEG、MEG、经颅磁刺激(TMS)、DCS;后者是相对间接的测定技术,包括:PET、SPECT、fMRI、fNIRS。电生理技术从成像原理上更反映神经电活动,PET和SPECT是通过脑局部化合物代谢间接反映脑功能,fMRI和fNIRS则是通过检测局部脑血管内血红蛋白水平间接反映脑功能变化情况的。各自以上各种技术在脑功能定位的特点详见表1。

电生理技术(直接)

脑内局部代谢或血氧成像技术(间接)

EEG

MEG

TMS

DCS

PET

SPECT

fMRI

fNIRS

优点

直接反映神经电活动,可较长时间检测,便宜,可移动

直接反映神经电活动,时间分辨率高;探测器与头皮无接触

直接反映神经电活动,可进行深部刺激,本身可作为一种治疗手段

直接,实时反映反映脑皮层功能,可用于浅表和深部刺激

放射性试剂用量较低,影像的高对比度,放射性 同位素的快速衰变

放射性同位素更长半衰期,用量小,检测流程相对简单

没有放射性损害,较高的空间分辨率,能进行多模态脑成像

同时反映去氧和氧合血红蛋白,可同时检测多人,测试时间可较长

缺点

需要戴电极帽,空间分辨率低,不能探究脑深部神经活动

昂贵,对环境屏蔽要求高,空间分辨率较低,只能探测浅部脑皮层

需要严格设置刺激频率等参数,仍有一定的安全性问题

需要开颅后完成,较高的癫痫发生率,不能进行全脑检测

需要静脉注射同位素造影剂,昂贵,不能进行多模态脑成像

需要静脉注射同位素造影剂,同位素衰变较慢,不能进行多模态脑成像

时间分辨率略低,仅对去氧血红蛋白敏感,受磁场环境和线圈的影响较大

只能反映浅表脑皮层,空间分辨率较低,需要佩戴红外光探头帽

表1 脑功能定位技术的特点

目前胶质瘤的围手术期脑功能定位的方法以两者结合,个体化应用于不同的病例,进行精准脑功能定位和保护。

多模态功能影像学是术前脑功能定位的最主要方法

胶质瘤术前的脑功能定位技术包括多模态功能影像技术、EEG、MEG、PET等。其中,多模态功能影像是临床上使用最广泛的技术。目前,功能影像新技术的迅猛发展使术前脑功能定位实现了从二维成像到三维立体重现,从结构与功能分离到两者融合,从定位初级脑功能到定位高级认知功能,从基于任务态功能成像到静息态功能成像。多模态功能影像包含了:常规的结构影像,基于弥散张量成像(DTI)技术的纤维束示踪成像,基于血氧水平的任务态功能磁共振和静息态功能磁共振成像。

常规结构影像是术前判断胶质瘤和功能区关系的首要影像资料,常规影像能提供大脑脑沟脑回的信息,初步判断肿瘤生长方式,侵袭范围以及可能和哪些功能区有关,以此来决定进行哪些技术来进行更准确的脑功能定位。在术前仔细阅读常规影像时必须密切结合患者的临床表现,比如详细询问术前的症状及其病程,了解癫痫的先兆发生部位,详细的神经系统体格检查评估术前神经功能状况,这些均有助于术前脑功能的定位和与病灶关系的评估。

DTI是定位皮层下纤维束的重要工具,可以在术前通过示踪技术构建出锥体束、弓状纤维、视辐射等重要传导束,帮助神经外科医生在术前了解病灶和纤维束的空间解剖关系,制定术前计划,指导术中皮层下电刺激的范围和方向。我们之前的随机对照研究发现,应用DTI导航技术能降低胶质瘤术中锥体束医源性损伤,减少术后运动功能障碍。而弓状纤维的成像能帮助我们改善术后语言功能障碍的发生率。值得注意的是,由于DTI示踪成像技术可变因素较多,成像结果也有较大的不确定性,如何区分不同功能的纤维束,如何评估因病灶挤压而变形的纤维束的真实走形和功能,如何正确进行示踪参数的设定,都将是未来的研究方向。

传统的BOLD技术都是基于任务态的,胶质瘤术前运动任务BOLD和语言任务BOLD已成为功能区肿瘤切除术前常规功能影像。BOLD扫描时的运动或语言任务设计都已有了比较成熟的范式。运动BOLD定位运动区的准确度较高,而语言BOLD显示语言区的敏感度和特异度都略低。近来,静息态BOLD正逐步应用到胶质瘤外科的脑功能定位中来。对于术前不能配合任务完成的患者,静息态BOLD就发挥了优势,不仅不需要患者的配合,还可以一次扫描定位多个脑功能。两者可以互相补充,为术前脑功能定位提供更多的信息。然而,BOLD成像技术是基于统计法,就存在假阳性和假阴性,是神经外科医生必须注意的。

多模态影像技术是将常规的结构影像,显示传导束的DTI影像和显示功能皮层的BOLD影像进行融合,进而三维成像。但是影像学是间接显示脑功能的技术,不代表真实的神经元电活动,不能取代电生理技术,它的临床价值更多地体现在术前更全面地评估病灶和脑功能皮层和皮层下传导束的空间解剖关系,帮助神经外科医生制定术前计划,了解术中可能接近到的重要脑功能区域,作为电刺激的重点,减少不必要的电刺激,降低因电刺激带来的癫痫发生率。

电生理技术仍是术中脑功能定位的最可靠标准

从脑功能研究的历史中我们就能发现,电生理技术从一开始就是脑功能定位的重要技术,如今的脑功能皮层的概念和知识大多也是来源于电生理技术。如今,随着电生理技术的规范化和普及,已成为功能区胶质瘤手术中功能定位和监测的常规技术手段,目前也是术中脑功能定位的最可靠标准。体感诱发点位(SEP)可以利用诱发点位的位相倒置来确定中央沟,也是脊髓内胶质瘤切除术中监测脊髓节段和脊神经功能的方法;运动诱发点位(MEP)可用于术中运动区的定位和肿瘤切除过程中的运动通路的监护;直接皮质电刺激可用于术中运动皮质和语言皮质的定位;直接皮质下电刺激可用于运动通路和语言通路的定位。在利用术中电生理技术进行脑功能定位和监测时需要注意的是:(1)做好可能引起的癫痫的处理准备,包括麻醉药物的准备,冰盐水的冲洗、头架的妥善固定、皮层下电刺激时远离皮层等;(2)需要麻醉的密切配合,包括镇静药和肌松药的使用,确保电生理结果有准确的参考价值;(3)语言皮质定位时唤醒麻醉技术的成熟是安全的保障;(4)电生理技术也并非完全准确,而且在监测过程中会有延迟,需准确解读和判断电生理的结果;(5)有效结合解剖和功能影像的资料,将有助于提高电生理定位脑功能区的效率,降低癫痫等不良事件的发生。

近来,术中磁共振的应用使得术中实时功能影像数据的采集和应用成为可能,术中唤醒的任务态磁共振以及全麻术中的静息态功能磁共振都可能提供实时功能区的信息,减少脑移位引起的误差。术中皮层-皮层电生理监测技术的应用可以帮助神经外科医生进行皮层及皮层下功能网络的定位及科学研究。术中实时皮层脑电记录不仅是癫痫相关肿瘤外科的重要监测技术,也是脑功能研究的重要技术手段。

脑功能真的能被精确定位吗?

随着全球各大脑计划的立项,脑功能连接组研究的启动,脑网络概念的提出,围绕我们对脑功能定位这一问题的未知变得越来越多:脑皮质与某种脑功能是一一对应关系么?脑网络是如何运作实现脑功能的?这些脑网络实现脑功能的结构解剖及细胞分子水平的机制是什么?在肿瘤切除前脑功能受到了怎样的影响?肿瘤切除后脑功能是否重塑及发生了怎样的重塑?我们进行ERP、fMRI等方法进行脑功能定位时任务设计是否合理,时空分辨率如何同时提高?脑功能连接的属性除了连接强度,投射方向以外,还有什么特殊属性?

以上这些问题的回答,可能需要研发出更高时空分辨率的技术,需要将各种技术互补并结合,不仅用于脑科学的研究,同时应用于临床诊治中。神经外科医生拥有利用各种技术和人类大脑面对面的优势,如何探索并保护好大脑,是永恒不变的课题。

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发表于:2018-03-06 00:20

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