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微波消融联合含铂化疗方案治疗晚期周围型非小细胞肺癌的临床研究

发表者:叶欣 2509人已读

微波消融联合含铂化疗方案治疗晚期周围型非小细胞肺癌的临床研究

叶欣  杨霞 郑爱民 黄广慧 倪翔 王娇 韩晓颖 李文红 危志刚山东第一医科大学第一附属医院(山东省千佛山医院)肿瘤微创科叶欣

自2000年首次报道肺癌局部热消融术以来,每年治疗患者的例数急剧增加[1],2010年肺部肿瘤进行热消融治疗的例数每年已超过150 000例。微波消融作为肺部肿瘤热消融的常用方法之一,在临床上日益受到重视,但是微波消融联合化疗对于晚期非小细胞肺癌的疗效和安全性仍需进一步证实。本研究旨在评价微波消融联合化疗对于晚期非小细胞肺癌治疗的疗效和并发症发生情况。

资料与方法

1.1  临床资料

收集2008年6月至2012年6月我科收治的晚期周围型非小细胞肺癌(NSCLC)患者85例,其中男49例,女36例,年龄45~74岁(平均67.2岁)。所有患者均经CT引导下穿刺或支气管镜活检病理检查而确诊,其中腺癌42例,鳞癌29例,腺鳞癌7例,大细胞癌4型,未分型2例,类癌1例。术前TNM分期,Ⅲ期64例、Ⅳ期21例。CT共检测出89个肺内结节病灶,病灶直径大小1.2~6.4 cm(平均3.9 cm)。将85例患者随机分为两组:微波消融联合化疗组45例(联合组:Ⅲ期34例、Ⅳ期11例,共47个肺内结节病灶),化疗组40例(Ⅲ期30例、Ⅳ期10例,共42个肺内结节病灶)。两组患者在入组前均未接受任何化疗、预计生存期>3个月、无出凝血功能障碍、无心肺功能不全、无明显恶液质。

1.2  治疗方法

1.2.1  联合组:本组患者均使用GE-lightspeed 16或GE-lightspeed 64V螺旋CT机进行定位。[zhang2] 微波消融治疗仪:MTC-3C型(南京庆海微波电子研究所生产,注册标准:YZB/国1408-2003。其微波发射频率为2450±50 MHz,输出功率: 0~100 W)。[zhang3] 微波天线有效长度100~180 mm,外径14~20 G,尖端为长圆锥形,采用水循环冷却系统降低天线表面温度。采用局部麻醉和超前镇痛的方法[2]。术前30 min予以吗啡10 mg、地西泮10 mg肌肉注射;术前15 min静注氟比洛芬酯50 mg行超前镇痛,术后8 h再静注50 mg。采用2%利多卡因与0.75%布比卡因局部逐层麻醉至肿瘤部位。手术过程:术前治疗计划:①确定病灶的位置、大小、形态、与邻近器官的关系;②穿刺点的体表定位;③最佳入径:指从穿刺点到达病灶的穿刺通道,此距离称为“靶皮距”。通道要满足穿刺点到达病灶的距离最短且靶皮距>2 cm、病灶与邻近器官清晰可辨、能穿刺到病灶的最大截面、无骨骼阻挡、无大血管和气管或其他重要组织;④选择合适的微波天线和数量(瘤体≤3.5 cm用单根消融天线,瘤体为3.5~5.0 cm用2根消融天线;瘤体>5.0 cm用3根消融天线[3]),预设定消融功率和消融时间。

麻醉满意后,用手术刀片在穿刺处破皮,将消融微波天线按照术前计划的最佳入径逐层穿刺,穿刺深度为术前计划的“靶皮距”,然后CT扫描观察微波天线的尖端是否到达预定的病灶位置。如果到达预定的病灶位置即可进行消融治疗。接通冷循环管道及循环泵,电缆线连接消融微波天线与微波消融机,按照预定消融功率和消融时间(消融输出功率一般选择60~80 W,消融时间根据瘤体大小设定为4~10 min),开启电源进行消融。消融完毕后,行针道消融,然后关闭电源拔出消融微波天线,局部消毒包扎。消融后即刻CT扫描,观察是否有气胸、出血等情况。如果患者血压、心率及血氧饱和度正常,无咯血、气促、胸闷、呼吸困难及其他症状,可以返回病房。

患者于微波消融术后1周给予顺铂联合多西他赛或吉西他滨方案化疗,顺铂:40 mg,dl~3;多西他赛:75 mg/m2,dl或吉西他滨1000 mg/m2 dl,d8。21~28天为1个周期,共化疗4~6个周期。

1.2.2  化疗组:单纯采用顺铂联合多西他赛或吉西他滨方案化疗,用药时间、用药剂量及用药周期与联合组相同。

1.2.3  治疗过程中和后续治疗:在治疗过程中出现骨转移者给予双磷酸盐药物和局部骨转移灶放疗;对于颅内转移者给予全颅放疗及局部颅内转移灶适形补量放疗;对于胸腔或心包积液者常规植管引流,腔内注射IL-2或香菇多糖(不用化疗药物);对于肝、肾或肾上腺等处的转移不给予局部治疗。两组患者结束4~6周期化疗后,对有肺门或纵隔肿大淋巴结的患者(联合组41例,化疗组37例)进行常规放疗5500~6000 cGy。

1.3  疗效评价标准

按参照RECIST实体瘤疗效评定标准[4]:完全缓解(CR),部分缓解(PR),稳定(SD)和进展(PD)。毒性反应按WHO抗癌药物毒性反应分为0~Ⅳ度标准评价。随访:治疗结束后每3个月随访1次,对死亡患者登记死亡原因,分别计算1、2、3年生存率。

1.4  统计学方法

用SSP软件包进行数字处理。治疗有效率比较采用χ2检验。采用Kaplan-Meier法计算生存期,生存率比较采用log-rank检验,P<0.05为差异有统计学意义。

2  结果

2.1  疗效

联合组、化疗组结束治疗后可评价疗效的分别为41例和37例。联合组和化疗组的有效率分别为:29.3%和27.0%,两组比较χ2=0.6522, P>0.05。联合组和化疗组的疾病控制率分别为:78.1%和56.7%,两组比较χ2=2.9608, P<0.05。

2.2  生存率

联合组、化疗组生存率随访结果:40例化疗组患者中3例失访(1年1例,3年2例),45例联合组3例失访(1年1例,2年1例,3年1例),失访按死亡计算。随访时间为6个月至40个月,结果见表2。

 对照组和治疗组对照组和治疗组生存率比较(%)[zhang4]

组别

n

1年

2年

3年

联合组

45

51.1(23/45)

33.3(15/45)

15.6(7/45)

化疗组

40

45(18/40)

17.5(7/40)

5(2/40)

注:联合组与化疗组1、2、3年生存率比较分别为P=0.794、P=0.021、P=0.003。

2.3  不良反应和并发症

2.3.1血液毒性:两组均以WBC下降为主,其中联合组WBC下降发生率为42.2%,化疗组分别为40%两组比较均无显著性差异(P>0.05)。两组患者的胃肠道反应、周围神经毒性、脱发等不良反应发生率相似,差异无统计学意义(P>0.05)。

2.3.2联合组:45例患者共做47例次消融手术。①消融后综合证:主要症状为发热(38.5 ℃以下)、乏力、全身不适等。本组47例次患者有17例次(36.2%)发生消融后综合症,一般3~5天可以自行恢复;②11例次(23.4%,11/47)出现了气胸,仅有2例次(4.5%,2/47)进行了胸腔闭式引流;③4例次(8.5%,4/47)出现了中量以下的胸腔积液;④4例次(8.5%,4/47)出现了轻度咯血;⑤1例(2.1%,1/47)在消融后第7天发生病灶处化脓性感染(痰液培养为肺炎双球菌,经有效抗生素治疗后感染得到有效控制)。45例患者未发生术中和围手术期死亡。

3  讨论

化疗是治疗晚期非小细胞肺癌的主要手段,自出现3代化疗药物(如:紫杉类、吉西他滨等)以来肺癌的治疗疗效有了一定的提高,有效率可达20%~35%,1和2年的生存率分别可达30%~38%和11%~15%[5-6],但是疗效仍不能令人满意,因此需要探讨新的或与化疗联合的治疗方法。微波消融治疗肿瘤的原理为[7-8]:在影像技术引导下,将微波天线经皮肤穿刺进入肿瘤内,肿瘤中的极性分子(碳水化合物、蛋白质等)和带电粒子(钾、钠、氯离子)在微波场作用下可出现激烈的转动和振动而产生热效应,热效应可使肿瘤组织在短时间内达到70~160 ℃的温度,导致肿瘤组织发生凝固性坏死,起到治疗肿瘤的目的。目前局部消融治疗也已成为非手术切除肺癌治疗的手段之一。

本研究根据RECIST疗效标准(可测量的目标病灶大小判断)联合组和化疗组进行了比较,发现两组有效率无显著性差异,这说明以“可测量的目标病灶大小”判断疗效时联合组和化疗组在近期疗效上基本相同。但在疾病控制率方面联合组(78.1%)明显高于化疗组(56.7%)。这说明在短期内单纯用肿瘤大小来判断微波消融联合化疗的治疗疗效可能是不全面的,最好采用改良的实体瘤疗效评价标准(modified RECIST)评价消融后的疗效[9-10]:(1)完全缓解(CR):符合以下2个条件:①CT显示肿瘤消失(可有瘢痕)或瘤体最大径较治疗前减少70%;②CT显示病灶呈低密度,无动脉期强化;③PET显示葡萄糖(FDG)代谢标准摄取值(SUV值)<2.5。(2)部分缓解(PR):符合以下任何1个条件:①CT显示70%﹤瘤体最大径较治疗前减小≥30%;②CT显示病灶中央坏死80%~90%;③PET显示SUV值下降或FDG吸收区缩小。(3)稳定(SD):符合以下任何1个条件:①CT显示瘤体最大径较治疗前减小﹤30%;②CT显示病灶仍为实性改变,瘤体最大径较治疗前无变化或增大﹤20%;③PET显示SUV值或FDG吸收区均无变化。(4)进展(PD):符合以下2个条件:①CT显示瘤体最大径较治疗前增加≥20%;②肿块仍呈实性,侵犯周围邻近结构;③PET显示SUV值增大或FDG吸收区增大。

本组随访结果表明联合组与化疗组肺癌患者的1年生存率比较无显著性差异,但是对2、3年的生存率进行比较后发现(表2):联合组明显高于化疗组,这与Lee[11]利用射频消融联合化疗治疗晚期非小细胞肺癌的报道相似。这说明微波消融联合化疗比化疗治疗晚期非小细胞肺癌在延长患者的生存期方面更具有优势。

微波消融联合化疗治疗晚期肺癌有协同作用的机理可能为:①微波消融可以有效的降低局部肿瘤负荷,控制肿瘤生长。化疗对循环中和远处转移的肿瘤细胞有杀伤作用,起到全身治疗作用。另外,肿瘤负荷减少后癌细胞分裂增加,这样可以提高化疗药物敏感性;②化疗可以使增殖期和肿瘤的非干细胞凋亡,微波消融则可以无选择的灭活各期各类肿瘤细胞(包括G0期细胞和肿瘤干细胞等),两者联合可以杀灭各期各类肿瘤细胞;③微波消融可以明显增强机体的抗肿瘤免疫作用[12],这可以弥补化疗药物对机体的免疫抑制。

本组45例微波联合化疗治疗的患者未发生术中和围手术期死亡,也无严重出血、感染和难以控制的胸腔积液等严重并发症发生。

总之,微波消融联合化疗治疗晚期周围型非小细胞肺癌具有协同作用,在疾病控制率和延长患者的生存期方面优于化疗,而且不良反应较少,这为晚期非小细胞肺癌的治疗提供了一条新的有效方法。

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 基金项目:山东省科技发展计划(2012G0021824);中华国际医学交流基金会先声抗肿瘤治疗专项科研基金(CIMF-F-H001-252)

作者单位:250021济南,山东大学附属省立医院肿瘤中心 山东省立医院肿瘤中心

通信作者:叶欣,E-mail:yexintaian@yahoo.com.cn


 

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发表于:2013-05-30 22:03

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