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男科诊断治疗指南

迟发型性腺功能减退症诊断与治疗指南

发表者:涂肇中 4845人已读

第一章 前言

随着中国社会人口老龄化进程的加快,中老年男性健康和生活质量问题引起了广泛的关注。迟

发性性腺功能减退症(late-onset hypogonadism in male, LOH)作为严重影响中老年男性健康和

生活质量的重要疾病之一,近年来已成为全球性的医学研究的热点和难点。四川省医学科学院·四川省人民医院男科涂肇中

我国LOH 相关领域的研究近十几年才开展起来,2003 年中华医学会男科学分会成立了中国老年男性

健康研究组(Chinese Society for the Study of Aging Male, CHISAM),参考国外文献初步制定

了中国“中老年男性部分雄激素缺乏症”(partial androgen deficiency in the aging male,

PADAM) 诊疗指南。随后国内学者开展了一系列关于PADAM 的临床和基础研究,并取得了一定的成

果。2006 年CHISAM 修订了该病的诊疗指南,并更名为“中国LOH 诊治指南”,2009 年中华医学会

男科学分会组织相关专家结合中国实际情况编写了《男性性腺功能减退症诊疗手册》,在参考邓春华

主编《男性性功能减退症诊疗手册》、李江源执笔《迟发性睾丸功能减退诊疗指南》和伍学焱译《男

性迟发性性腺功能减退症(LOH)的检查、治疗和监测:国际男科学会(ISA)、国际老男男性研究会

(ISSAM)、欧洲泌尿外科学会(EAU)、欧洲泌尿外科学院(EAA)和美国男科学会(ASA)联合推荐》

的基础上,2011 年中华医学会男科学分会再次组织相关中青年专家重新编写LOH 诊疗指南。

第二章 定义及其演变

关于LOH 的命名历史上曾经出现过很多名称,早在20 世纪30 年代西方学者就发现部分中老年

男性会现体能下降、性功能减退、心理障碍、潮热、注意力不集中、记忆力减退及情绪不稳定等症

状,首次采用“男性更年期综合征”(male climacteric)命名这一疾病[1-2],20 世纪70 年代,

又有学者将其称为“绝雄”(andropause),与“绝经”(menopause)相对应,但在此后近半个世纪

内,许多学者认为其命名不妥,1994 年奥地利泌尿学会在欧洲男科学研讨会上首次提出把“男性更

年期综合征”更名为“中老年男性雄性激素部分缺乏综合症(partial androgen deficiency of the

aging male, PADAM)”,得到了广泛认可,90 年代后美国学者提出用“中老年男性雄激素缺乏综

合症”(androgen deficiency in the aging male, ADAM)命名,直到2002 年,国际老年男性研究

会(ISSAM)重新将这一综合征重新命名为迟发性性腺功能减退症(LOH)[1-3],之所以称其为“迟发

性”,是因为性腺功能减退的原因有很多,病变在性腺本身的称为“原发性性腺功能减退”,病变在

垂体及下丘脑病的称为“继发性性腺功能减退”,另外还有一部分是靶器官对雄激素抵抗导致的,因

此对于男性中老年时期出现的就被称为“迟发性性腺功能减退”。

LOH 又称为年龄相关性睾酮缺乏综合征(age-assoiated testosterone deficiency

syndrome,TDS),是一种与年龄增长相关的临床和生物化学综合征,其特征具有一定临床症状和血清

睾酮水平降低(低于年轻健康成年男性正常参考值范围),此种状态严重影响生活质量,并给机体多

种器官、系统的功能带来不利影响。

第三章 流行病学

对美国马塞诸塞州1709 例男性老龄化的临床横断面研究表明,男性总睾酮(TT)与游离睾酮(FT)

分别以每年0.4%和1.2%的速度下降。在美国巴尔的摩一项对 890 例男性进行连续5 年的研究证明

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80 岁以上男性 LOH 的发生率是 50 岁以下男性的 5~10 倍,如果以总睾酮<11.3 nmol/L 为界限

值判定中老年男性 LOH,则 50 岁 ~、60 岁 ~、70 岁 ~ 和 80 岁 ~ 各组的 LOH 发生率分别为 12%、

19%、28%和 49%,如果以游离睾酮指数(FTI)<0.153 为界限值,各年 龄 组 的 LOH 发生率分别

为 9% 、34% 、68% 和91%,对欧洲 8 个中心的 3369 例 40~79 岁男性研究发现,LOH 的发生率达

到23.3%,其中继发性、原发性和迟发性的男性性功能减退症发生率分别为11.8%,2.0% 和

9.5%[4-6]。(水平2b 级别B)最近一项基于1475 例多种族、年龄为30~79 岁人群的临床研究表明,

TT 与FT 缺乏率分别为24%与11%,基于症状诊断的70 岁以下雄激素缺乏的患病率为5.6%,70

岁以上可达18.4%。

一项由英国3 所大学的研究机构,联合开展了对LOH 的研究,其研究结果发表在近期的《新英格兰

医学杂志》上[7-9],(水平2b 级别B)该项研究对3369 名年龄在40 岁至79 岁之间的欧洲男性的

雄性激素水平进行了测量,并询问其性功能、身体和心理健康等情况,结果指出,男性LOH 是随着

年龄的增长睾酮分泌减少所致,与女性更年期不同,女性更年期影响女性通常一般从40 岁开始,而

男性LOH 只影响2%的中年男性,而且常常是身体健康状况欠佳和肥胖的男性。

国内一组3551 人群中男性LOH 的发生率约为 35%,但仅有 2.3%与雄激素缺乏(<9.4 nmol/L)

相关。另一项国内4 个城市637 例健康男性血清雄激素水平研究结果表明,40、50 和70 岁后计算

游离睾酮(cFT)缺乏率分别为3%、20%和33%;以cFT 的切点值为标准,中国男性LOH 的患病率

随增龄而升高,40、50 和70 岁组分别为13%、30%和47%[10-12]。(水平2b 级别B)

由于采用不同的流行病学调查方法和切点值及所选择调查人群结构的不同,造成不同文献中报

道的LOH 患病率有较大差异,尤其是缺乏国内的多中心、大样本、正常人群的流行病学资料。

第四章 病因及病理生理学改变

一.病因

LOH 发病机制总的来说不是十分清楚。发病的必要条件是男性老龄化及伴随而来的雄激素水平

下降。还可能与以下因素有关:①下丘脑-垂体-性腺轴功能紊乱;②过度肥胖、不良生活方式的影

响等;③其它疾病的影响等;④遗传因素:雄激素受体(AR)基因外显子中短CAG 重复长度

[1][13-14] 。(水平2b,级别A)

二.病理生理改变

睾酮对全身各系统都有直接或间接的生理作用,睾酮缺乏将会导致骨骼、肌肉、脂肪、血液和

心血管等组织器官及情绪和认知功能,性功能也会出现一系列病理生理学改变。

1. 骨骼:中老年男性患LOH,其骨量减少、骨质疏松,骨折发生率明显增加。骨骼是睾酮的靶器官

之一,成骨细胞内存在AR,雄激素具有独立的(非依赖转化为雌激素)的刺激成骨细胞分化和增殖

的作用。最近一项大样本研究发现,生物有效性睾酮降低和性激素结合球蛋白水平增高可使骨密度

丢失的速度增加 3 倍,从而加重骨质疏松、增加骨折的风险。同时睾酮水平降低会带来肌量减少,

降低了肌肉对骨骼的保护作用而增加骨折的风险[15]。(水平2a 级别B)此外,白细胞介素-6(IL-6)

是破骨细胞的激活因子,而雄激素抑制IL-6 的表达。(水平3,级别B)

2. 肌肉:血清FT 水平减低使老年男性进行性肌量减少,肌力下降;导致容易疲劳、日常活动的能

力下降、容易跌倒和发生跌倒性损伤。[16-17] (水平1b,级别A)

3. 脂肪:有学者认为睾酮水平的降低,可以出现脂肪组织尤其是内脏脂肪增加,体重超重,进一步

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导致胰岛素和瘦素抵抗。对1548 名年龄在25~84 岁的男性调查表明,当腹围大于102cm 时,睾酮水

平明显下降。也有学者观察到,睾酮治疗后,发现了脂肪分布的变化,主要减少内脏脂肪,并不改

变腹部皮下脂肪[18]。但有个别研究观察到四肢脂肪量减少,而躯干脂肪没有变化,不过近年来这

样的结果越来越少。(水平1b,级别A)

4. 情绪与认知:生物活性睾酮水平对情绪和认知功能有重要调节作用,睾酮以游离的形式穿过血脑

屏障,通过直接作用于中枢神经系统AR 或者通过调节中枢神经系统的多巴胺以及 5- 羟色胺信号传

导通路发挥作用。当内源性睾酮水平减低时,老年男性就会出现焦虑、惊恐不安、失眠、记忆力减

退、思维反应和智力减退。

5. 性功能:睾酮通过中枢神经系统和阴茎海绵体局部的作用调节性欲和勃起功能,对男性的性欲起

决定性作用[19-21]。(水平2b,级别A)睾酮主要通过中枢神经系统的多巴胺(DA)受体的作用来调

节性欲的[22]。(水平2b,级别B)雄激素缺乏可引起海绵体平滑肌数量减少、纤维组织增生、脂肪

沉积和一氧化氮(NO)的合成减少,导致性欲明显下降、勃起功能障碍(ED)。

6. 心血管:有实验研究表明,睾酮可诱导冠状动脉和主动脉舒张,可能与睾酮对钾通道和钾转运的

作用有关。在冠状动脉内注射生理剂量睾酮时,同样可引起冠状动脉舒张和血流增加。冠心病患者

的血浆睾酮水平显著降低,而且与冠状动脉狭窄的程度呈负相关。血浆总睾酮水平与心血管疾病的

危险因素有关,血浆睾酮水平降低可引起甘油三脂(TG)和高密度脂蛋白胆固醇(HDLC)水平降低。

男性的内源性睾酮与HDLC 正相关,血浆睾酮水平升高有抗动脉粥样硬化的作用[23-25]。(水平2a,

级别B)

(7)红细胞:睾酮直接刺激骨髓干细胞和通过肾脏合成红细胞生成素使红细胞数量和血红蛋白水平

增高,睾酮缺乏可导致贫血。

第五章临床表现及辅助检查

一.临床表现

LOH 好发年龄一般大于40 岁,主要有性功能障碍、体能下降、精神心理障碍及血管舒缩等四

方面症状,其中最常见的临床症状是性欲减退。

临床症状

(1)性功能障碍:对涉及性方面的事情失去兴趣,性欲减退,勃起功能障碍,夜间阴茎勃起次数及

勃起硬度下降。

(2)体能下降:容易疲劳、全身乏力,不能从事重体力劳动,严重者自主生活能力下降。[1][26] (水

平2a,级别A)

(3)精神心理障碍:精神状态差,注意力不集中,健忘;情绪低落、易激惹或淡漠,烦躁、焦虑不

安甚至惊恐,智力和空间技巧活动障碍;睡眠障碍、失眠以及抑郁症状等。

(4)血管舒缩症状:潮热(非劳力性)、多汗(非预期、突发的)及面红,还有心慌气短、胸闷及

血压波动等。

(5)其它症状:可出现向心性肥胖、腰背部疼痛、四肢及关节疼痛。由于骨质疏松,轻微外伤可至

骨折。有些患者还可以出现乳房发育。LOH 患者常常表现为胰岛素抵抗,可以出现Ⅱ型糖尿病和代

谢综合征的诸多症状。

2. 体格检查

可出现血压升高、身高略下降、体重增加、腹围增加及皮肤萎缩等;由于睾酮水平降低可出现

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男性第二性征减弱,毛发稀少;睾丸体积稍减小、质地稍变软等。

二.辅助检查

1.一般检查(必须检查项目)

(1)体格检查:身高、体重、血压、体重指数(BMI)、腹围、外生殖器、乳房等。

(2)血液生化检查:肝肾功能、血糖、血脂全项等。

(3)其他检查:血、尿常规检查等。

(4)前列腺评估检查:血清前列腺特异性抗原检查(PSA),前列腺直肠指诊(DRE),前列腺B 超

检查。

2. 血清性激素检测(必须检查项目)

血清性激素包括FSH、LH、PRL、T、E2 等,人体血液循环中睾酮以游离睾酮(FT)和蛋白结

合睾酮两种形式存在,约仅有2%为FT ,而98%是蛋白结合型睾酮。蛋白结合型睾酮中,约43%

是与亲和力较高的性激素结合球蛋白(SHBG)结合,约55%是与亲和力较弱的白蛋白结合。[27] (水

平1b,级别A)游离睾酮与白蛋白结合睾酮称为生物可利用睾酮(Bio-T 或非SHBG 结合型睾酮)。

年轻男性与老年男性不同的是睾酮存在明显的昼夜节律性变化,在早晨6:00~8:00 之间达到峰值,

晚17:00~18:00 之间降到最低点,波谷值约为波峰值的50%。[1][28]中老年男性随着年龄的增加

出现血清SHBG 浓度升高,导致总睾酮(TT)正常或下降,而游离睾酮的下降非常明显,其下降幅

度要远远超过血清TT [28] (水平2b,级别A)。

(1) 血清性激素的检测方法:血清性激素可采用基于免疫学原理的检测方法(放射免疫法、酶联免疫

法等)及配套的商品化试剂盒,基本能够满足临床诊断LOH 的需要,化学发光法及质谱分析法精确

性和准确性更好,目前我国较大城市的三甲医院多采用化学发光法。

当血清总睾酮水平不能准确诊断LOH 时,应检测游离睾酮(FT)和生物活性睾酮(Bio-T)水

平。目前尚没有公认的诊断LOH 的游离睾酮正常标准低限值; 然而, 当游离睾酮低于

225pmol/L(65pg/ml)时,是进行睾酮治疗的强有力的依据。生物活性睾酮的阈值依所采用的测定方法

而异,目前未被临床广泛采用。检测游离睾酮方法的金标准是平衡透析法,但由于这种方法检测的

试剂盒价格昂贵、操作费时且缺乏基于人群资料的正常参考值范围。因此,测定血清性激素结合球

蛋白(SHBG)同时检测血清总睾酮,再计算出游离睾酮(cFT)。游离睾酮的计算值与平衡透析法

的测定值之间有良好的相关性,获得稳定的睾酮与SHBG 结合的常数及白蛋白水平将大大提高游离

睾酮计算值的准确性。

睾酮的测定及属性

测定 有效性 评价

总睾酮 低/中 有较大的正常值范围,<200ng/dl 可能为性腺

功能低下,>600ng/dl 可以排除性腺功能低下

游离睾酮

透析法 高 难于操作,需要3H-T

超滤法 高

模拟法 差 通常在N/A 使用

计算游离T 中 需要SHBG 及T 测定

生物可利用睾酮

硫酸铵法 高 较测定游离T 容易;是一个较好的沉淀测定法,

与症状相关性好

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(2) 检测结果判断:目前国内外尚无统一的切点值,一般以30~39 岁年龄组95%可信限的下限值或

以中位数的10%位数作为切点值。推荐血清T 水平低下的切点值为:TT≤11.5nmol/L,TSI≤

2.8nmol/IU(TSI 睾酮分泌指数 TT/LH),cFT≤0.3nmol/L,FTI≤0.42nmol/nmol(FTI 游离雄激素指

数,TT/SHBG)。

(3) 关于血清性激素的测定应注意如下问题:①由于目前尚无统一的检测方法与标准,每个实验室应

建立自己的试验方法并经过临床验证;也应建立本实验室不同年龄段正常人群各项激素参数的实验

室测定参考值范围及质量控制体系;②至少需要2 次在清晨7:00~9:00 之间抽取患者血标本进行血

清性激素水平测定;③测定血清总睾酮目前是公认的诊断LOH 的标准,若血清总睾酮大于

11.5nmol/L,一般不需要睾酮补充治疗;④若血清总睾酮小于8nmol/L 时,睾酮补充治疗患者能够获

益;⑤血清总睾酮介于8~11.5nmol/L 之间,需要进一步检测FT 或Bio-T,对LOH 的诊断和治疗有

所帮助;⑥血清总睾酮低于5.2nmol/L 时或怀疑继发性性腺功能低下,应检测LH 和血清泌乳素

(PRL),对下丘脑-垂体-性腺轴的功能作出综合判断;⑦当临床症状怀疑存在其他内分泌紊乱时,

应检测E2、甲状腺激素、皮质醇、生长激素等;⑧检测结果除要结合临床症状进行解释,除考虑下

丘脑-垂体-性腺轴系的影响外,还应综合考虑雄激素的转化代谢产物对机体的影响(要考虑AR 的活

性,芳香化酶活性及5α-还原酶活性等)[1][30-35]。(水平2b,级别B)。

第六章 LOH 诊断与鉴别诊断

一.LOH 诊断

LOH 的诊断应包括以下三方面:①症状筛选评价;②血清睾酮测定;③试验性睾酮补充治疗的反应,

三者结合作出综合诊断。单纯有症状和/或血清睾酮降低,对睾酮补充治疗无反应不能诊断LOH,且

应停止睾酮补充治疗,应进一步检查可能引起症状的原因。

症状筛查评价

由于LOH 发病隐匿、进展缓慢及症状缺乏特异性导致诊断困难。为了筛查LOH、提高诊断的

准确性,有许多学者将LOH 的诸多症状归纳总结、设计了多种症状筛查量表用于临床诊断,取得了

较好的效果。目前,用于LOH 诊断的筛查量表主要有:AMS 量表(the Aging Male Symptoms Scale)、

ADAM 问卷(Androgen Deficiency in the Aging Male Questionnaire)和SILOH 症状调查表

(Symptomatic Inventory for Screening Late Onset Hypogonadism in Males),症状筛查量表评价是LOH

诊断的第一步。

AMS 量表:1999 年德国Heinemann 等提出AMS 量表,有学者报告该量表的敏感性和特异性均超过

70%,其应用广泛,权威性高,国际上普遍接受。其主要作用有三:①评价不同条件下或不同年龄

组之间与疾病无关的老年男性症状;②评价症状严重性或生活质量;③监测雄激素补充治疗前后的

变化;AMS 量表的优点是内容具体,17 个问题中11 个问题有注解;缺点是评价系统比较复杂,存

在意思相近、不易区分的问题。在我国中老年人群以血清FT 值为金标准的初步验证结果表明,AMS

的敏感性较低(35.5%)、特异性较高(63.5%),可作为雄激素补充治疗后的检测指标。

ADAM 问卷:美国Morley 等2000 年推荐ADAM 问卷用于筛查LOH,其报告该量表的敏感性为88%,

计算BT 中 需要SHBG 及T 测定

游离T 指数: 差 需要SHBG 及T 测定

T/SHBG

唾液T 不明 临床价值不明

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特异性60%。ADAM 问卷的优点是设计简单明了,项目容易理解和操作,不足之处是缺乏评分系统

不能区分症状在程度上的差别,与性有关问题的判断过于武断。在我国中老年人群以血清FT 值为金

标准的初步验证结果表明,ADAM 的敏感性较高(86.6%)、特异性较低(24.5%),可作为筛查检测

指标使用。

SILOH 症状调查表:李江源等2007 年创建了一个以中国人群资料为基础的LOH 筛查症状调查表

SILOH,其敏感性70%,特异性46%。SILOH 覆盖体能、精神神经、性功能3 个方面的症状,由12

个问题组成,有评分系统;该表兼有AMS 量表、ADAM 问卷、Bosphorus 性心理学评分表的优点,

即症状覆盖全面且无重叠、问题设计简洁且易理解、评分系统简明且易操作、评分与激素参数相关

性显著、语言表达符合中国文化等,缺点是尚缺乏有效性验证、缺乏与其他量表的对比研究。近年

来,日本学者对AMS 和ADAM 两个量表进行了比较,认为AMS 筛选效果优于ADAM。建议临床

使用AMS 量表。AMS、ADAM、SILOH 量表见附表。

实验室诊断

主要包括睾酮、FT 和Bio-T 及其相关指标的检测,详见临床表现与辅助检查相关章节。

试验性睾酮补充治疗反应

患者出现症状并伴有血清睾酮降低,在排除其它疾病或药物影响后,提示症状可能与血清睾酮降低

有关,试验性睾酮补充治疗可以进一步确定症状与睾酮水平的关系。只有证明试验性睾酮治疗有效

时,才能最后确立LOH 的诊断。具体用药方法见下一章。[36-46]

二.LOH 的鉴别诊断

LOH 应与原发性或继发性性腺功能减退症、心理精神性疾病、原发性勃起功能障碍及慢性内科疾病

等作鉴别。

1.原发性或继发性性功能减退症:测定血清黄体生成激素(LH)、卵泡生成素(FSH)及催乳素(PRL)

水平对鉴别诊断男性性腺功能减退症有重要价值。原发性性腺功能减退症,促性腺激素(LH 和 FSH)

明显增高;继发性性腺功能减退症低睾酮:促性腺激素(LH 和 FSH)低下。睾丸B 超、性染色体

及精液常规检查对鉴别诊断也有价值。

2.心理精神科疾病:中老年男性可以出现多种心理精神神经科疾病,这些疾病往往会出现与LOH 类

似的症状。通过症状筛查评价、血清睾酮检测,必要时给予睾酮补充试验性诊断治疗,作出鉴别诊

断是不难的。

3.原发性勃起功能障碍:有时二者的鉴别诊断比较困难。认真的询问病史、IIEF-5 评分及症状筛选量

表评价、血清性激素检测及试验性睾酮补充治疗的反应对鉴别诊断是有帮助的。

4.慢性内科疾病:如肝肾功能损伤、慢性疾病、恶性肿瘤晚期及甲状腺疾病等;内科慢性疾病发展

到一定阶段时,往往会出现一些与LOH 类似的症状,但是慢性内科疾病患者往往有原发疾病的病史

和临床表现,实验室检查和影像学检查明确鉴别诊断。

第七章 LOH 的治疗

LOH 的治疗应包括非特异性和特异性治疗两个部分。

非特异性治疗

①保持健康的生活方式,如适当锻炼、平衡膳食、戒烟限酒、心态平和及减轻体重等;②骨质疏松

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严重者,给予补充钙剂、VitD3 等,必要时给予双磷酸盐等药物治疗;③心理精神症状严重者,给

予心理咨询及必要的药物治疗;④积极治疗合并的慢性疾病,许多疾病是造成或加重LOH 的因素,

控制疾病对LOH 的康复有益。

二.特异性治疗-睾酮补充治疗(TST)

1. 治疗原则

其主要目的是改善因雄激素缺乏引起的相关症状和体征,恢复和保持良好的生活。TST 应符合以下

要求:①补充睾酮治疗应达到安全、有效的血清睾酮水平,应在正常参考值的中间水平至正常青年

男性睾酮水平的低限值之间;②避免睾酮水平持续高于正常生理浓度;③不抑制自身睾丸激素分泌

及生精功能;④无前列腺、脂肪代谢、心肺肝肾方面的不良反应;⑤宜选用安全有效、方便价廉的

短效口服雄激素制剂;⑥试验性睾酮补充治疗,症状和体征明显改善后,再进行补充睾酮的长期治

疗。

2. TST 适应证

①LOH 明确诊断,为改善症状和体征长期治疗;②试验性睾酮补充短期诊断治疗。

3. TST 禁忌证

①对雄激素制剂过敏者; ②已经确诊或怀疑为前列腺癌或乳腺癌的患者; ③未控制的良性前列腺增

生伴严重下尿路梗阻患者; ④未控制的严重充血性心力衰竭或肝肾功能障碍者; ⑤未控制的严重

睡眠呼吸暂停综合征患者; ⑥明显的红细胞增多症患者(红细胞压积>50%)。

知情同意

LOH 的诊断、治疗方案及雄激素治疗的风险与益处,医师有向患者充分告知的义务;患者有知

情同意的权利,建议在知情同意的基础上实施睾酮补充治疗。

LOH 的两阶段治疗

LOH 的治疗可分为试验治疗期和长期治疗期两阶段进行。

试验治疗期

睾酮补充治疗的初始3 个月为试验治疗期。疗程一般为3~6 个月(改善性欲和勃起功能,肌肉的功

能,减少体内脂肪含量大约需要3-6 月的时间;改善骨密度需要更长的时间)。试验性治疗已成为诊

断LOH 不可缺少的一部分。具体用药方法:十一酸睾酮软胶囊,剂量每天80-160mg,分1-2 次服

用,食物中含有19g 脂肪,如补充睾酮治疗后,患者症状和体征明显改善,提示症状与睾酮水平降

低有关,应继续治疗。如症状和体征没有改善,应停止治疗,重新寻找病因。

长期治疗期

经过3 个月的试验治疗期,患者症状和体征明显改善,提示症状与睾酮水平降低有关,应继续用药。

LOH 的治疗通常长期进行。在长期治疗期,应注意治疗的安全性及有效性,权衡TST 的风险和收益,

一旦出现不良反应应及时停药。[47-53] (水平2b 级别B)

第八章 LOH 随访与监测

一.试验治疗期监测

睾酮补充治疗的初始3 个月为试验治疗期。如补充睾酮治疗后,症状体征明显改善,提示症状

和体征与血清睾酮降低有关,可给予长期治疗。若症状和体征改善不明显,应停止治疗,重新寻找

病因。

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二.长期治疗期随访

1. 随访时间

治疗后的第一年每3 个月随访一次,以后每6 个月随访一次。

随访项目

(1)必须检查项目:①症状筛查量表评价(建议用AMS 评价);②体格检查 应作身高、体重、腹

围、体重指数(BMI)、皮肤有无痤疮、乳房有无增生、前列腺直肠指针检查(DRE)及睾丸体积、

质地检查;③血清PSA 检查;④血、尿常规检查;⑤血液生化检查(包括肝肾功能、电解质、血糖

及血脂全项等);⑥血清性激素检查;⑦前列腺B 超检查。

(2)可选择检查项目:①血清其它性激素测定(包括FT、Bio-T、DHT、LH、FSH、PRL 及SHBG 等);

②尿流动力学检查;③骨密度定量测定;④瘦体量、身体脂肪量的测定;⑤情绪与行为心理测试。

[54-62] (水平2b 级别B)

(3)前列腺的监测

LOH长期治疗期间,应重点监测有无前列腺增生病情加重和前列腺癌的发生。①定期行血清PSA

及前列腺直肠指诊检查,前列腺B 超检查,有条件者可行经直肠前列腺超声检查。如发现PSA>

4ng/ml 或PSA 增长速度明加快和DRE 发现前列腺结节,应立即停止雄激素补充治疗,行经直肠前

列腺穿刺活检,以排除前列腺癌;②如前列腺增生患者出现下尿路梗阻症状明显加重或出现尿潴留

时,建议停止雄激素补充治疗,给予相应的诊疗处理。[54-62] (水平2b 级别B)

第九章常用雄激素制剂特点及用法

一.睾酮制剂分类及特点

目前市场上可供使用的雄激素制剂有口服制剂、口腔黏膜制剂(睾酮颊含片)、透皮制剂、肌肉

注射制剂及皮下埋植制剂。

睾酮口服制剂(十一酸睾酮胶囊,TU capsules):口服制剂携带方便,剂量可以随时调整,停药

后作用迅速消失,不产生长期不良后果。不足之处吸收量可能因人而异,口服后10 小时血清睾酮浓

度即下降至服药前水平。十一酸睾酮胶囊的有效成分为睾酮十一酸酯,是睾酮的衍生物,溶于油剂

后装入软件囊,每颗含40mg 药物。口服经肠道淋巴系统吸收,经胸导管进入体循环,避免了烷基

化睾酮吸收后的肝脏首过效应和肝毒性。剂量每天80-160mg,分1-2 次餐后服用,食物中含有19g

脂肪即可保证该药充分吸收。

口腔黏膜制剂:①睾酮颊含片 迅速粘附在牙龈与上唇交界处。当和唾液接触后,本品软化成凝胶状,

可持续在12 小时内向口腔黏膜缓慢释出睾酮。睾酮通过口腔黏膜吸收进入血液,再直接输送至上腔

静脉,而绕过胃肠道系统和肝脏,故睾酮效应的相应增强,可作为睾酮皮肤贴剂、局部乳膏或注射

剂的另一种选择。每片含有30mg 睾酮,每天早、晚各贴一片。②舌下含剂 是甲基雄烯二醇的舌下

含片制剂。甲基雄烯二醇是睾酮直接前体,在体内可直接转化成睾酮。服用该制剂能在40 分钟内明

显提高睾酮水平125%,吸收迅速,起效快,药物可直接进入血液,吸收率为85%,随后2-3 小时睾

酮水平逐渐下降,其经肝脏代谢失活。每片含甲基雄烯二醇25mg,每天早、晚各一片舌下含服。每

天规律服用6-8 周在停用2 周,如此循环。

3. 睾酮皮肤贴剂:相对而言可较好地模拟睾酮分泌的生理昼夜节律。缺点是皮肤刺激或过敏反应发

生率较高,有报告脱落率可高达2/3。①阴囊透皮贴剂 每帖含10-15mg 睾酮,每日释放4-6mg,贴

后2-4 小时血中睾酮达峰值,其后22-24 小时维持在中等正常水平。主要作用在阴囊,于早晨贴于阴

中华医学会男科学分会《男科疾病诊断与治疗指南(手册)》征求意见稿

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囊皮肤上,每日一贴。由于阴囊皮肤含有丰富的5-α还原酶,能将皮肤吸收的睾酮转化为双氢睾酮

(DHT)。故在应用阴囊贴剂期间,DHT 的浓度明显增加,可比正常高出12 倍;②非阴囊皮肤贴剂

成人每天释放睾酮5mg,夜间睡前贴于各处躯干或四肢皮肤上,每天1 次,但7 天内不要在同一不

使用。应用8 小时血睾酮水平达峰值,然后稍微降低并继续维持在生理范围浓度达18-20h。开始23h

释放总药量的60%。释药系统产生的睾酮、DHT 与E2 均为正常水平,性功能、性欲、体力和情绪

均有改善。贴片治疗较肌肉注射更方便。

4. 睾酮皮肤凝胶:使用方便,可随时调整剂量,停药后不造成长期不良后果,皮肤反应少见,价格

较贵。本制剂为1%水乙醇凝胶,每瓶含凝胶250g,5g 凝胶含睾酮50mg,可释放睾酮5mg。用此药

100mg 和50mg 后,血睾酮水平分别为12.41 和6.54nmol/L,患者情绪、性欲和勃起功能均有改善,

同时肌量增加,脂肪量减少。此制剂使用方便,可以随时调整剂量,停药后不产生长期不良后果,

皮肤反应较少见,但价格较贵。每天1 次,与每天相同时间使用,以早晨最佳,肩部、手臂和/或腹

部皮肤(非阴囊)涂擦。每次将5-10g 凝胶涂抹于皮肤上。凝胶在5 分钟内变干,不留痕迹。每天

不得超过10g,不得随意停药,否则睾酮水平5 天内降至正常水平以下。

5. 肌肉注射制剂:①常用制剂 包括十一酸睾酮注射液(TU)、庚酸睾酮注射液(TE)和环戊丙酸

睾酮注射液(TC),均为睾酮衍生物。睾酮注射液价格便宜,没有严重不良反应。缺点需要深部肌

肉注射,不是十分方便;TU 注射后2-3 天内血清睾酮水平达峰,峰浓度可能超过生理浓度上限,第

3 周可下降至生理浓度下限以下。血清睾酮浓度的大幅度波动,可能会引起患者情绪和症状的明显

起伏。TE 和TC 是过去应用最为广泛的雄激素注射剂临床上具有同等的作用期间和治疗有效性。TC

作用时间短,对于那些雄激素补充治疗初期就发生急性尿潴留的患者较好,允许在必要时迅速撤离

雄激素补充制剂。②长效睾酮注射液(商品名耐必多,Nebido) 是全球第一个长效睾酮注射液,主

要活性成分是十一酸睾酮酯,Nebido 又称储库型注射剂。注射到臀部肌肉后,形成一个药物池。睾

酮逐步从药物池释放进入血液。通常每隔10-14 周注射1 次,频率取决于患者个人的睾酮水平。普

通注射剂平均每年需注射22 次,而Nebido 一年仅注射4 次,无需经常注射,可使体内睾酮血浓度

维持在正常范围内,因而更受到患者欢迎。臀部肌肉注射,每支1000mg/4ml,每次1000mg,每12

周1 次。

6. 皮下埋植制剂:呈短棒状药丸,活性成分为睾酮。可埋植于皮下(通常在腹部,臀部皮下),能

够缓慢释放睾酮,埋植3-6 个药丸即可使性腺功能低下患者的血清睾酮到生理水平 并维持长达4-5

个月,患者性欲,体力均可改善。但埋植药丸需要实施非常小的手术,棒状药丸可能折断、穿孔影

响药效以及出现感染和瘢痕,部分患者难以接受。睾酮药丸植入剂规格有100mg,200mg 两种,根

据个体需求量选择剂量范围100mg-600mg,一般每次植入600mg 睾酮就能保持血浆睾酮水平在正常

范围达4-5 个月。

睾酮制剂的选择

主诊医师应非常熟悉各种睾酮制剂的药效和特点、适应证和禁忌证、用法和用量、不良反应和注

意事项(仔细阅读药物使用说明书)。临床选择应用睾酮制剂的原则:①安全性、有效性;②使用方

便、价格低廉;③短期内可撤退并能快速代谢或转化;④患者知情同意。由于睾酮补充长期治疗可

能出现各种不良事件,原则上建议选择短效口服制剂进行治疗,一旦发生不良事件,立即停止治疗。

(水平1b,级别A)

由于有潜在的肝毒性,17α-甲基化雄激素制剂如17α-甲基睾酮临床已弃用,不应再处方给患

者用药。不推荐使用双氢睾酮以及其他睾酮的前体物如脱氢表雄酮(DHEA)、硫酸脱氢表雄酮

(DHEA-S)、雄烯二醇和雄烯二酮等用于LOH 的治疗。不推荐人绒毛膜促性腺激素(HCG)用于

LOH 的治疗。[54-62] (水平2b,级别B)

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第十章雄激素治疗的益处和风险

一.睾酮补充治疗的益处

1.睾酮对骨骼系统的影响

各种年龄性腺功能减退症患者,睾酮替代治疗均能使其骨密度增加[63-69]。(水平1b,级别A)通过

荟萃分析发现,几乎所有的研究结果都支持睾酮治疗后骨密度有改善[70]。(水平1b,级别A)认为没

有明显变化的报告非常有限[71]。效果改善主要集中在腰椎和股骨颈,骨密度分别增加3%和2%。

并且这种治疗后骨密度的增加与治疗前睾酮水平呈负相关[72]。 (水平2b,级别B)

由于男性性腺功能减退症患者骨折的临床资料还比较少,睾酮治疗的长期获益需要进一步研究证实。

性腺功能减退症的男子,建议进行骨密度测定;骨量减少的男性,应检测其血清睾酮水平[73]。(水

平2b,级别B)

2.睾酮对肌肉和脂肪的影响

男性在50 岁之后,瘦体量(或非脂肪成分,free-fat mass,FFM)每年大约减少0.4kg。这种与年龄

相关的变化在男性比女性更加突出[74] 。(水平2b,级别A) 骨骼肌的减少比其他肌肉更明显[75],

(水平2b,级别A)四肢远端的骨骼肌比近端减少更明显[76]。(水平2b,级别A)大多数学者认为。雄

激素水平持续降低可使肌量减少;睾酮治疗可以增加瘦体量,改善肌肉力量。研究发现:睾酮治疗

后FFM 比安慰剂对照组增加,主要集中在四肢,表现为骨骼肌量增加。总之,睾酮治疗有助于维持

肌量。[77-78] (水平1b,级别A)治疗后肌量增加是否改善了肌肉力量和运动能力,意见尚还不统一。

[79-81]

较多文献报告,内脏脂肪增加与血清总睾酮水平降低相关。[82-83] (水平2b,级别A)一项前瞻性研

究发现睾酮水平低可以预测男性发生中心性肥胖[84]。(水平2b,级别A)

多数研究认为睾酮治疗可以减少总脂肪量(FM)。有研究认为在经过12 个月睾酮治疗后,总FM 可

以有5~15%(最多4.5kg)的减少[85-86]。(水平2b,级别A)国外荟萃分析发现[87],(水平2b,级

别A)经过平均9 个月睾酮治疗后,总FM 减少1.6kg,与基线水平比较减少6.2%。睾酮治疗后,比

较一致的观点是:主要减少内脏脂肪,而腹部、躯干及四肢皮下脂肪没有明显变化。[88-92] (水平

2b,级别A)

3.睾酮对性功能的影响

睾酮水平低下的男性常出现性欲低下、勃起和射精功能障碍,应用睾酮补充治疗后有助于改善症状

[93]。(水平2b,级别A)

睾酮对男性的性欲有决定性的作用,睾酮补充治疗可以增加性欲和性生活频率。[94](水平2b,级

别A)多数学者认为,睾酮补充治疗可以改善性腺功能减退患者的阴茎勃起功能,这种作用可能通过

影响阴茎海绵体平滑肌舒张和改善静脉闭塞功能而实现[95]。(水平2b,级别A)对性腺功能低下合

并ED 的患者,如果使用PED5 抑制剂无效,联合使用PDE5 抑制剂和睾酮有可能提高疗效。[96](水

平2b,级别B)

4.睾酮与代谢综合征

LOH 患者,往往同时存在代谢综合征的多个症状(肥胖、高血压、血脂紊乱、血糖异常和胰岛

素抵抗)。大量研究表明:20%-64%的肥胖男性有总睾酮或游离睾酮水平降低[97]。(水平2b,级别

A)代谢综合征和II 型糖尿病与低睾酮关系密切[98]。(水平2b,级别A)故II 型糖尿病的患者如果

合并性腺功能减低症状推荐检测睾酮水平。美国内分泌协会已经推荐对II 型糖尿病患者常规检测睾

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酮水平。这些患者的低睾酮水平与肥胖相关,并且增加心血管事件或死亡2-3 倍。[99](水平2b,

级别A)LOH 患者如果同时合并代谢综合征和/或糖尿病,应用睾酮治疗不仅可以增加对胰岛素的敏

感性,改善性腺功能减退的临床症状,还可能改善代谢状态。[100](水平2a,级别B)睾酮治疗对

糖尿病人的血糖控制的效果并不明确。

二.睾酮补充治疗的风险

1.心血管系统

很多研究发现,老年男性内源性雄激素水平降低将增加动脉粥样硬化的风险,随机双盲安慰剂对照

研究表明,外源性睾酮补充治疗可显著改善慢性稳定性心绞痛男性患者的心绞痛的发作,近年来的

研究资料提示,睾酮补充治疗对心血管系统有益。[100-102](水平2b,级别A)

TST 应用超过生理剂量时所带来的心血管危险给予注意。由于肌肉的增加和体液的潴留,体重

可以增加严重时可发生高血压、周身水肿和充血性心理衰竭。在心肌细胞存在AR,超剂量的雄激素

可直接引起心肌细胞的肥大。有报道超过生理剂量的睾酮用于年轻的男性可发生心肌缺血和脑卒中。

2.前列腺癌和前列腺增生

前列腺增生和前列腺癌与雄激素是密切相关的。到目前为止,睾酮治疗是否会增加前列腺癌或良性

前列腺增生的风险,尚无最后定论[103];(水平4,级别C)同样,也没有足够的证据表明,睾酮治

疗会使亚临床前列腺癌转变为临床前列腺癌。但是,有确切的证据表明睾酮能促进局部进展的前列

腺癌和转移性前列腺癌进一步发展、加重病情。故已临床诊断的前列腺癌患者禁忌使用睾酮补充治

疗。

文献报道,睾酮补充治疗可增加LOH 患者超声检查的前列腺体积,但在这些研究中,LOH 患者的

尿流率、残余尿量及排尿症状未发生显著变化,也不会增加尿潴留的发生率。一项多中心随机队列

研究中,227 名LOH 患者接受睾酮补充治疗,平均血清PSA 水平升高,升高程度与血清睾酮水平相

关,服药后3 个月PSA 水平升高至峰值,然后保持稳定[104-105]。(水平2b,级别B)

3.睾酮补充治疗的其他风险

LOH 患者,睾酮补充治疗可以增加患者红细胞水平,改善贫血。睾酮治疗后血红蛋白增加,进而可

能增加血液粘稠度。睾酮注射剂引起红细胞增加的反应较重,口服十一酸睾酮的作用较小。由于甲

基睾酮存在潜在的肝脏毒性而不再应用于临床,目前临床上常用剂型如十一酸睾酮胶丸和注射剂型

均无 明显肝脏毒性,适合长期睾酮治疗。大剂量睾酮可能引起下丘脑-垂体-睾丸轴的负反馈调节,

造成精子发生障碍。但对于生理补充剂量一般不会引起负反馈调节机制,不会造成精子生成障碍。

有对睾酮水平低的少、弱精子症患者使用小剂量睾酮补充治疗而改善精液质量的报告,但仍然需要

更多长期观察。建议对有生育要求的LOH 患者进行睾酮治疗应该定期测定睾酮水平和精液质量。

总之,睾酮补充治疗对前列腺疾病、心血管系统及其它风险目前还缺少大规模前瞻性长期的随机对

照研究。今后还需要临床不断研究、观察。不论睾酮补充治疗和前列腺疾病、心血管系统及其它风

险、收益的关系如何,都要向患者充分告知病情,讲清风险及收益并得到患者的理解,治疗期间需

定期密切随访。

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发表于:2013-01-01 23:09

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    游** 2016-09-03

    非常实用

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