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糖尿病

老年糖尿病药物治疗策略

发表者:王彩虹 1103人已读

 

来自美国教育和临床中心老年医学研究的Valencia等就当前老年糖尿病的治疗药物作了综述。文章发表在2014年9月的Diabetes, Obesity and Metabolism杂志上。以下是这篇综述的全文。

糖尿病严重威胁全球老年患者的身心健康。老年糖尿病及其并发症和合并症发病率逐年升高,导致患者身体功能和生活质量下降。老年糖尿病治疗不仅复杂,而且极具挑战性。除了糖尿病本身外,它还需要全面了解每例患者的具体情况。厦门大学附属第一医院内分泌糖尿病科王彩虹

随着年龄的增长,老年患者会逐渐出现各种与糖尿病相关或无关的合并症和并发症,产生功能受限和心理问题,此外,老年患者常常缺乏社会的支持和护理。这几个方面的失调(即所谓的四大老年医学领域)将会对糖尿病自我管理和自我效能感产生负面影响,从而导致不良结局和并发症。

而且,老年糖尿病患者更为关注其它慢性疾病的治疗,如疼痛和运动障碍,而糖尿病得不到足够的重视。因此,必须为老年糖尿病患者和医护人员提供适当的教育,以及连续监测和咨询服务,特别是警惕药物干预治疗所产生的副作用、不良反应、以及与其它药物相互作用风险。

共同决策将有助于提高患者对治疗方案的依从性。但是,像这样的讨论应当建立在最佳的研究证据上,而不幸的是,在这个年龄组中,研究证据有限。本文重点关注治疗药物,总结当前有关这些药物治疗老年糖尿病患者的证据。作者鼓励医生对这四个老年医学领域进行研究,并将其纳入到药物的选择和监测过程中。

1.全面理解治疗老年糖尿病患者的老年医学疗法。评价与了解这四个老年医学领域是实现老年糖尿病患者最佳治疗的基础。这些老年医学领域相互联系,与治疗方法相互影响。在早期,一个健康的老人具有良好的自我管理和自我效能感,能得到有效护理和社会支持,可以接受激进的干预疗法,随着年龄的增长,不仅糖尿病出现进展,而且问题也向不同的老年医学领域发展。

因此,由于合并症、功能障碍和认知下降,限制了自我管理和自我效能感,药物治疗变得越来越具有挑战性。因此,需要重新审视糖尿病治疗目标,并作相应调整。生活质量是这些医学领域相互作用的中心,它仍然是主要的预后和治疗成功的标志。由于预期寿命缩短,治疗方法将集中于预防高血糖急性并发症、糖尿病多尿症和脱水。

 口服药物

1.胰岛素增敏剂

双胍类:二甲双胍是唯一一个双胍类药物。它能够减轻肝脏胰岛素抵抗,减少肝脏葡萄糖生成,使糖化血红蛋白(HbA1c)水平降低1-2%。二甲双胍可使体重轻微降低,改善血脂异常。临床推荐采取逐渐加量的方式给药,以增加胃肠道耐受性和患者依从性。二甲双胍是安全有效的老年糖尿病患者一线治疗药物,不会导致低血糖。

乳酸酸中毒是二甲双胍最令人担忧的副反应,但是比较罕见(发生率为9/100000人年)。虽然如此,开始二甲双胍治疗前,需要监测肾功能。在美国,FDA建议当血清肌酸酐114.4μmol/l(男性)或106.8 μmol/l(女性)时,不能使用二甲双胍。在其它国家,指导原则参考肾小球滤过率而非肌酸酐。

欧洲心脏病协会和欧洲糖尿病研究协会不建议3-4期慢性肾疾病患者(根据肾小球滤过率定义<60-<30ml/min)使用二甲双胍。由于血清肌酸酐不能准确反应老年人肾功能(肌肉质量损失与慢性疾病和功能下降有关),因此推荐实时采集尿液以评估肌酸酐清除率,特别是那些年龄80岁的患者。

一些专家认为,尽管估算肾小球滤过率没有实时尿液采集准确,但是它简单易行,患者依从性高。而且专家提出,如果肌酸酐清除率<60ml/min,应监测血清二甲双胍水平,但是日常的临床诊疗中并没有这样做,于是此时大多数临床医生选择停药。

此外,使用碘化造影剂之前以及大多数患者住院治疗期间,应当暂时停用二甲双胍。有组织灌注不足临床表现(如败血症、脱水、低氧血症肺病、急性或晚期心脏衰竭)的患者也禁用二甲双胍。

老年人使用二甲双胍的益处包括:它能降低心血管危险,甚至是在肾功能不全的患者中也有这样的作用。与其它糖尿病治疗药物比较,使用二甲双胍也能降低癌症死亡率,提高存活率。研究也报道了二甲双胍减轻老年人肌肉损失的潜在益处。

噻唑烷二酮类:噻唑烷酮类通过激活肌肉和脂肪细胞内过氧化物酶体增殖激活受体,改善胰岛素敏感性,从而增加外周葡萄糖摄取和利用。噻唑烷二酮类降糖作用呈剂量依赖性,使HbA1c降低约1.5%15.5mmol/mol),具有较好耐受性和疗效。除非与促分泌剂或胰岛素合用外,噻唑烷二酮类单用不会导致低血糖,通常用于治疗肥胖的老年糖尿病患者,特别是那些对二甲双胍有禁忌或不耐受的患者,同时,该类药物还作为血糖控制一般的老年人的辅助疗法,尽管治疗过程中仍需要大量的胰岛素。

肝脏毒性在老年人中未见报道,但是治疗期间应当常规监测肝脏功能。噻唑烷二酮类相关的体液潴留是其导致体重增加的原因,主要发生在治疗的第一个月内,通常表现为外周水肿。

关于老年人使用噻唑烷二酮类的担忧:经噻唑烷二酮类治疗的老年患者水肿和贫血的发生率比中年人高。因此,需要仔细监测血容量和血细胞计数。而且,与吡格列酮比较,使用罗格列酮的老年人心血管发病率和死亡率风险更高。

同时还存在其它问题,诸如吡格列酮膀胱癌风险过高,骨量丢失和骨折风险增加。美国一项对超过20000例老年人进行的队列研究发现,使用噻唑烷二酮类的患者比使用二甲双胍或磺酰脲类的患者更易发生骨折。一项对超过2000例中国老年人进行的回顾性研究发现使用噻唑烷二酮类>3年可能会促进绝经后2型糖尿病妇女腰椎和髋部骨损失,但是却增加男性骨矿物质密度。

近期一项小型随机对照研究对30mg吡格列酮与安慰剂的疗效进行了比较,研究共纳入86名患者,平均年龄64岁,结果发现吡格列酮对2型糖尿病或葡萄糖耐量受损患者骨矿物质密度或骨转化的影响与之前不一致。要充分阐明这一风险,需要更多的长期随访前瞻性研究。目前,吡格列酮仍在世界大部分地区使用,而罗格列酮的应用则受到严格限制。

2.胰岛素促分泌剂

磺酰脲类:磺酰脲类与β细胞ATP敏感性钾通道结合,导致细胞内钙聚集和胰岛素释放。无论是作为单一疗法,还是与其它不同作用机制的药物联合使用,磺酰脲类都具有较好的疗效,单独使用时可使HbA1c水平降低约1-2%(11-22mmol/mol)。磺酰脲类被认为是体型偏瘦老年糖尿病患者的一线治疗药物,并且早期的疗效对比和安全性分析表明了磺酰脲类单一疗法具有潜在优势。但是,随着时间推移,大量患者血糖逐渐不能控制。

磺酰脲类常见的副反应是体重增加,但是最让人担心的副反应是低血糖。格列本脲显著增加老年人低血糖风险,因此不推荐使用。格列吡嗪、格列齐特和格列美脲等是可用于老年人中的磺酰脲类药物。仍建议谨慎使用该类药物,特别是肾脏和肝功能不全的患者,因为肝脏和肾脏是这些药物的主要代谢和排泄途径。

此外,有研究提出磺酰脲类引起的低血糖可能会导致晕倒和骨折,但是正如近期的一项系统性综述所报道的一样,类似的研究数据有限。

氯茴苯酸类: 氯茴苯酸类有显著的β细胞结合特性,能够刺激β细胞胰岛素分泌,作用机制与磺酰脲类相似。这类药物起效快,作用持续时间非常短,从而使得低血糖事件发生率比传统磺酰脲类药物低,这是它们潜在的优势。这类药物可使HbA1c水平降低1-2%(11-22mmol/mol)。

在老年人中,那格列奈单用或与二甲双胍联用具有较好的耐受性,能显著改善血糖控制。同样地,将那格列奈加入到基础胰岛素与二甲双胍联合疗法中能够改善餐后高血糖,但是会增加低血糖的发生。有趣的是,那格列奈的降血糖作用比瑞格列奈弱,尽管它们对餐后血糖的作用相似。

一项头对头比较这些药物的临床试验发现,瑞格列奈单一疗法可有效降低HbA1c和空腹血糖水平,作用比那格列胺强。瑞格列奈和那格列胺主要从肝脏代谢。因此,肝脏功能不全患者使用时应当谨慎。

老年患者的特殊考虑:氯茴苯酸类适用于饮食不规律以及经磺酰脲类治疗后低血糖事件频繁发生的患者。然而,应当权衡这些优势的治疗费用和依从性,特别是在记忆受损、过多用药和低血糖风险的患者中。

3.α-葡萄糖甘酶抑制剂

米格列醇和阿卡波糖能够抑制多糖分解,限制肠道对碳水化合物的吸收,从而减少血糖波动。两药可使HbA1c水平中等程度降低,约0.5-1%(5.5-11mmol/mol)。逐渐增加剂量是减小胃肠道副反应是关键的,因为大约25%服用该药患者会因肠道残留的碳水化合物而腹泻。

加用α-葡萄糖甘酶抑制剂可进一步改善已服用二甲双胍超重患者的HbA1c水平。体重增加程度和低血糖发生率比磺酰脲类低,同时与其它口服药物比较,心血管方面的安全性较好。但是,如果该药与磺酰脲类或胰岛素合用,仍会发生低血糖,而且,在这种情况下,必须立即给予葡萄糖,因为该药会延缓其它碳水化合物的吸收。

阿卡波糖全身吸收少,肝脏代谢产物有可能会导致肝脏毒性。阿卡波糖禁用于晚期肝疾病患者。相比之下,米格列醇的吸收差不多为50-90%,但是不经肝脏代谢。米格列醇通过肾脏排泄,因此不能用于肾衰竭患者。米格列醇在一些国家使用,如美国和加拿大,但是在欧洲和亚洲一些国家并未使用。伏格列波糖是该类药物中的最新药物,主要在日本使用,虽然研究证明了它的有效性,但是仍需要更多的研究。

老年患者的特殊考虑:α-葡萄糖甘酶抑制剂对餐后高血糖和空腹中度高血糖老年患者有效,特别是肥胖和能够耐受胃肠道副作用的患者。在安全范围内,阿卡波糖治疗可使HbA1c水平轻度降低,作用呈剂量依赖性。

一项对年龄65岁以上的成年人进行的小型研究报道,低剂量阿卡波糖(每餐前25mg)即可发挥药效。但是,餐前治疗方案对老年人来说并不理想,而且,这类药物的副作用对活动度偏差的老年人的负面影响更大,可能会出现功能性大便失禁的情况。

4.多巴胺激动剂

溴隐亭速释制剂是多巴胺D2受体激动剂,起效快,是2型糖尿病的辅助治疗药物。由于它不会引起低血糖或体重增加,有助于治疗那些不能耐受其它药物或仅需要轻微降低HbA1c [0.5% (5.5 mmol/mol)]水平的肥胖患者。

溴隐亭速释制剂与磺酰脲类、二甲双胍或噻唑烷二酮类联用的疗效和心血管方面的安全性已有报道,研究并指出其潜在的心脏保护作用。溴隐亭速释制剂应当与进食同时服用,每天一次,以减少胃肠道副作用,但是其潜在的疲乏、眩晕和头痛等副作用仍令人担忧。世界大部分地区没有使用这类药物。

老年人中的担忧:这类药物在老年人中的使用经验有限,需要长期研究以更好地确定它在治疗该年龄段的糖尿病人群的作用。对于那些处于过多用药和药药相互作用高危风险的人群,应当小心谨慎。

5.胆汁酸螯合剂

考来维仑是一个胆汁酸螯合剂,主要用于治疗血脂异常。当作为饮食和锻炼的辅助疗法或与二甲双胍联合使用时,它也能改善2型糖尿病患者血糖控制。然而,应当权衡该药物的代谢益处与治疗费用。与上述描述的药物相似,考来维仑使用在世界大部分地区受限。

老年人中的特殊考虑:关于考来维仑在老年人中的降血糖和降脂益处已有一些疗效数据,但是它的心血管发病率和死亡率作用尚未确定。

6.二肽基肽酶4抑制剂

二肽基肽酶4(DPP-4)抑制剂作用于降解内源性胰高血糖素样肽-1(GLP-1)的酶,增加肠促胰岛素水平,从而减少胰高血糖素分泌,增加胰岛素的释放,其作用呈血糖依赖方式。多项研究表明,DPP-4抑制剂可改善血糖控制,其耐受性好,致低血糖风险低。而且,它们能够中和体重,有助于保护β细胞,但是仍需要长期试验来评价这种作用是否能够持续。治疗过程中,需要调整西格列汀、沙格列汀和维格列汀的肾脏剂量,利格列汀则不需要。肝功能不全患者使用利格列汀时也不需要剂量调节。

老年人中的特殊考虑:与其它药物比较,以及在不同的老年2型糖尿病亚组患者中,仍需要有关DPP-4抑制剂长期耐用性、安全性和耐受性方面的数据,临床资料和上市后数据表明,在疗效和安全性方面,其中一个DPP-4抑制剂较其它抑制剂没有引人注目的优势。

该杂志最近的一篇综述总结了这类药物的潜在优势,提出DPP-4抑制剂治疗老年人时能够增加安全性。老年人首选每天一次的治疗方案,有助于增加患者依从性。关于这类药物的费用-效益比方面的资料有限。

7.钠-葡萄糖共转运体2抑制剂

钠-葡萄糖共转运体2(SGLT-2)抑制剂减少近端小管葡萄糖吸收,增加尿中葡萄糖排泄,从而减少血浆葡萄糖浓度。这一治疗方法与其它药物的作用相互补充,甚至在难治性糖尿病中也可能有效。临床试验数据支持SGLT2抑制剂的总体安全性,但是对它的长期心血管风险和致癌性仍有担忧。

一项在已接受二甲双胍治疗2型糖尿病患者中进行的临床试验显示,加用格列美脲和坎格列净可进一步降低HbA1c水平,并且耐受性良好。坎格列净和达格列净在美国、欧洲和澳大利亚获批。

老年人中的特殊考虑:坎格列净改善血糖控制、降低体重和收缩压,在老年2型糖尿病患者中耐受性普遍较好。此外,也有坎格列净治疗老年糖尿病和慢性肾疾病患者有效性和安全性方面的数据。

由于这些药物具有不同的作用位点,为临床提供了更多的干预治疗的可能性,但是目前它们刚开始用于临床,未来我们将会了解到更多的有关它们在老年人中应用的知识。应当谨慎评价体弱老年人生殖器感染和渗透性副反应事件(多尿和尿频)。

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发表于:2015-06-26 07:19

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