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脂肪肝

非酒精性脂肪性肝病与相关代谢紊乱诊疗共识 (转载)

发表者:王彩虹 人已读

临床特征和实验室检查:

临床特征:可无症状。

部分可出现乏力、消化不良、肝区隐痛、肝脾肿大等症状及体征,常伴有超重/肥胖,可以伴有内分泌代谢疾病和MS其他组分表现。
饮酒量:男性饮酒折合乙醇量<30 g/d(<210 g/周),女性<20 g/d(<140 g/周)计算方法:乙醇的摄入量(g)=体积(ml)×酒精度数(%)×0.8]。
排除引起NAFLD或肝酶升高的其他肝病:病毒性肝炎、自身免疫性肝炎、乳糜泻、肝豆状核变性、α-1抗胰蛋白酶缺乏等慢性肝病以及肝脏恶性肿瘤、感染和胆道疾病。对于肝酶异常的HBsAg阳性患者,若其血清HBV DNA滴度<检测下限、且存在代谢危险因素时,其肝酶异常更有可能是NAFLD。
除外服用可能导致脂肪肝的药物:糖皮质激素、合成雌激素、三苯氧胺、氨碘酮、丙戊酸钠、奥氮平等。
伴随全身疾病的继发性脂肪性肝病:
全胃肠外营养、炎症性肠病、垂体前叶功能减退、甲状腺功能减退、脂肪萎缩症、性腺功能减退等。

此时疾病的命名应该包括病因和相应的病理改变,例如肠外营养诱导性脂肪性肝病(或脂肪性肝炎),而不是笼统地诊断为"继发性脂肪性肝病"。
肝酶学检查:丙氨酸转氨酶(ALT)和天冬氨酸转氨酶(AST)可轻度升高,通常在正常上限1.5~2倍。没有其他原因可以解释的肝酶轻度异常可以考虑NAFLD的诊断。肝酶升高至正常上限2~3倍,强烈提示NASH。但仅靠ALT和AST检测可能会低估NASH的诊断,因为很多情况下NASH患者肝酶仍在正常范围。
另外,在疾病的发展过程中肝酶可能出现波动,甚至在肝硬化阶段可以正常。因此,肝酶轻度升高作为疾病活动的诊断和监测存在一定的局限性。


2.影像学检查:

定性诊断:①腹部超声检查:根据亚太地区NAFLD诊疗指南[34],经腹部超声检查具备以下异常表现2项以上者可诊断为脂肪肝:(a)肝脏近场回声增强,远场回声减弱;(b)肝脏实质回声致密,强于肾脏实质;(c)肝内血管和胆道结构显示不清。②CT检查:非增强CT腹部成像显示肝脏CT值降低,可以提示脂肪肝。但该检查灵敏度差,有辐射伤害,临床上不用于常规脂肪肝诊断。③磁共振影像检查:通过对比磁共振肝脏正相位影像(增强水和脂肪信号)和反相位影像(抑制水和脂肪信号),可特异显示肝脏内脂肪沉积,作出脂肪肝的诊断。该方法仍属于定性诊断,且价格昂贵,并不优于超声定性诊断,因此不作为常规诊断脂肪肝的方法。

定量诊断:
①1H磁共振波谱分析(1H magnetic resonance spectroscopy,1H-MRS):1H-MRS利用水和脂质分子上的质子磁共振波谱频率的差别,通过测定特定肝区脂质、水分子总量的比例,从而获得精确的肝脏脂肪含量信息(以脂肪含量百分比表示)。目前,1H-MRS已作为无创定量肝脏脂肪含量的"金标准"应用于临床研究。
②标准化超声定量肝脏脂肪含量方法:利用脂肪肝病变在超声影像学上表现为肝脏回声衰减和肝肾回声比值降低的特点,借助计算机图像分析软件对脂肪肝影像学参数进行量化分析,可测定肝脏脂肪含量(以肝脏脂肪含量百分比表示)。其准确性良好(可解释变异量79.8%),成本低廉,操作简便,更适合于无条件购置Fibroscan仪器的基层单位进行肝脏脂肪含量的筛查,在临床具有很好的实用性和可推广性。
③FibroScan或FibroToch检查:受控衰减参数(controlled attenuation parameter,CAP)是一项基于FibroScan或FibroTouch的肝脏瞬时弹性成像平台定量诊断脂肪肝的新技术。CAP能够检出5%以上的肝脂肪变,可以区分轻度肝脂肪变与中-重度肝脂肪变。
虽然CAP区分不同程度肝脂肪变的诊断阈值及其动态变化的临床意义尚待明确,但客观的测定值能够增加医生对治疗方法的选择和患者对治疗的依从性。
基于FibroScan或FibroTouch的振动控制瞬时弹性成像(VCTE)检测的肝脏弹性值(liver stiffness measurement, LSM)对NAFLD患者肝纤维化的诊断效率优于血清学预测模型,有助于区分无/轻度肝纤维化(F0、F1)与进展期肝纤维化(F3、F4);同样,至今仍无公认的阈值用于确诊肝硬化。重度肝脂肪变性(CAP值显著增高)、明显的肝脏炎症(血清氨基转移酶>正常值上限5倍)、肝脏瘀血和胆汁淤积等都可高估LSM值判断肝纤维化的程度。
④实时弹性成像(MRE):MRE是利用磁共振技术检测肝脏组织弹性信息,从而对肝脏纤维化进行无创评估,单位以kPa表示,对NAFLD患者肝硬化的阴性预测值较VCTE高。


3.肝活检病理诊断:

镜下肝细胞大泡性或以混合性为主的脂肪变性面积≥5%是病理学诊断NAFLD的必要条件。依据肝组织脂肪变性是否伴有炎症反应和纤维化,NAFLD可分为:单纯性脂肪肝、NASH、NASH相关性肝硬化。肝活检是目前区分单纯性脂肪肝和NASH的唯一可靠方法。

单纯性脂肪肝:可表现为
①单纯脂肪变性(大泡性为主);
②脂肪变性合并肝小叶或门管区(汇管区)炎症,但不伴有气球样变性;
③脂肪变性合并气球样变性,但不伴有肝小叶或门管区炎症。

NASH:主要表现为肝细胞脂肪变性、肝小叶炎症、气球样变性。NASH的其他组织学特征包括门管区炎症、多形核白细胞浸润、Mallory小体、凋亡小体、巨大线粒体等,但并非诊断NASH所必需。

NASH相关肝硬化:主要表现为肝小叶结构完全毁损,代之以假小叶形成和广泛纤维化,大体为小结节性肝硬化。根据纤维间隔有无界面性肝炎,分为活动性和静止性。

国内外大多数指南推荐按照美国国立卫生研究院NASH临床研究网病理工作组指南常规进行NAFLD活动度积分(NAS)评定和肝纤维化评分,用于NASH严重程度分级。NAS评分系统由3个部分组成:
①脂肪变性(S0~3分);
②肝小叶炎症(LI0~3分);
③气球样变性(B0~2分)
总分0~8分。NAS<3分定义为非nash,nas>4分定义为NASH,NAS介于3~4分定义为NASH可能。

美国的一项吡格列酮或维生素E与安慰剂随机对照研究(PIVENS研究)进一步优化了对NASH的诊断,当NAS=4时,并且组织学表现同时存在脂肪样变性、小叶内炎症、气球样变性时,可归为NASH。肝纤维化评分单独分为5级(F0~F4),对应评分0~4分。NAS评分系统多用于临床研究。

欧洲肝病学会(EASL)、欧洲糖尿病研究学会(EASD)、欧洲肥胖研究学会(EASO)联合发布的NAFLD临床实践指南,推荐将肝脂肪变性、活动度、纤维化评分系统(SAF)用于NASH严重程度分级。SAF评分系统包括:
①脂肪变性(S0~3分);
②活动度(A0~4分),肝小叶炎症0~2分和气球样变性0~2分的算术和;
③纤维化(F0~4分)。
总分0~11分。SAF评分系统中只要组织学表现同时存在脂肪变性、肝小叶炎症、气球样变性,即可归为NASH。SAF评分系统多用于临床诊断与评估。

NAFLD的临床诊断通常无需肝活检证实。建议在以下几种情况下可以进行肝活检:
①NASH和进展性纤维化的高危NAFLD人群[NASH和进展性纤维化的高危险因素包括:合并MS以及NAFLD纤维化评分(*NFS>0.676,LSM>9.6,*NFS=-1.675+0.037×年龄(岁)+0.094×BMI(kg/m2)+1.13×是否空腹血糖受损或糖尿病(是=1,否=0)+0.99×AST/ALT比值-0.013×血小板(109/L)-0.66×血白蛋白(g/dl)];
②临床疑诊NAFLD但需要排除合并其他慢性肝病和明确脂肪肝病因的患者;
③用于临床研究。

鉴于肝组织学诊断难以获得,NAFLD工作定义为:肝脏影像学表现符合弥漫性脂肪肝的诊断标准且无其他原因可以解释;和(或)有MS相关组分的患者出现不明原因的血清ALT和(或)AST、谷氨酰转移酶(GGT)持续增高半年以上。减重和改善IR后,异常肝酶谱和脂肪肝影像学改善或恢复正常者可以明确NAFLD的诊断。

4.生物标志物:

血浆细胞角蛋白18(CK-18)片段与NASH有很好的相关性,可以较好地预测NAFLD患者中NASH患病情况,但目前缺乏商品化的检测,尚未建立诊断阈值。其他生物标记物如脂联素(adiponectin)、瘦素(leptin)、抵抗素(resistin)、胃促生长素(ghrelin)、成纤维细胞生长因子21(FGF21)和视黄醇结合蛋白4,在一定程度上可以反映NASH的存在,但尚不能作为诊断指标。

5.基因分型:

PNPLA3 I148M、TM6SF2 E167K突变个体肝脏脂肪含量更高、NASH发病风险增加。在我国人群中发现,PNPLA3 I148M突变与肝脏脂肪沉积具有相关性,rs738409G等位基因携带者更易发生肝脂肪变性,此外,TM6SF2 rs58542926与NAFLD也具有相关性。目前基因分型主要用于临床研究。

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发表于:2018-11-09 08:11

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