坚持个体化治疗慢性病毒性肝炎

2011年2月17日和19日下午，在第21届亚太肝脏研究学会（APASL）年会上分别举行了有关和慢性丙型肝炎治疗的专题讨论会，其共同突出了一个主题——“个体化治疗”。来自世界不同地区的学者进行了精彩主题报告，现场听众积极参与讨论，现整理部分内容成文。

慢性乙型肝炎

泰国皮拉茨威苏斯（Piartvisuth）教授：

慢性乙型肝炎（CHB）个体化治疗时代即将到来

CHB是导致肝硬化、肝细胞癌（HCC）和肝脏相关性死亡的重要原因，尤其对于母婴传播感染乙型肝炎病毒（HBV）的患者，其肝脏相关性死亡危险约为25%~40%。长期以来，人们在探索治疗CHB的方法，清除HBV或抑制HBV复制以减轻肝脏损伤，同时也在探索一些可以影响或识别治疗应答的基线因素，包括HBV DNA水平、血清丙氨酸氨基转移酶（ALT）及HBV基因型。

在这个过程中，人们不断探索的正是对CHB患者进行个体化治疗，给予适当的治疗药物、确定治疗疗程、观察血清学和（或）病毒学指标的变化以及时调整治疗，最终达到减少肝硬化、肝衰竭、HCC的发生、提高患者生存率的目标。

总之，患者基线特征和治疗期间的病毒学以及血清学应答，可用于指导CHB患者的个体化治疗，以及改善治疗转归。

中国香港陈力元（LY Chan）教授：

将核苷（酸）类似物作为一线治疗

无论核苷（酸）类似物还是聚乙二醇干扰素（PEG IFN）用于治疗CHB，其目的都是一致的。首先核苷（酸）类似物治疗的优势为每天1次的口服方式，用药方便，药物不良反应较小，可长期抑制病毒复制，在失代偿性肝硬化中亦有良好的安全性。其次，既往许多人对应用核苷（酸）类似物进行抗HBV治疗疗程及治疗终点有所顾虑，但在近两年的指南中，例如APASL 2008版指南、欧洲肝脏研究学会（EASL） 2009版指南及美国肝病研究学会（AASLD） 新版指南中，均确定了治疗终点。最后，核苷（酸）类似物治疗的最大问题为病毒耐药及反弹或复发。一项研究表明，阿德福韦酯治疗5年后，超过50%的患者未发生HBV复发。如果应用治疗12个月时的乙肝病毒表面抗原（HBsAg）血清学状态进行预测，可以更加准确地预测治疗反应。

荷兰詹森（Janssen）教授：

将PEG IFN作为一线治疗

治疗CHB应该达到2个理想目标：① 减少病毒感染细胞、降低细胞内病毒复制水平；② 对于无活动性炎症的CHB患者获得免疫控制，即将HBV DNA控制在低水平复制、HBsAg维持在低水平。

PEG IFN治疗的目的是获得病情持久缓解（sustained remission），而核苷（酸）类似物治疗的目的是获得病情维持缓解（maintained remission），其均表现为病毒载量降低、ALT恢复正常，但实质不同，PEG IFN治疗一旦获得免疫控制，就不再需要继续抗病毒药物治疗，而核苷（酸）类似物治疗难以获得免疫控制，则需要继续抗病毒药物治疗。一项比较PEG IFN与恩替卡韦治疗乙型肝炎e抗原（HBeAg）阳性的CHB患者的研究显示，虽然恩替卡韦治疗后HBV DNA水平显著下降，但其HBsAg降低水平低于PEG IFN治疗。一项应用PEG IFN α-2b治疗HBeAg阳性CHB患者的研究显示，在HBeAg应答后3年随访期间，81%患者HBeAg保持阴性，58%患者的HBV DNA保持在4 log 拷贝（copies）/ml以下，45%保持在400 copies/ml以下，78%持续ALT正常，特别是30%的患者HBsAg阴性。进一步的研究表明，PEG IFN α-2b治疗提高肝病相关的生存率。

对于HBeAg阴性的CHB患者，可根据12周时HBsAg水平及HBV DNA水平是否降低来决定疗效。在12周时，HBsAg降低，HBV DNA降低＜2 log copies/ml时，患者的持续病毒学应答约为25%，若HBV DNA降低＞2 log copies/ml，则持续病毒学应答可达39%。

然而，大量有关PEG IFN治疗的研究表明仅三分之一的患者可获得持续的治疗后应答，因此需要进行抗HBV个体化治疗。根据早期病毒学或血清学应答进行个体化调整如前所讲，HBV基因型也是应该考虑的因素。

最后，从成本-效益比的角度来分析，为达到同样的病毒抑制及病毒学应答效果，核苷（酸）类似物治疗疗程远较PEG IFN治疗疗程长，因此，核苷（酸）类似物治疗花费远高于PEG IFN治疗。

慢性丙型肝炎

澳大利亚洛克尼尼（Locarnini）教授：

了解丙型肝炎发病及治疗状况

根据世界卫生组织（WHO）最新发布的病毒性肝炎患病数据，在世界范围内，0.3%的死亡是由于乙型或丙型病毒性肝炎，然而，这个数据仅指急性疾病所致死亡。事实上，57%的肝硬化和78%的原发性肝癌也是由乙型肝炎病毒（HBV）或丙型肝炎病毒（HCV）感染所致，那么，这意味着至少有2.7%的死亡与病毒性肝炎有关。据统计，HCV感染者达1.5亿，每年由HCV感染导致的死亡病例达35万。在亚太地区，丙型肝炎则需进一步引起关注。

HCV感染后的病程变化与多因素有关，不仅与病毒基因型有关，还与宿主的人类白细胞抗原（HLA）、白介素（IL）-28B表达、性别、发病年龄、是否酗酒或合并HBV感染有关。许多因素影响或阻碍了丙型肝炎治疗，特别是在亚太地区，调查表明，5项因素阻碍了聚乙二醇干扰素（PEG IFN）治疗：① 治疗费用高昂；② 对治疗不良反应产生恐惧；③ 疗程较长；④ 监测过程化验费用高昂；⑤ 目前治疗方案的成功率尚较低。

德国曼斯（Manns）教授：

展望丙型肝炎治疗的未来

慢性丙型肝炎是个可以治愈的疾病，新药治疗、不同药物组合治疗、不同治疗疗程都为了不断提高SVR。2011年，值得期待的两个蛋白酶抑制剂是博赛泼维（boveprevir 800 mg，tid）和特拉泼维（telaprevir 750 mg，tid），其药物Ⅲ期临床研究结果已发布。SPRINT-2研究纳入1099例患者，对照组接受PEG IFN+利巴韦林（RBV）标准治疗48周，另两个boveprevir治疗组分别接受boveprevir +PEG IFN+RBV治疗28周和48周，其中部分患者在第4周根据RVR决定是否接受PEG IFN+RBV。结果显示，3组SVR分别为40%、67%和68%。ADVANCE研究则比较了PEG IFN+RBV治疗与加用telaprevir治疗的效果。这两项研究均表明，在原标准治疗方案中加入蛋白酶抑制剂，可显著提高SVR。基于较为乐观的新型抗HCV治疗研究结果，在不远的未来将有提高丙型肝炎治愈率的、优化的治疗策略。

SVR：持续病毒学应答

RVR：快速病毒学应答

EOTR：治疗结束时应答

EVR：早期病毒学应答

cEVR：完全早期病毒学应答

pEVR：部分早期病毒学应答

澳大利亚汤普森（Thompson）教授：

优化抗病毒方案，进行个体化治疗

慢性丙型肝炎的治疗目标是清除HCV，各国研究者共同的目的是优化抗病毒方案，进行个体化治疗。从病毒方面来看，HCV基因型、病毒载量是影响SVR的因素，从治疗应答方面来看，不同时间点发生的RVR、EVR、cEVR的状况也是影响SVR的重要因素。

有研究表明，基因2/3型HCV感染者接受PEG IFN+RBV治疗6个月可获得80%的SVR，高于基因1型HCV感染者治疗12个月时的SVR（40%）。对于基因1型HCV感染者，在标准治疗方案治疗后，分别有42%、22%、16%的患者获得cEVR、pEVR和RVR，这些患者的SVR分别为68%、29%和88%。汇总多项研究显示，对于在PEG IFN+RBV治疗4周时发生RVR的患者（基因1型HCV），疗程为24周或48周均可获得76%以上的应答率，最高可接近100%。另一项研究也提示，当患者未获得RVR时，治疗至48周和72周的SVR均不理想。而对于HCV 2/3型感染者，短期治疗（12~16周或24周）即可获得79%~91%的SVR。

多项研究集中于患者的IL-28B基因表达对治疗的影响。大量结果显示，37%的高加索人表达CC型 IL-28B基因，这一基因型与高SVR相关。在著名的IDEAL研究中，根据患者IL-28B基因型表达为TT、CT或CC进行分层分析可知，表达为CC型患者的SVR、RVR、EVR及EOTR均显著高于其他两类患者（图）。由此可部分解释不同种族患者应答率的不同，也可以此作为预测SVR的重要因素，从而进行个体化治疗。[4640601]