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学术前沿

国际解读—重症肌无力 (转载)

发表者:王改青 人已读

重症肌无力管理国际共识(2016)解读

2017-02-23

重症肌无力(myasthenia gravis, MG)是神经肌肉传递障碍性疾病,由于自身抗体结合于神经-肌肉接头(NMJ)突触后膜组分,主要是乙酰胆碱受体(AChR)导致器官特异性自身免疫性疾病。MG发病率为(0.3~2.8)/10万,估算全球约有70万患者。MG临床表现复杂多样,有多种临床亚型,治疗始终面临巨大的挑战。

《重症肌无力管理国际共识》在2016年6月发表,由美国重症肌无力基金会(MGFA)邀请15名国际知名专家组成专家组,依据现有最好的研究证据与专家经验,并采用兰德公司(RAND)与加州大学洛杉矶分校(UCLA)的合理性方法(RAND/UCLA appropriateness method, RAM)制定共识。RAM是专为评价医疗操作合理性、提高医疗体系效能而设计的。共识经反复讨论、多轮修改和定量评估治疗推荐合理性,预测患者相对获益与风险,使预期疗效远超过不良事件。制定历时3年,程序严谨,是首个正式发表的MG管理国际共识。

共识首先定义了治疗目标、最轻微表现、缓解、眼肌型MG(OMG)、肌无力危象前状态(impending myasthenic crisis)及肌无力危象(manifest myasthenic crisis)、难治性MG等相关概念。其次,确定了7个推荐的治疗议题:对症治疗及免疫抑制治疗、静脉注射免疫球蛋白(IVIg)及血浆置换、肌无力危象前状态和危象、MG胸腺切除术(thymectomy)、青少年的MG、肌肉特异性受体酪氨酸激酶(MuSK)抗体阳性MG、MG患者妊娠等。

确定基本定义(preliminary definitions)

01

MG的治疗目标:

达到MGFA工作组干预后状态(post-intervention status, PIS)分类之最轻微表现状态(minimal manifestation status, MMS)或更好。MMS是指无MG症状或功能受限,检查可发现某些肌肉轻微无力,否则即达到缓解标准。其次,药物不良事件常见术语标准(common terminology criteria for adverse events, CTCAE)<1级,指无症状或有轻微症状,不需要干预。

02

缓解:

指患者无MG症状或体征,可有眼睑闭合无力,但仔细检查无其他肌肉无力。如患者需每天口服胆碱酯酶抑制剂(ChEI)溴吡斯的明维持症状改善,则不属于缓解。

03

OMG定义:

属于MGFAⅠ型,可有眼闭合无力或任何眼外肌无力,常表现晨轻暮重,但面肌、球部肌和四肢肌均肌力正常。

04

肌无力危象前状态:

是根据主治医生判断,MG症状正快速恶化,可能在短期(数日至数周)发生危象的状态。国际共识首次提出这一概念,有利于临床医生警惕病情变化,在危象前及时干预,避免危象发生。

05

肌无力危象:

为MGFA分型Ⅴ型,是指重症MG患者临床症状迅速恶化并出现危及生命迹象,或因辅助通气引起气道受损或延髓功能障碍。患者需气管插管或无创通气,如需鼻饲不需插管则为Ⅳb型,但术后常规管理期间需气管插管不属于危象。

06

难治性MG:

是指PIS无改变或甚至恶化而非临床分型,指应用足剂量、足疗程糖皮质激素和至少2种免疫抑制剂病情仍无改善或恶化,症状持续或伴药物不良反应导致功能受限。

共识治疗要点和解读

MG管理国际共识表述包括临床医生关注的7个议题。我们将有些问题与2015年发表的《中国重症肌无力诊断和治疗指南》对照讨论。本共识的附录包括MG药物治疗的相关问题(表1);某些药物有加重MG病情的强力证据,应避免或谨慎使用(表2)。

01

对症治疗和免疫抑制剂

1.ChEI溴吡斯的明是大多数MG患者治疗的首选,剂量应根据症状个体化。如口服溴吡斯的明达到MMS,无须追求完全缓解,允许某些肌肉有轻度无力。能停用ChEI提示治疗达标,其他药物也可逐渐减量,如足量ChEI不能达标可能需加用糖皮质激素或免疫抑制剂。中国指南建议,ChEI可作为单药长期治疗轻型MG患者,但通常应与免疫抑制剂联合治疗。


2.国际共识和中国指南均强调糖皮质激素是免疫治疗一线药物之首选。应细心揣摩临床用药,一旦治疗达标,激素应逐渐减量,大多数MG患者长期口服小剂量如泼尼松5 mg可维持达标状态,随病情波动可有增减,使激素不良反应减至最低。此外,中、重度全身型(如Ⅲb、Ⅳb)患者如考虑应用大剂量甲泼尼龙冲击疗法,在做好患者知情同意和具备机械通气的前提下,为预防激素导致肌无力加重宜先应用IVIg或血浆置换,因后二者也适于治疗重度全身型MG。

3.非类固醇类免疫抑制剂是MG药物治疗的重头戏,临床常用硫唑嘌呤、环孢霉素A、吗替麦考酚酯、甲氨蝶呤及他克莫司等。免疫抑制剂通常在足量激素疗效仍不理想、激素发生明显的不良反应、激素减量后症状复发时应用。国内外指南和一些随机对照试验(RCT)证据均推荐硫唑嘌呤为MG的一线药物,RCT证据也支持MG应用环孢霉素A,但可有药物严重不良反应和药物相互作用。吗替麦考酚酯和他克莫司(tacrolimus)治疗MG目前虽有争议,但许多专家推荐他克莫司可显著改善MG定量评分和MGFA工作组的PIS,用于治疗难治性MG,被德国、日本、英国等MG治疗指南推荐。利妥昔单抗(rituximab)治疗难治性MG可能有效的证据不断增多,也可长期应用IVIg、血浆置换及环磷酰胺等。免疫抑制剂一旦治疗达标应维持6个月至2年,缓慢减至最低有效剂量,剂量调整最快每3~6个月1次。减量常伴复发风险,复发需再上调剂量。

02

IVIg及血浆置换

可缩短肌无力危象患者的机械通气时间,临床常用于危及生命的MG患者和需尽快起效、呼吸功能不全或吞咽困难、明显球部症状患者术前准备等。治疗重度全身型MG可能有效,难治性MG患者可考虑IVIg作为维持疗法,MuSK抗体阳性患者血浆置换疗效优于IVIg,眼肌型或轻度全身型患者无须应用。须注意血浆置换不能用于败血症;IVIg在高凝状态、肾功能衰竭、免疫球蛋白过敏等患者忌用。选择血浆置换时应考虑静脉穿刺并发症风险,外周入路要比中央静脉入路风险低。

03

危象前状态和肌无力危象

危象前状态是国际共识提出的新概念,有助于警示医生密切关注呼吸困难的变化。危象前状态需入院治疗,严密观察呼吸及球部功能。肌无力危象需进入重症监护病房(ICU)或过渡单元(stepdown unit),监护或处理呼吸衰竭和球部功能障碍,应用血浆置换和IVIg短期治疗有效,为了维持疗效应同时开始激素或免疫抑制剂治疗。为预防激素导致肌无力一过性加重,在开始激素治疗前使用血浆置换或IVIg数日。

04

MG胸腺切除术

胸腺切除术不仅是MG治疗的一个选项,而且是MG治疗的支柱。该手术的适应证包括MG合并胸腺瘤患者,乙酰胆碱受体抗体(AChR-Ab)阳性全身型MG患儿、AChR-Ab阴性全身型MG患者对症及免疫治疗不满意均可考虑胸腺切除术,但MuSK抗体、低密度脂蛋白受体相关蛋白4(LRP4)抗体或agrin抗体阳性患者不适合胸腺切除术。手术应在病情稳定时进行,应将胸腺瘤与所有的胸腺组织一并切除,未完全切除的胸腺瘤术后应放疗和化疗。对老年胸腺瘤患者可行姑息性放疗,小胸腺瘤可随访而不切除。回顾性队列研究荟萃分析显示,MG患者视频辅助的胸腔镜胸腺切除术(VATS)与经胸骨胸腺切除术比较,临床缓解率相似。VATS创伤小,可彻底切除肿瘤和所有胸腺组织,在经验丰富的治疗中心有很好的安全追踪记录。但是VATS由于视野较小容易导致胸腺残留,由于伤口小取出胸腺时易受挤压。

最近一项多中心随机试验评估了全身型非胸腺瘤MG患者胸腺切除术疗效,研究对象为126例18~65岁患者,病程<5年,AChR-Ab阳性,MGFA临床分型Ⅱ~Ⅳ型。研究者比较了扩展的经胸骨劈开胸腺切除术+隔日泼尼松与单用泼尼松的疗效,在3年期间通过盲法评估,发现胸腺切除术组患者时间加权平均定量MG评分比隔日仅服泼尼松患者得分低(分别为6.15、8.99分),胸腺切除术组隔日泼尼松平均用量较低(分别为44、60 mg),胸腺切除术组比单服泼尼松组需免疫抑制剂硫唑嘌呤患者较少(分别为17%、48%)或因病情加重住院者较少(分别为9%、37%),差异均有统计学意义(P<0.001),证明非胸腺瘤MG患者胸腺切除术在3年期间临床预后改善。

05

青少年MG

眼肌型患儿易自行缓解,开始可用溴吡斯的明,如不缓解再用免疫治疗。儿童易发生激素不良反应,如生长迟滞、骨化不良、易患感染等,长期应用宜取最低有效剂量减少不良反应。MG患儿定期应用血浆置换或IVIg是对免疫抑制剂的一种替代选择。对全身型患儿应予胸腺切除术治疗,特别是对药物疗效不佳或为避免免疫治疗的合并症的患儿。随访证明,胸腺手术对患儿的生长发育没有影响而激素有影响。《中国重症肌无力诊断和治疗指南2015》建议,一般选择手术的年龄在18周岁以上。

06

MuSK抗体阳性MG

有明显的女性易患倾向,病程早期常迅速恶化,易发生危象,中国人很少见。对溴吡斯的明反应差,常规剂量溴吡斯的明常出现不良反应。通常对糖皮质激素及免疫抑制剂疗效较好,泼尼松口服有效。对血浆置换疗效好,对IVIg疗效较差。尚无胸腺手术有效的证据。早期试用利妥昔单抗可能有效,也可考虑长期用IVIg维持治疗。

07

MG患者妊娠

MG患者应提前周密计划妊娠,改善肌无力症状。病情加重常发生于分娩后前几个月,口服溴吡斯的明是妊娠期一线治疗方法。免疫抑制剂选择泼尼松,控制不满意或不能耐受时用硫唑嘌呤和环孢霉素A相对安全。吗替麦考酚酯和甲氨蝶呤增加致畸风险,妊娠期禁忌。妊娠期应用血浆置换或IVIg可取得快速短暂疗效。争取经阴道自然分娩。胸腺切除术宜在分娩后期施行。

建议广泛采用MGFA临床分型

MGFA临床分型于2000年提出(表3),被国际上广泛采用,《中国重症肌无力诊断和治疗指南2015》仍沿用20世纪70年代改良的Osserman分型。MGFA分型具有简明易记、便于临床操作的特点,国内宜普遍采用。Ⅰ型为眼肌型;Ⅱ型、Ⅲ型、Ⅳ型分别为轻度、中度及重度全身型,此三型均分为a、b两型;Ⅴ型为肌无力危象。全身型定义是:无论眼肌无力程度如何,Ⅱ型、Ⅲ型、Ⅳ型分别有其他肌群轻度、中度及重度无力。a、b型区别是:主要累及四肢肌或(和)躯干肌,咽喉肌受累较轻为a型;主要累及咽喉肌或(和)呼吸肌,四肢肌或(和)躯干肌受累较轻为b型。

总之,MG管理国际共识(2016)广泛汇集国际知名专家的智慧与经验,按合理性方法和严谨程序制定,有高度的权威性及临床实用性,为全世界神经科医生提供了多元化MG治疗管理经验和方法,值得我们在临床工作中认真研究和借鉴。

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发表于:2018-02-26 18:39

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