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医学科普

气管淋巴瘤

发表者:王洪武 人已读

一、概述

1983年,Issacson等第一次报道黏膜相关淋巴组织(mucosa-associated lymphoid Tissue,MALT)淋巴瘤,主要是低分化B型胃肠道淋巴瘤。尽管MALT淋巴瘤主要来源于胃肠道,偶尔在胃肠道以外的气管也有报道。支气管相关淋巴组织(bronchial-associated lymphoid tissue, BALT)主要分布于肺叶的支气管上皮下,其结构与派氏集合淋巴结相似,滤泡中淋巴细胞受抗原刺激常增生成生发中心。煤炭总医院呼吸内科王洪武

原发性肺淋巴瘤(Primary pulmonary lymphoma,PPL)是起源于结外发生于肺内淋巴组织的肿瘤,大部分病理类型为非霍奇金氏淋巴瘤,其中又以起源于支气管相关淋巴组织的低度恶性小B细胞淋巴瘤多见。原发肺淋巴瘤极少见,约占结外淋巴瘤的1.1%,最常见的病理类型为MALT淋巴瘤。原发于气管的淋巴瘤更少见,只占全部气管肿瘤的0.23%。从1973-2000年,文献报告气管淋巴瘤有28例。

二、发病机制  

气管淋巴瘤,来源于气管黏膜相关淋巴组织的B淋巴细胞。1973年,Bienenstock等最早报告肺部淋巴瘤。一般健康人体的气管中几乎没有MALT。有研究显示,气管MALT是在抗原暴露区域为保护气道黏膜而逐渐形成的,主要作用为抗原摄取和参与机体的免疫反应。在MALT中,经常可以找到4种染色体易位,分别是t(11;18) (q21;q21)、 t(14;18)(q32;q21) 、t(1;14)(p22;q32) 、t(3;14)(p13;q32)。

     在正常B和T淋巴细胞,经细胞表面受体和抗原相互作用的信号,使BCL-10结合到MALT淋巴瘤相关转运蛋白,形成BCL-10/MALT1信号复合物,引发一系列反应,导致NF-κB的激活。NF-κB是一个转录因子,通过激活一系列的基因,促进B细胞的生长。 t(11;18), t(14;18)和t(1;14) 的易位,通过BCL-10/MALT1信号复合物,异常激活和升高NF-κB水平,通过这条途径激活淋巴结外的MZL细胞。

t(11;18)易位、11号染色体上的凋亡抑制因子-2基因(又称为API2或IAP2)和18号染色体上的MALT1基因融合,在淋巴瘤的发生过程中具有特异性。t(14;18)(q32;q21)和MALT1和IgH基因融合。t(1;14)(p22;q32)和1号染色体上编码BCL-10基因以及IgH 启动子/增强子融合的情况很少见到。 这些改变都会引起BCL-10过度表达,导致细胞发生转化和肿瘤样B细胞的出现。免疫组化研究发现,不论是否存在幽门螺杆菌感染,在没有t(11;18)易位的情况下,胃MALT的细胞核中也存在BCL-10或NFKB表达。

其它的已知染色体易位,t(3;14)(p13;q32),3号染色体FOXP1 基因 和IgH基因融合,导致FOXP1 转录因子在细胞核中的表达增多。虽然这种变化的功能尚不明确,但有一项研究发现,细胞核FOXP1高表达和淋巴结外边缘区B细胞淋巴瘤(marginal zone B-cell lymphoma)预后差有关。更重要的是 ,FOXP1易位有关的肿瘤,似乎更易表现为弥漫性大B细胞淋巴瘤,而t(11;18)相关的淋巴瘤很少发生这种情况。

日益增多的证据提示,淋巴结外的边缘区B细胞淋巴瘤可能和长期慢性的免疫刺激有关,可能为细菌或自身免疫刺激。最典型的一个例证就是,幽门螺杆菌引起的慢性胃炎和胃MALT的形成密切相关。淋巴结外边缘区B细胞淋巴瘤的发生,和自身免疫性疾病以及感染因素之间也存在密切的联系。 在某些部位,局部增生的边缘区B细胞淋巴瘤L似乎依赖于激活的、抗原介导的T细胞。

自身免疫性疾病: 很多MALT有自身免疫性疾病的病史(例如,干燥综合征,复发性多软骨炎,慢性甲状腺炎),有的患者同时合并有其它感染。“获得性MALT”是指,在某些部位,自身免疫性疾病或感染后产生的淋巴组织,它们可能在将来进展为淋巴瘤。例如,干燥综合征、复发性多软骨炎、幽门螺杆菌、丙型肝炎等和淋巴瘤的发生密切相关。

有学者提出,病原菌导致淋巴结外边缘区B细胞淋巴瘤发生的机制:慢性炎症导致抗原依赖性B细胞和T细胞的局部浸润和增生。此后,带有未知基因突变的单克隆B细胞的生长和存活,仍然依赖于抗原的刺激。在这个阶段,细胞呈单克隆增生(因此可以称之为肿瘤),但不扩散到感染以外的区域。随着细胞获得更多的基因突变,包括上文提及的各种染色体异常,肿瘤逐渐变成非抗原依赖性,具备了系统性播散的能力。

三、临床特点  

本病平均年龄44岁,男女均可累及。起病缓慢,主要的症状有:咳嗽、咳痰、呼吸困难、哮喘、胸痛及发热。很少出现咯血症状,因为气管淋巴瘤位于粘膜下,很少侵犯血管。在刚就诊或症状较轻时,可能被误诊为哮喘或支气管炎。随着症状加重,患者会接受气管镜或CT进一步检查,进而发现淋巴瘤病变。气管淋巴瘤,还可表现为进行性的气道阻塞。约87%的患者有气道堵塞表现,其中54%患者需要紧急处理。气管淋巴瘤患者全身淋巴结或肝、脾无肿大。

气管淋巴瘤的特点:肿瘤细胞表现为各种反应性生殖中心的淋巴细胞,破坏性上皮浸润形成淋巴上皮病变。免疫组化常提示单克隆增生的特征性B细胞淋巴瘤。这些低级别的恶性肿瘤,有局限于原发部位的倾向性,较少发生全身转移或扩散,对局部的手术或放射治疗反应良好。气管MALT淋巴瘤的预后优于其他发生于淋巴结外的淋巴瘤。

四、影像学表现  

气管淋巴瘤在X线胸片上表现为结节或肿块,大部分病例为单发,5%~10%的病人为多发肿块。在CT上,表现多种多样,缺乏特异性,主要特点是肿块内空气支气管征,增强幅度小,病灶内正常走形血管,边缘较规整,缺少毛刺,但可有较长纤维索条。宋伟等认为原发性肺淋巴瘤可分为4个类型:结节肿块型、肺炎实变型、间质型、粟粒型。而原发性气管淋巴瘤在CT上,可有肺部结节和气道阻塞性病变,但特异性不高。76%的气管MALT淋巴瘤患者,CT表现为单个或多个结节,或肺实变。很少有患者的肿瘤累及上呼吸道。

很多病例表现为位于气道内的局部结节样病变,很少有全身播散。其他部位的淋巴瘤,累及气管的很少见到。

五、气管镜下表现  

支气管镜检查,可证实发生于气道和大气管的MALT淋巴瘤。有的患者表现为特征性的弥漫性气管内膜结节样病变。这种广泛的病变,足够用来做气管镜下粘膜活检。也有的患者表现为局部团块组织,引起气管狭窄。很多病例表现为位于气道的局部的结节样病变。

六、诊断与鉴别诊断

1.诊断   

气管淋巴瘤的诊断依据临床表现、影像学检查、支气管镜检查等 ,但确诊基于活检组织的形态学、免疫表型和基因分析。

形态学上,可见多种形态的细胞浸润,包括小淋巴细胞、边缘区B细胞、单核细胞样B细胞、浆细胞,以及少见的大的活化细胞(生发中心母细胞或免疫母细胞样细胞)。通常可见反应性淋巴结,伴有新生边缘区或单核细胞样B细胞浸润边缘区或滤泡间区域。

肿瘤细胞表达细胞膜表面免疫球蛋白(IgM>IgG>IgA),而无IgD。40%~60%为单型胞浆免疫球蛋白,提示为浆细胞性分化。它们表达B细胞相关性抗原(CD19、CD20、CD22、CD79a)和补体受体(CD21和CD35),CD5、CD10和CD23通常阴性。免疫表型可通过流式细胞计数或免疫组织化学方法获得。

MALT淋巴瘤常可见到染色体异常,报道最多的为t(11;18) (q21;q21)(60%),其次为t(14;18)(q32;q21)、 t(1;14)(p22;q32)、 t(3;14)(p13;q32)(25%~40%)。有研究显示,t(11;18)是低级别结外MALT淋巴瘤的一个亚型,较少转化为高级别淋巴瘤。分子诊断分析为PCR为基础的IgH基因重排分析。

2. 鉴别诊断:

气管支气管型淀粉样变:此病可表现为孤立性肿块,也可表现为弥漫的管壁浸润。弥漫性气管支气管淀粉样变是原发肺内淀粉样变最常见的类型,气管镜下可见结节病变,局灶或呈弥漫性,伴有部分或完全性管腔狭窄,组织化学上显示刚果红染色阳性,在偏振光下能产生双折射。而气管MALT淋巴瘤,表现为单相小淋巴细胞(或大B淋巴细胞),弥漫浸润于气管粘膜,免疫组化显示,只有B细胞的分子标志物,单型抗kappa轻链阳性。

七、治疗

气管淋巴瘤5年生存率超过85%,中位生存时间超过10年。因为疾病的发生率很低,因此气管MALT淋巴瘤的治疗尚缺乏诊治指南。对气管淋巴瘤的治疗,更多依靠文献信息和个人的经验。气管淋巴瘤的治疗选择包括单纯观察、单纯手术切除或联合放化疗、分子靶向药物及气管镜下介入治疗等,但由于缺乏大型的前瞻性研究,故最佳治疗手段尚有争议。气管镜不仅可以发现病灶、获取病变组织,亦可缓解气道梗阻,以提高患者的生存质量。

1.手术治疗

对于局部的早期病变,可考虑手术治疗。原发于气管的淋巴瘤,一般可进行成功的手术。预后一般较好。22%患者因疾病进展而死亡,提示肿瘤的病理亚型可能和预后有关。有的患者,对局部病灶处的气管进行切除,然后行两端对接缝合气道重建。术后没未进行放疗和化疗,患者存活4年未有复发,提示局部治疗气管MALT淋巴瘤效果良好。另一些经手术切除的气管淋巴瘤,存活时间超过5年。

2.放疗

对于I、Ⅱ期的气管淋巴瘤,可进行受累区域的放疗。Zinzani等治疗75例IE-IV期非胃肠道MALT淋巴瘤,其中57例IE-IIE期,主要为受累野照射,其5年无进展生存率为71%。对于单纯气管淋巴瘤的疗效,尚缺乏大型临床研究资料。

3.化疗及抗体治疗

对于体积较大的肿瘤或病灶弥漫的气管淋巴瘤,可选择联合化疗,化疗方案可选用R-CHOP(环磷酰胺+阿霉素+长春新碱+强的松+利妥昔单抗)、FCR(氟达拉滨+环磷酰胺+利妥昔单抗)、FR(氟达拉滨+利妥昔单抗)、PCR(喷司他丁+环磷酰胺+利妥昔单抗),亦可采用利妥昔单抗单药治疗。

利妥昔单抗是嵌合型人/鼠抗CD20单克隆抗体,是近几年出现的有效治疗非霍奇金淋巴瘤和其它B细胞恶性肿瘤的药物。通常推荐联合CHOP方案用于治疗侵袭性非霍奇金淋巴瘤。由于缺乏前瞻性资料,利妥昔单抗的治疗地位尚不清楚。然而,由于BALT淋巴瘤细胞表达CD20抗原,因此,需要考虑利妥昔单抗单药或联合其它化疗药进行治疗。Seker 等报道了一例BALT淋巴瘤患者,经6周期的利妥昔单抗周疗方案治疗后达到了完全缓解。Bilici A等报道了一例BALT淋巴瘤患者,在行利妥昔单抗周疗方案4~6周期时达到了部分缓解,追加2周期后,达到了完全缓解。但目前尚缺乏大型临床研究资料。

4.气管镜下治疗

针对气管淋巴瘤,气管镜下可采用二氧化碳冷冻、APC、气管腔内局部药物注射、气管内支架置入术等,既可以迅速缓解患者症状,减轻瘤负荷,为下一步的手术或放化疗赢得时间,起到一定的增效作用。

在一些病例中,气管内局灶性较小的结节样病变,可直接行APC烧灼切除。如病灶较大,可行圈套器直接套取切除或进行二氧化碳冻切,肿瘤根部则行APC烧灼,既可以杀死肿瘤细胞,又可达到止血的目的。对于弥漫性病灶,则行二氧化碳冷冻联合APC消除大部分肿瘤,残余病灶可行放化疗粒子植入术或局部行化疗药物注射,化疗药可选用丝裂霉素+顺铂。如弥漫性病灶生长较快,易堵塞气道,必要时可放置气道内支架以保持呼吸道通常。

综上所述,气管淋巴瘤的处理,需要根据肿瘤体积,侵犯的范围,全身受累的程度而确定治疗措施。一般情况下,如果无其他部位的侵犯,仅行局部手术切除或气管镜下切除病灶,就可能得到根治。加用化疗或放疗,有助于防止复发。而对于有系统性扩散的肿瘤患者,联合应用放化疗可能是一个较好的手段。

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发表于:2011-12-03 22:49

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