嗜酸粒细胞性胸腔积液

嗜酸粒细胞性胸腔积液（Eosinophilic pleural effusion, EPE）是指胸腔积液中嗜酸粒细胞占有核细胞至少10%以上。最早是Harmsen在1894年描述及定义的。在临床中部分EPE患者能够明确病因，但多数EPE患者的病因不能完全明确。到目前为止，EPE的发病机制还不十分清楚，为此现将有关EPE进展综述如下。

1． EPE的病因

空气和/或血液进入胸腔是EPE最常见的病因之一。Adelman等^[1]对343例EPE患者病因分析中发现，12.5% 是由气胸引起的。而Sadikot等^[2]发现胸膜腔内的血液是导致EPE的另外一个重要因素。胸膜腔内气体和/或血液占EPE病因的29%^[1]，有报道高达64%。因此，胸腔穿刺易导致气体和/或血液进入胸膜腔而成为EPE的一种常见的原因。

感染性疾病如细菌、分枝杆菌、寄生虫、真菌及病毒感染是EPE第二位原因。Adelman等^[1]报道的700例结核性胸腔积液中EPE占1.3%，有的报道结果为5.7%。尽管结核性的因素占EPE的比例较少，但在结核病高发地区，结核菌感染仍为EPE的原因之一。寄生虫感染导致EPE的原因中，肺吸虫病是最常见的病因之一。其他寄生虫病如裂头虫幼病、弓蛔虫病、皮肤蝇蛆病、罗阿丝虫病、类圆线虫病、棘球蚴病、淋巴管丝虫病、蛔虫病等亦能导致EPE。研究报道，球孢子菌、组织胞浆菌、隐球菌等亦能导致EPE。病毒感染亦是EPE病因之一。而病毒感染导致的EPE大多是临床诊断病例，很少有实验室确诊病例。

目前对于恶性肿瘤与EPE的关系研究结果不一。通常肿瘤因素占EPE的比例约为6%~40%^[1]，Kalomenidis等^[3]报道172例EPE中15例为恶性肿瘤（8.7%）。而Adelman等^[1]研究认为EPE的出现恰恰说明了患恶性肿瘤的可能性较小。在对1058例EPE的病因研究中，恶性肿瘤111例(10.5%) ^[4]。尽管恶性肿瘤在EPE中所占比例不高，但在不明原因的EPE中，恶性肿瘤仍是不可忽略的病因之一^[3]。

在良性病变中，暴露于石棉而导致的良性胸腔积液中，25%~50%的胸腔积液中嗜酸粒细胞含量高。Adelman等^[1]对343例EPE患者研究后发现，4%是由石棉引起的。有研究显示：肺栓塞患者中30%~50%伴有胸腔积液，而其中18%胸腔积液嗜酸粒细胞增高^[5]。肺栓塞作

为EPE的病因之一，所占比例为3.4%~4%^[4]。另外，许多药物亦能引起EPE。如某些血管紧张素转换酶抑制剂如盐酸伊米普利、卡拖普利等，其他药物如呋喃妥因、嗅隐亭、丙硫氧嘧啶、异曲替酯等均有引起EPE的报道^[6]。

当然，并非所有EPE都能明确病因。在Adelman等^[1]的研究中，有1/3EPE患者未能明确病因诊断，称为特发性EPE。目前对于特发性EPE认识存在争议。在一部分特发性EPE^[7]中，其病因往往被忽视了。肺栓塞作为一种潜在的特发性EPE的病因在临床上并不少见^{[4] [5]}。而临床上常见而且难以诊断的病毒感染也是部分特发性EPE的病因之一。

2． 发病机制

EPE病因的多样性表明了其发病机制的复杂性。胸腔内出现空气和/或血液能引起EPE，其机制可能是血液中嗜酸粒细胞趋化因子的作用及悬浮在空气中的浮沉微粒导致的^[7]。尽管空气或血液可作为EPE独立的病因，但许多情况下如胸外科手术及胸部创伤时两者是并存的。自发性气胸时，少许血液从破裂口处渗漏至胸腔。而上述任何一种原因都可能导致间皮细胞的损伤，后者可刺激释放趋化因子导致嗜酸粒细胞的聚集^[8]。

药物呋喃妥因导致的EPE提示为TH2型优势反应的临床过程。寄生虫感染导致的EPE亦是TH2调节的，肠蠕虫诱导的TH2优势反应导致IL-5调节的嗜酸粒细胞增多和IL-4诱导IgE的产生。肿瘤细胞产生趋化和黏附因子而使嗜酸粒细胞聚集^[9]。目前还不清楚不同的病理机制是否最后通过共同的细胞生物学通路。但到目前为止，从动物实验及临床研究中获得的证据表明IL-5在这一过程中起重要的作用^[10]，其他因素在这一发展机制的作用还有待进一步研究。

Nakamura等^[11]研究报道，EPE患者嗜酸粒细胞存活时间能被胸水延长，而这种现象主要被抗IL-5抗体所阻断。部分被粒细胞巨噬细胞集落刺激因子（GM-CSF）和IL-3抗体阻断。有研究者^[10]检测EPE胸腔积液中发现IL-5水平与胸水或肺泡灌洗液中嗜酸粒细胞成正比。

另外，GM-CSF与IL-5协同作用能调节胸水的生成。尽管目前不清楚嗜酸粒细胞性胸膜炎导致胸水的机制，但在IL-5或GM-CSF刺激下，嗜酸粒细胞产生并释放血管内皮生长因子，而后者又能增加血管内皮的通透性，这一点是渗出性胸腔积液的主要调节因素^[12]。近年对急性嗜酸粒细胞性肺炎灌洗液研究发现，嗜酸粒细胞的数量与血管内皮生长因子、IL-5明显正相关，间接地说明了IL-5能够刺激嗜酸粒细胞释放血管内皮生长因子。

在EPE中，胸水中内皮细胞黏附因子1(VCAM-1)明显高于非EPE患者^[13]，并且与胸水嗜酸粒细胞的数量成正比。而VCAM-1升高可能与胸腔内皮细胞或其它细胞过度表达有关，而VCAM-1具体来源及有关机制还有待进一步的研究。

总之，EPE的发病机制复杂，临床及动物实验的研究结果表明：在不同病因导致的EPE发病机制通路中，IL-5起了十分重要的作用，抗IL-5抗体对EPE的治疗取得了十分良好的疗效，其机制还有待进一步明确。

3． 临床表现

EPE患者的临床表现及过程多种多样，表现不一。良性石棉性EPE，不足20%患者出现双侧胸腔积液。在胸腔积液形成的过程中可以无任何症状，或伴胸痛（34%）、呼吸困难（6%）。而发热或咳嗽症状较少。平均持续时间为3个月。

创伤后导致的EPE患者症状包括进行性的呼吸困难、胸痛、干咳，有时出现低热症状。胸水可以持续50天，呈血性或淡黄色。心脏冠状动脉搭桥手术后出现的EPE多在术后30天内出现，呈血性，患者多有呼吸困难，胸痛及发热则少见。

药物引起的EPE常常伴有胸痛、呼吸困难，鲜有干咳和低热症状。EPE多出现在首次服用药物几周至数月内。停药几天后症状减轻，而EPE的痊愈则需要几个月的时间。对于呋喃妥因导致的EPE，在服用药物后几小时或几天内出现，而停服药物后几小时或几天内消失。如果呼吸困难与胸水的多少不相称时，则应高度怀疑肺栓塞的可能。

特发性EPE，多为中年人，单侧少至中等量胸腔积液多见，胸水多在一年内消失，很少复发^[1]。

4． 诊断方法

病史对于EPE的诊断非常重要。如有无流行病疫区旅游及居住史，服用药物的情况及石棉暴露史。近期胸部创伤、肺感染及慢性肾功能衰竭、胰腺炎或能引起肺栓塞的潜在因素等。

对于EPE的诊断方法，首先是对胸水的检查，其中包括寄生虫、虫卵及真菌的镜检，真菌、分枝杆菌的培养及细胞学的检查。这种情况下血清学及纤支镜检查可作为早期检查手段。痰液及纤支镜检查的标本应进行常规寄生虫、虫卵、分枝杆菌及肿瘤细胞学的检查，而大多数未及时明确诊断的EPE，应进行相关肺栓塞的检查。

当EPE伴有肺实质性病变时，临床医生必须考虑是否存在肿瘤转移、创伤后或良性石棉性胸腔积液。不伴有肺实质明显病灶时，少见的情况为近期肺炎的消散期、肺结核的好转期、寄生虫感染、真菌感染、恶性淋巴瘤、系统性红斑狼疮、慢性胰腺炎、嗜红细胞增多症、高嗜酸粒细胞综合症或Churg-Strauss综合症^[14]等。

胸部CT检查对EPE的诊断价值未有明确定论。当胸片不能清晰地显示局部病灶或弥漫性的肺间质病变及纵隔淋巴结的情况下，可考虑进行胸部CT检查。高度怀疑肺栓塞时，有必要进行肺动脉造影。

在疫区居住或旅游的EPE患者要高度怀疑寄生虫感染。胸水病原学的检查有助于了解有无寄生虫、虫卵或钩端螺旋体等病原微生物。在某些情况下尤其是伴有肺实质病变时痰液中有时可发现虫卵。

对于EPE患者不应把纤支镜检查作为常规项目，除非临床或放射影像学怀疑支气管腔内存在病变或从肺内获得的分泌物样本有助于诊断。支气管肺泡灌洗液对急性或慢性嗜酸粒细胞性肺炎有诊断价值^[15]。

胸膜活检常常提示非特异性的胸膜炎，因此不应作为一种常规检查手段。个别患者通过胸膜针吸活检，能特异性地诊断寄生虫、Churg-Strauss综合症、类风湿性胸膜炎、组织胞浆菌病、球孢子菌病及结节病等疾病。很少情况能通过胸膜组织的培养来明确真菌感染、结核性胸膜炎的诊断。一定情况下皮肤活检能够揭示皮肤内的寄生虫感染、麦地那龙纬虫感染及裂头蚴病。有时皮肤活检亦能提示血管炎的诊断。而浅表淋巴结或纵隔内淋巴结组织学检查有助于明确淋巴瘤、转移性肿瘤的诊断。对于疑难病例，当伴有肺实质病变时，支气管镜下肺活检或开胸肺活检是不得已而为之的检查手段。

对于一部分难以明确诊断而拟诊为特发性EPE，即排除了空气或血液进入胸膜腔，未有服用可疑药物，不伴有石棉暴露职业史或近期肺炎，胸水细胞学检查阴性、纤支镜检查无阳性发现，且胸CT未发现肺实质性病变，缺乏系统性疾病的临床表现或血液性疾病，寄生虫、真菌及分枝杆菌实验室检查均为阴性的情况下，诊断应考虑到病毒感染、隐匿性的肺栓塞，良性石棉性胸腔积液及恶性病变。因此，在胸水持续存在的情况下，应当给予胸部增强CT及腹部CT检查，了解有无胰腺囊肿恶性变、腹部包块及淋巴结恶性病变。如果CT未发现异常，可考虑进行微创性检查如胸腔镜或开胸肺活检。这种情况仅限于高度怀疑恶性变时。对于年轻非吸烟患者，没有恶性病变危险因素，胸腔穿刺活检是一种有益的检查手段。如果胸水持续存在几周且病因不能明确时，最后的检查手段可考虑微创检查如内科胸腔镜。尽管如此，到目前为止还没有明确的证据支持对良性特发性EPE患者进行微创检查是行之有效的检查手段。对于恶性病变可能性较小而又排除其他疾病的EPE患者，动态观察及反复的胸腔穿刺术不失为一种有效的姑息方法。

5． 治疗

EPE的治疗主要是对因治疗。没有证据支持治疗特发性EPE是必须的。糖皮质激素对

于急性或慢性^[16]嗜酸粒细胞性肺炎或高嗜酸性粒细胞综合征合并EPE患者是有效的。而胸腔内注入激素对创伤性EPE并持续引流患者有治疗价值。

总之，EPE患者病因复杂，发病机制不明确，临床上根据情况选择不同的检查手段。尽管如此，临床上仍有部分EPE患者不能明确病因，因此有必要进行大规模、多中心的研究，以提高对EPE的诊治水平，更好地服务于临床。