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肾脏精选

肾淀粉样变的基础知识及治疗方案!!

发表者:王涛 1041人已读

一. 概述

淀粉样变性是指以慢性细胞外不溶性纤维丝蛋白沉积的均匀、无定形物质为特征的一组病变的统称。临床上分为原发性和继发性淀粉样变两种。前者无基础病因,后者常继发于慢性炎症或感染性疾病(如结核、骨髓炎、支气管扩张、肺脓肿等)、肿瘤(多发性骨髓瘤、何杰金病等),少数见于遗传性家族性疾病(如家族性地中海热)。目前多以免疫组化特点分类该病在住院病人中的发生率约为0.09%~8%河北医科大学第一医院中西医结合肾内科王涛

肾淀粉样变常见的类型是免疫球蛋白轻链型(AL),和血清淀粉样蛋白A(AA),还有一小部分病例是遗传性淀粉样变(AF)

来自于北京大学第一医院资料,205例肾淀粉样变的报道显示我们国家肾淀粉样变病例中,92.7%AL型,占绝大多数。鉴于我国肾淀粉样变病例中AL型占绝大多数,且也是目前唯一能进行病因治疗的淀粉样变,本文着重介绍AL淀粉样变的治疗进展。

AL型肾淀粉样变发病率与何杰金病和慢性粒细胞白血病相似,每年每百万人口新发病例大约为8例。北京大学第一医院的资料显示,经肾活检诊断的肾淀粉样变占同时期肾穿刺患者的0.9%(205/23400例)。

未经治疗的肾淀粉样变病例中位生存时间约为6--12个月,而有明显的心脏受累的患者,平均生存期仅约为6个月。近年来随着早期诊断及治疗的进展,AL患者的预后有明显改善。

二. 诊断:

()临床表现

l.肾脏

(1)蛋白尿:是本病早期的主要特征,可作为肾损害的惟一表现,历时数年。主要为大分子蛋白尿,蛋白尿程度不等(+-----+++)

(2)肾病综合征:大多起病隐匿,一旦出现,病情进展迅速。

(3)肾功能不全:呈进行性肾功能减退,重症者死于尿毒症。

(4)肾间质一小管病变:①显著多尿,每日尿量达3~6L,甚至有尿崩症表现,使用高渗盐水和血管升压素后,仍呈低渗尿。葡萄糖尿。磷酸盐排出增多。肾小管性酸中毒。电解质紊乱。

2.肾外器官

(1)原发性淀粉样变性:①心力衰竭、心律失常。消化道出血、肠梗阻。肢端感觉异常、肌张力下降、腕管综合征。直立性低血压。另外,还有骨髓、平滑肌、骨和关节受累的相应表现。

(2)继发性肾淀粉样变性:肝、脾、肾上腺为主要受累脏器。

(3)与多发性骨髓瘤伴发:骨痛为主要症状。

(4)老年淀粉样变性:多发生于脑、心、胰腺、主动脉及骨关节组织。

(5)长期血透患者:β2-m蓄积所致的碇粉样变性病,表现为腕管综合征、关节炎、病理性骨折,以及胃肠、心、肝、脾、肺、睾丸等受累。

()实验室检查

1.尿Bence-Jone蛋白阳性。

2.电泳法测定单株峰球蛋白阳性率在原发性淀粉样变性几乎为100%,而继发性为53%

3.血生化检查红细胞沉降率增快、纤维蛋白原减少、纤溶亢进。

4.肾功能晚期BUNScr升高。

()特殊检查

1.B超检查双肾体积增大,尤其在发生肾功能衰竭时亦不缩小。

2.活体组织检查皮肤、黏膜、肾脏组织活检是确诊的最可靠方法,阳性率为75%~85%

()诊断标准

1.慢性化脓性炎症、结核病或类风湿关节炎合并肾病综合征。

2.肾脏病合并心肌病、神经病、巨舌。

3.发生肾功能衰竭时肾脏体积不缩小。

4.尿Bence-Jone蛋白阳性。

5.活组织检查阳性。

老年肾病综合征(或蛋白尿)Fanconi综合征合并尿Bence-Jone蛋白阳性者,应怀疑此病。

.AL型肾淀粉样变的治疗

()治疗目标和疗效判断标准

治疗的目标是促进循环中错误折叠的致病性轻链蛋白的清除,减少治疗的毒副作用,保护脏器功能。疗效判断标准见表1;研究证实,获得血液学反应将使总的生存时间延长,即使是部分缓解,依然可以使患者获益。因此,循环中两种游离轻链的差值[dFLC]水平的显著下降将意味着很好的临床反应。

另外,心脏损伤的生物标记物心脏同种型肌钙蛋白T(cTnT)和脑納肽的N末端前体肽(NT-ProBNP)较之超声心动图测量室壁厚度,前二者更加敏感的反应了心脏功能的变化。研究证实心脏标记物治疗前后的变化与患者是否获得血液学和器官反应相关联。

治疗后NT-ProBNP水平明显下降的患者,预后明显改善。因此目前认为dFLC和心脏标记物是监测疗效和毒性反应的两个理想指标。

 

(二)治疗方案

1.美法仑联合泼尼松方案(MP)

治疗方案:美法仑0.15mg/(kg•d((8~10mg/d)7d,泼尼松0.8mg/(kg•d)7d,每6周重复1次,持续2年。

大剂量美法仑联合自体干细胞移植(HDM-ASCT):美法仑用量:00mg/m2体表面积(≥60岁),或140mg/m2体表面积(61~70岁),或100mg/m2体表面积(多71岁)。

可依据受累器官损伤程度和患者一般状况适当减少或调整剂量。常用剂量为140~200mg/m2体表面积。

首次应用自体造血干细胞移植治疗AL型淀粉样变的报道见于1996年。HDM-ASCT可以快速清除骨髓中克隆增生的异常桨细胞,从而清除致淀粉样变的免疫球蛋白轻链。

临床研究显示,接受HDM-ASCT治疗的患者完全缓解率明显提高,生存期明显延长。但是:HDM-ASCT治疗的致命的弱点是TRM很高,可能与应用初期没有对接受HDM-ASCT治疗的患者进行严格的危险分层和严格选择,有些患者其实并不适合接受HDM-ASCT治疗有关。

2.美法仑联合地塞米松(M-Dex)

建议用法:美法仑10mg/(m2体表面积•d)4d,地塞米松40mg/d4d,每月重复1次,疗程18个月。

Palladini等的研究中,对46例不适合做外周血自体干细胞移植的患者给予M-Dex方案治疗,治疗后48%的患者出现脏器受累程度的改善,同时TRM只有4%。随访6年后,仍有一半以上患者存活,其中无进展生存的患者比例占40%

Jaccard等的研究在随机分组的前提下,M-Dex治疗组的血液学完全缓解率为31.6%,部分缓解率为36.8%,总的血液学反应发生率为68.4%,与大剂量美法仑联合自体干细胞移植组比较无显著性差异。

M-Dex治疗组患者中位生存时间为56.9个月。鉴于M-Dex方案的低毒性,而且对晚期患者也可以产生血液学反应,目前M-Dex方案被列为治疗AL的一线方案。对于那些不适合自体干细胞移植的AL患者,M-Dex方案应作为首选方案。

(三)治疗AL淀粉样变的新药物

1.硼替佐米(bortezomib:

用法:1.3mg/m2体表面积,第14811天静脉注射,21d为一个疗程,一般不超过8个疗程。常与地塞米松或其它药物联合应用。

硼替佐米为蛋白酶体抑制剂,通过抑制核因子-kB(NF-kB)活性发挥作用。研究显示,应用硼替佐米治疗,血液学反应率为50%~80%CR16%~20%(最高达44%)

还有研究发现,应用硼替佐米后患者的心功能得到改善。硼替佐米联合地塞米松(BD)治疗,CR25%~31%BD还被用于HDM-ASCT后,以达到深度缓解的目的。

硼替佐米的主要副作用有周围神经病变,如肢体麻木、感觉异常等,发生率为30%左右,停药后可基本恢复或明显改善。其它常见副作用有疲劳,易感染,骨髓受抑制症状(如血小板减少、贫血、中性粒细胞减少),胃肠道症状(如恶心、呕吐、腹泻、便秘等),患者多可耐受、停药后即可恢复正常。

2.沙利度胺(thalidomide):

推荐用法:常用剂量为沙利度胺100~200mg/d,常从小剂量开始,逐步增量,一般不超过400mg/d,口服。有效者继续治疗或减量,直到副作用达到最小而疗效不变为止。

沙利度胺通过免疫调节特性(如抑制肿瘤坏死因子-a产生、刺激Th1免疫反应、抑制NF-kB活性),非免疫特性(如抗血管生成作用、抗增殖和抗凋亡作用)等发挥治疗作用。

有研究显示应用沙利度胺后,48%的患者出现了血液学反应,其中19%的患者为完全缓解;沙利度胺联合美法仑和地塞米松治疗,22例患者中8例出现血液学反应,4例出现器官反应。沙利度胺还被用于和环磷酰胺、地塞米松合用(CTD),血液学反应率为74%CR21%

沙利度胺治疗相关的不良反应有时使患者难以耐受。其最常见的副作用为极度疲劳和骨髓抑制,而最严重的副作用是血栓栓塞并发症,特别是与地塞米松或其他化疗药物合用时,静脉血栓栓塞发生率明显升高。

按照国际骨髓瘤工作组的意见,使用沙利度胺的高危患者应预防性抗凝,包括使用小剂量阿司匹林、华法令(目标INR2~3)或低分子肝素(依诺肝素40mg/d)等。

(四)治疗方案的选择 

 

早期诊断十分关键。只有做到早期诊断,可供选择的治疗方法才会更多、更有效。根据年龄、脏器受累情况和药物的副作用,应对不同患者制定个体化的治疗方案。见图1~2。

本文是王涛医生版权所有,未经授权请勿转载。

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发表于:2019-03-01 19:07

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