先天性心脏病病因学的研究进展
施 淼综述 洪新如△孙庆华审校
【摘 要】 先天性心脏病是最常见的婴幼儿出生缺陷之一 ，严重威胁婴幼儿生命和健康 ，给社会和家庭带来
沉重负担。近年先天性心脏病病因学的研究取得很大进展，目前认为与遗传因素、理化因素（工农业污染、X 线辐射、大气污染、吸烟、酗酒等）、妊娠期感染、妊娠期用药、妊娠期心理因素及妊娠期疾病有关。 先天性心脏病往往不是单一因素作用或其简单相加的结果，而是多个危险因素综合作用的结果。 弄清先天性心脏病的病因，有针对性地研究其预防措施，有助于降低先天性心脏病的发病率。重庆大学附属三峡医院江南分院产科吴萍
【关键词】 心血管畸形； 心脏缺损，先天性； 危险因素； 环境污染； 遗传
Progress on Etiology Research of Congenital Heart Disease SHI Miao，HONG Xin-ru，SUN Qing-hua. Department ofObstetrics and Gynecology，Fuzhou General Hospital of Nanjing Military Command，the Fuzhou General Hospital of FujianMedical University，Fuzhou 350025，China （SHI Miao，HONG Xin-ru）；Division of Environmental Health Sciences，Colleges ofMedicine and Public Health，the Ohio State University，Columbus，Ohio 43210-1240，USA（SUN Qing-hua）Corresponding author：HONG Xin-ru，E-mail：hxr0812@163.com
【Abstract】 Congenital heart disease （CHD），one of the most common birth defects，which brings tremendous burdenon society and families，has become a primary disease affecting the life and health of infants and young children .In recentyears，the research on etiology of CHD has made a considerable progress. This review summarizes the currently available lit-erature on potential fetal exposures that might enhance the risk for cardiovascular defects．Information is summarized for ge-netic factors，physical and chemical factors （industrial and agricultural pollution，X-ray radiation，air pollution，smoking，al-cohol abuse，etc.），infection during pregnancy，medication during pregnancy，maternal mental stress and maternal diseases．CHD generally results from the comprehensive effects of multitude risk factors rather than single one or their simple combi-nation．Preventive intervention targeting risk factors should be suggested，which would help reduce the occurrence of CHD．
【Key words】 Cardiovascular abnormalities； Heart defects， congenital； Risk factors； Environmental pollution； Heredity
（J Int Obstet Gynecol， 2012, 39：183-186）
·综 述·

简称先心病， 是指胎婴儿心脏或大血管大体的结构
异常， 对心功能产生了实际或潜在影响的一组出生
缺陷，其发病率较高，在出生婴儿中达 0.4%～0.8%
［1］，为目前婴幼儿死亡的首要原因
［2］。 CHD主要表现类
型有室间隔缺损（VSD）、房间隔缺损（ASD）、动脉导
管 未 闭 （PDA）、 法 洛 四 联 症 （TOF）、 主 动 脉 缩 窄
（COA）、主动脉瓣狭窄（AS）、肺动脉狭窄（PAS）和肺
动脉瓣狭窄（PVS），其他较罕见的 CHD 有单心室、
单心房、肺动脉闭塞等，其中以 VSD 最为常见。 除个
别小缺损在患儿5 岁前有自愈的机会外， 绝大多数
需手术治疗。 其临床后果严重，通常导致流产、死胎、
死产、新生儿死亡，以及儿童、青少年和成人残疾，给
社会和家庭带来沉重负担
。 人类对 CHD 病因的探讨
一直没有停止，但目前仍未能完全阐明，绝大多数学
者多年来主要围绕遗传因素、环境因素及遗传因素-
环境因素相互作用探究
CHD 的病因。 传统的研究侧
重于遗传因素的分析， 但发现环境等其他因素也起
重要作用。 研究 CHD 的病因，了解与 CHD 发生相关
因素，对于降低 CHD 的发病率、提高人口素质具有
极重要的意义。 就 CHD 各病因的研究进展，特别是
外界环境因素影响作一综述。
1 遗传因素
1.1 染色体突变 染色体异常包括染色体数目异
常和染色体结构异常，可同时伴有多种心脏或心外
畸形，不同染色体异常伴发心脏畸形的类型及概率
各不相同。染色体数目异常能引起各类综合征
，如21-三体综合征、18-三体综合征、13-三体综合征和
5p 综合征等，多伴有 CHD。 其 CHD 的表现类型也多
种多样，如 VSD、ASD、PDA 和 PAS 等。 染色体结构
异常主要有缺失、异位和倒位等。 Green 等［3］应用免
疫荧光原位杂交技术与多态性标记对10 例 3p 综合
征患儿染色体的缺失区域3p25～26 的 21 个位点进
行分析， 提示房室间隔缺损的基因定位于 3p25 内。
另有研究表明CHD 与 22q11 微缺失有关［4］。 22q11
缺失综合征包括：先天胸腺发育不全、腭心面综合征
和膜周型室间隔缺损。 主要表现为心脏畸形、腭裂、
胸腺发育不全和低钙血症， 认知及交流障碍以及发育迟滞。
1.2 单基因突变 其遗传方式符合孟德尔遗传定
律，也称孟德尔遗传病，临床上表现为综合征或常见
的单一畸形。其遗传形式包括常染色体显性遗传、常
染色体隐性遗传、X连锁遗传、Y 连锁遗传。 目前约
有120 种单基因病伴有心血管系统缺陷性综合征，
如马凡综合征、Holt-Oram 综合征、 软骨外胚层发育
不全综合征、进行性肌营养不良症假肥大型等。 目前
较肯定的可导致
CHD 的基因有：心脏特异性同源盒
Csx 基因（NKX2-5）、GATA 结合蛋白 4（GATA4）、T-
同源盒基因5（TBX5）、色素域解旋酶 DNA 结合蛋白
7（CHD7）、Pax43、连接蛋白 43（Connexin43）、螺旋-
环-螺旋结构转录因子 AP-2b、 锌指结构转录因子ZIC3 等。
1.3 多基因遗传 多基因遗传是指遗传因素和环
境因素共同作用产生的某些异常，有明显的家族性，
而且同时受环境因素的影响。 多数表现为单纯的心
血管畸形而不伴其他系统的畸形。 Jiao等［5］利用带有
一段骨形态发生蛋白4（Bmp-4）减效基因的转基因
小鼠进行Bmp-4 表达的调控， 通过调控， 可了解
Bmp-4 在心脏发育中的作用。 结果发现，Bmp-4 的
缺失会导致ASD 和 VSD 的发生。 而且 Bmp-4 的表
达水平越低，心脏畸形表现就越严重。 也有学者发现
利钠肽前体A（NPPA）T2238C 等位基因的突变可能
是圆锥动脉干缺损的危险因素［6］。
2 环境因素
2.1 理化因素 物理、化学物质对心脏的致畸作用
广泛受到关注。动物实验和流行病学调查也证实了
物理、化学环境因素与CHD 的发生存在相关性。 动
物实验证明，胚胎暴露于除草醚会导致先天性心脏
缺损，最常见的畸形是VSD［7］。 Loffredo等［8］揭示，
妊娠早期暴露于除草剂或灭鼠剂等有机农药中与娩出
大动脉转位的患儿有关，同时三氯乙烯可以导致子
代心脏发育异常
。 妊娠 3～8 周是心脏发育的关键时
期，在这段时期接触放射线可引起多种畸形。 国内外
有报道称，CHD 可能与放射线接触有关， 但目前关
于放射线对心血管发育的特殊作用尚无定论
［9-10］。 重金属对CHD 的影响已有报道［11］。 Malik
等［12］调查发现， 长期暴露于有毒化学物质的母亲 ， 其胎儿的
CHD 发病率明显升高。 最近研究还发现，饮用水中
三卤甲烷高含量与VSD 相关［13］。
目前关于大气污染对胎儿心血管系统发育影响
的调查结果虽然尚不一致， 但也初步显示与心血管
系统的发育异常有关。 大气污染与胎儿心血管发育
异常关系的流行病学调查结果因涉及的地区、 人群
和调查方式等的不同而有差异。 2009 年报道了对美
国亚特兰大市进行的一项研究，观察了可吸入颗粒物（PM10）
以及二氧化氮（NO2）、一氧化碳（CO）和臭氧（O3）等大气污染物与
ASD、PVS、TOF 等心血管发育异常的关系。 结果表明，PM10 吸入的增加与 PDA
发生率的升高有关［14］。另一项观察表明，空气中二氧化硫（SO2）
的浓度与TOF 的发生存在相关性，NO2和PM10 增加了 TOF 的患病风险［15］。英国的一项调查也显示，黑烟、SO2与PDA 的增加有关［16］。 然而，有的
调查结果也不甚一致，如 2009 年澳大利亚布里斯班
市的一项调查未能证实大气污染与心血管出生缺陷
存在相关性［17］。 2009年Li 等［18］对可由大气颗粒物携
带的毒物砷对脊椎动物斑马鱼胚胎发育的影响进行
研究，结果表明，亚砷酸盐溶液暴露导致胚胎发育过
程中心脏的形态和功能发生改变， 包括心室形态异
常和心动过缓等。还有研究证实，妊娠期不良生活习惯如酗酒、吸
烟与被动吸烟等也是
CHD 的危险因素。 Grewal 等［19］以人口数量为基础的病例对照研究发现， 妊娠期饮酒会增加D 型大动脉转位的风险 。 Woods 等
［20］对1998 年 1 月—1999 年 12 月出生的 18 016 例活产
儿进行回顾性队列研究， 结果显示吸烟与心血管畸较其阳性率及病原体数量上的差异
。 结果发现，实验组中TOX，RV，HCMV，HSV 和 HPV B19 病原基因阳
性 检 出 率 分 别 为
16.2% ，18.8% ，28.8% ，7.5% 和
17.5%， 对照组分别为 0，0，18.8%，6.2%和 0。 TOX，
RV 和 HPV B19 在两组间差异有统计学意义，HCMV
和HSV 在两组间差异无统计学意义。 实验组与对照
组心肌组织HCMV 阳性者定量检测值分别为（5.50±
1.30） 拷贝/mL 和 （5.30±0.33） 拷贝/mL，HSV 阳性者
定量检测值分别为（4.51±0.87）拷贝/mL 和（4.32±
0.17）拷贝/mL，实验组数值高于对照组，但差异均无
统 计 学 意 义 。 这 提 示 CHD 的 发 生 与 TOX，RV，
HCMV，HSV 和 HPV B19 感染存在密切关系。 另有
研究也表明，CHD 胎儿的母亲妊娠前和（或）妊娠早
期感染HPV B19，TOX 和 RV 可能与 CHD 的发生
有关［22］。 Bobertson等［23］
通过流行病学调查及干预试
验确定RV 是 CHD 的危险因素。 王晓明等
［24］首次从CHD 患儿心脏组织中检测到 TOX-DNA， 检出率为
15%， 而同期健康心脏组织的检出率仅为 3%，CHD
患儿心脏TOX 感染率明显高于对照组。 HPV B19 是
近10 年来发现的与人类疾病密切相关的病原体，有
研究表明HPV B19 与 CHD 的发生有关［25］。
2.3 药物因素 妊娠期用药对胎儿的影响显著，且
与药物种类、剂量、给药时间相关。 妊娠妇女如果在
妊娠早期应用某些药物，则其子代患 CHD 的概率明
显提高。 很多研究表明，妊娠妇女服用抗癫痫、抗抑
郁等药物具有危险效应［26］。 Oberlander等［27］研究发
现，血管紧张素转化酶抑制剂使子代患 CHD 的风险
增加3.72 倍。 动物实验发现，渥曼青霉素可造成胚
胎的心脏发育异常［28］。
2.4 心理及疾病因素 母亲在妊娠期受到极度的
精神刺激或长时间刺激也可致胚胎心脏发育异常。
Carmichael 等［29］报道，妊娠期存在应激性事件与新
生儿患流出道心脏畸形、神经管畸形和唇裂有关。 中
国的一项病例对照研究也发现： 妊娠期有精神刺激
事件发生的妇女，其后代患 CHD 的风险是正常妊娠
妇女的3.93 倍［30］。 Corrigan
等［31］研究发现，妊娠前伴有糖尿病的母亲出生
CHD 胎儿的比例是正常母亲
的5 倍，相关性在大动脉转位、二尖瓣、肺动脉瓣闭锁、右室双出口、TOF
等中存在差异。另有文献报道，母亲患苯丙酮尿症、发热性疾病及妊娠期肥胖与胎
儿患CHD 有关［2］。CHD 是影响儿童生存与发展的重要公共卫生
问题。 导致 CHD 的原因很多，目前还不完全清楚，需
要多个学科不断地深入探讨。 CHD往往不是单一因
素作用或简单的单因素作用相加的结果
， 而是各个危险因素综合作用的结果。 只有弄清 CHD 的病因才
能深入探讨其发病机制，提出针对性的预防措施，从而有效降低
CHD 的发病率。

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（
收稿日期
：2011-10-
形相关
。
2.2 生物因素 妊娠早期妇女的病毒感染与 CHD
的发病有密切的关系， 如果妊娠妇女发生弓形虫
（TOX）、
风疹病毒
（RV）、
巨细胞病毒
（HCMV）、
单纯
疱疹病毒
（HSV）、
柯萨奇病毒和微小病毒
B19（HPV
B19）感染等，则胎儿出现心血管畸形的风险明显增
加
。
吴春涛等
［21］
采用聚合酶链反应荧光定量方法分
别检测
CHD 患儿（实验组）及由于风湿性心脏病患
者和妊娠期高血压疾病引产的死婴（对照组）心肌组
织中的
TOX，RV，HCMV，HSV 和 HPV B19 病原 ，比