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学术前沿

先天性心脏病病因学的研究进展

发表者:吴萍 817人已读

先天性心脏病病因学的研究进展
施 淼综述 洪新如△孙庆华审校
【摘 要】 先天性心脏病是最常见的婴幼儿出生缺陷之一 ,严重威胁婴幼儿生命和健康 ,给社会和家庭带来
沉重负担。近年先天性心脏病病因学的研究取得很大进展,目前认为与遗传因素、理化因素(工农业污染、X 线辐射、大气污染、吸烟、酗酒等)、妊娠期感染、妊娠期用药、妊娠期心理因素及妊娠期疾病有关。 先天性心脏病往往不是单一因素作用或其简单相加的结果,而是多个危险因素综合作用的结果。 弄清先天性心脏病的病因,有针对性地研究其预防措施,有助于降低先天性心脏病的发病率。重庆大学附属三峡医院江南分院产科吴萍
【关键词】 心血管畸形; 心脏缺损,先天性; 危险因素; 环境污染; 遗传
Progress on Etiology Research of Congenital Heart Disease SHI Miao,HONG Xin-ru,SUN Qing-hua. Department ofObstetrics and Gynecology,Fuzhou General Hospital of Nanjing Military Command,the Fuzhou General Hospital of FujianMedical University,Fuzhou 350025,China (SHI Miao,HONG Xin-ru);Division of Environmental Health Sciences,Colleges ofMedicine and Public Health,the Ohio State University,Columbus,Ohio 43210-1240,USA(SUN Qing-hua)Corresponding author:HONG Xin-ru,E-mail:hxr0812@163.com
【Abstract】 Congenital heart disease (CHD),one of the most common birth defects,which brings tremendous burdenon society and families,has become a primary disease affecting the life and health of infants and young children .In recentyears,the research on etiology of CHD has made a considerable progress. This review summarizes the currently available lit-erature on potential fetal exposures that might enhance the risk for cardiovascular defects.Information is summarized for ge-netic factors,physical and chemical factors (industrial and agricultural pollution,X-ray radiation,air pollution,smoking,al-cohol abuse,etc.),infection during pregnancy,medication during pregnancy,maternal mental stress and maternal diseases.CHD generally results from the comprehensive effects of multitude risk factors rather than single one or their simple combi-nation.Preventive intervention targeting risk factors should be suggested,which would help reduce the occurrence of CHD.
【Key words】 Cardiovascular abnormalities; Heart defects, congenital; Risk factors; Environmental pollution; Heredity
(J Int Obstet Gynecol, 2012, 39:183-186)
·综 述·

简称先心病, 是指胎婴儿心脏或大血管大体的结构
异常, 对心功能产生了实际或潜在影响的一组出生
缺陷,其发病率较高,在出生婴儿中达 0.4%~0.8%
[1],为目前婴幼儿死亡的首要原因
[2]。 CHD主要表现类
型有室间隔缺损(VSD)、房间隔缺损(ASD)、动脉导
管 未 闭 (PDA)、 法 洛 四 联 症 (TOF)、 主 动 脉 缩 窄
(COA)、主动脉瓣狭窄(AS)、肺动脉狭窄(PAS)和肺
动脉瓣狭窄(PVS),其他较罕见的 CHD 有单心室、
单心房、肺动脉闭塞等,其中以 VSD 最为常见。 除个
别小缺损在患儿5 岁前有自愈的机会外, 绝大多数
需手术治疗。 其临床后果严重,通常导致流产、死胎、
死产、新生儿死亡,以及儿童、青少年和成人残疾,给
社会和家庭带来沉重负担
。 人类对 CHD 病因的探讨
一直没有停止,但目前仍未能完全阐明,绝大多数学
者多年来主要围绕遗传因素、环境因素及遗传因素-
环境因素相互作用探究
CHD 的病因。 传统的研究侧
重于遗传因素的分析, 但发现环境等其他因素也起
重要作用。 研究 CHD 的病因,了解与 CHD 发生相关
因素,对于降低 CHD 的发病率、提高人口素质具有
极重要的意义。 就 CHD 各病因的研究进展,特别是
外界环境因素影响作一综述。
1 遗传因素
1.1 染色体突变 染色体异常包括染色体数目异
常和染色体结构异常,可同时伴有多种心脏或心外
畸形,不同染色体异常伴发心脏畸形的类型及概率
各不相同。染色体数目异常能引起各类综合征
,如21-三体综合征、18-三体综合征、13-三体综合征和
5p 综合征等,多伴有 CHD。 其 CHD 的表现类型也多
种多样,如 VSD、ASD、PDA 和 PAS 等。 染色体结构
异常主要有缺失、异位和倒位等。 Green 等[3]应用免
疫荧光原位杂交技术与多态性标记对
10 例 3p 综合
征患儿染色体的缺失区域3p25~26 的 21 个位点进
行分析, 提示房室间隔缺损的基因定位于 3p25 内。
另有研究表明CHD 与 22q11 微缺失有关[4]。 22q11
缺失综合征包括:先天胸腺发育不全、腭心面综合征
和膜周型室间隔缺损。 主要表现为心脏畸形、腭裂、
胸腺发育不全和低钙血症, 认知及交流障碍以及发育迟滞。
1.2 单基因突变 其遗传方式符合孟德尔遗传定
律,也称孟德尔遗传病,临床上表现为综合征或常见
的单一畸形。其遗传形式包括常染色体显性遗传、常
染色体隐性遗传、X连锁遗传、Y 连锁遗传。 目前约
有120 种单基因病伴有心血管系统缺陷性综合征,
如马凡综合征、Holt-Oram 综合征、 软骨外胚层发育
不全综合征、进行性肌营养不良症假肥大型等。 目前
较肯定的可导致
CHD 的基因有:心脏特异性同源盒
Csx 基因(NKX2-5)、GATA 结合蛋白 4(GATA4)、T-
同源盒基因5(TBX5)、色素域解旋酶 DNA 结合蛋白
7(CHD7)、Pax43、连接蛋白 43(Connexin43)、螺旋-
环-螺旋结构转录因子 AP-2b、 锌指结构转录因子ZIC3 等。
1.3 多基因遗传 多基因遗传是指遗传因素和环
境因素共同作用产生的某些异常,有明显的家族性,
而且同时受环境因素的影响。 多数表现为单纯的心
血管畸形而不伴其他系统的畸形。 Jiao等[5]利用带有
一段骨形态发生蛋白4(Bmp-4)减效基因的转基因
小鼠进行Bmp-4 表达的调控, 通过调控, 可了解
Bmp-4 在心脏发育中的作用。 结果发现,Bmp-4 的
缺失会导致ASD 和 VSD 的发生。 而且 Bmp-4 的表
达水平越低,心脏畸形表现就越严重。 也有学者发现
利钠肽前体A(NPPA)T2238C 等位基因的突变可能
是圆锥动脉干缺损的危险因素[6]。
2 环境因素
2.1 理化因素 物理、化学物质对心脏的致畸作用
广泛受到关注。动物实验和流行病学调查也证实了
物理、化学环境因素与CHD 的发生存在相关性。 动
物实验证明,胚胎暴露于除草醚会导致先天性心脏
缺损,最常见的畸形是VSD[7]。 Loffredo等[8]揭示,
妊娠早期暴露于除草剂或灭鼠剂等有机农药中与娩出
大动脉转位的患儿有关,同时三氯乙烯可以导致子
代心脏发育异常
。 妊娠 3~8 周是心脏发育的关键时
期,在这段时期接触放射线可引起多种畸形。 国内外
有报道称,CHD 可能与放射线接触有关, 但目前关
于放射线对心血管发育的特殊作用尚无定论
[9-10]。 重金属对CHD 的影响已有报道[11]。 Malik
等[12]调查发现, 长期暴露于有毒化学物质的母亲 , 其胎儿的
CHD 发病率明显升高。 最近研究还发现,饮用水中
三卤甲烷高含量与VSD 相关[13]。
目前关于大气污染对胎儿心血管系统发育影响
的调查结果虽然尚不一致, 但也初步显示与心血管
系统的发育异常有关。 大气污染与胎儿心血管发育
异常关系的流行病学调查结果因涉及的地区、 人群
和调查方式等的不同而有差异。 2009 年报道了对美
国亚特兰大市进行的一项研究,观察了可吸入颗粒物(PM10)
以及二氧化氮(NO2)、一氧化碳(CO)和臭氧(O3)等大气污染物与
ASD、PVS、TOF 等心血管发育异常的关系。 结果表明,PM10 吸入的增加与 PDA
发生率的升高有关[14]。另一项观察表明,空气中二氧化硫(SO2)
的浓度与TOF 的发生存在相关性,NO2和PM10 增加了 TOF 的患病风险[15]。英国的一项调查也显示,黑烟、SO2与PDA 的增加有关[16]。 然而,有的
调查结果也不甚一致,如 2009 年澳大利亚布里斯班
市的一项调查未能证实大气污染与心血管出生缺陷
存在相关性[17]。 2009年Li 等[18]对可由大气颗粒物携
带的毒物砷对脊椎动物斑马鱼胚胎发育的影响进行
研究,结果表明,亚砷酸盐溶液暴露导致胚胎发育过
程中心脏的形态和功能发生改变, 包括心室形态异
常和心动过缓等。还有研究证实,妊娠期不良生活习惯如酗酒、吸
烟与被动吸烟等也是
CHD 的危险因素。 Grewal 等[19]以人口数量为基础的病例对照研究发现, 妊娠期饮酒会增加D 型大动脉转位的风险 。 Woods 等
[20]对1998 年 1 月—1999 年 12 月出生的 18 016 例活产
儿进行回顾性队列研究, 结果显示吸烟与心血管畸较其阳性率及病原体数量上的差异
。 结果发现,实验组中TOX,RV,HCMV,HSV 和 HPV B19 病原基因阳
性 检 出 率 分 别 为
16.2% ,18.8% ,28.8% ,7.5% 和
17.5%, 对照组分别为 0,0,18.8%,6.2%和 0。 TOX,
RV 和 HPV B19 在两组间差异有统计学意义,HCMV
和HSV 在两组间差异无统计学意义。 实验组与对照
组心肌组织HCMV 阳性者定量检测值分别为(5.50±
1.30) 拷贝/mL 和 (5.30±0.33) 拷贝/mL,HSV 阳性者
定量检测值分别为(4.51±0.87)拷贝/mL 和(4.32±
0.17)拷贝/mL,实验组数值高于对照组,但差异均无
统 计 学 意 义 。 这 提 示 CHD 的 发 生 与 TOX,RV,
HCMV,HSV 和 HPV B19 感染存在密切关系。 另有
研究也表明,CHD 胎儿的母亲妊娠前和(或)妊娠早
期感染HPV B19,TOX 和 RV 可能与 CHD 的发生
有关[22]。 Bobertson等[23]
通过流行病学调查及干预试
验确定RV 是 CHD 的危险因素。 王晓明等
[24]首次从CHD 患儿心脏组织中检测到 TOX-DNA, 检出率为
15%, 而同期健康心脏组织的检出率仅为 3%,CHD
患儿心脏TOX 感染率明显高于对照组。 HPV B19 是
近10 年来发现的与人类疾病密切相关的病原体,有
研究表明HPV B19 与 CHD 的发生有关[25]。
2.3 药物因素 妊娠期用药对胎儿的影响显著,且
与药物种类、剂量、给药时间相关。 妊娠妇女如果在
妊娠早期应用某些药物,则其子代患 CHD 的概率明
显提高。 很多研究表明,妊娠妇女服用抗癫痫、抗抑
郁等药物具有危险效应[26]。 Oberlander等[27]研究发
现,血管紧张素转化酶抑制剂使子代患 CHD 的风险
增加3.72 倍。 动物实验发现,渥曼青霉素可造成胚
胎的心脏发育异常[28]。
2.4 心理及疾病因素 母亲在妊娠期受到极度的
精神刺激或长时间刺激也可致胚胎心脏发育异常。
Carmichael 等[29]报道,妊娠期存在应激性事件与新
生儿患流出道心脏畸形、神经管畸形和唇裂有关。 中
国的一项病例对照研究也发现: 妊娠期有精神刺激
事件发生的妇女,其后代患 CHD 的风险是正常妊娠
妇女的3.93 倍[30]。 Corrigan
等[31]研究发现,妊娠前伴有糖尿病的母亲出生
CHD 胎儿的比例是正常母亲
的5 倍,相关性在大动脉转位、二尖瓣、肺动脉瓣闭锁、右室双出口、TOF
等中存在差异。另有文献报道,母亲患苯丙酮尿症、发热性疾病及妊娠期肥胖与胎
儿患CHD 有关[2]。CHD 是影响儿童生存与发展的重要公共卫生
问题。 导致 CHD 的原因很多,目前还不完全清楚,需
要多个学科不断地深入探讨。 CHD往往不是单一因
素作用或简单的单因素作用相加的结果
, 而是各个危险因素综合作用的结果。 只有弄清 CHD 的病因才
能深入探讨其发病机制,提出针对性的预防措施,从而有效降低
CHD 的发病率。

参 考 文 献
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收稿日期
:2011-10-
形相关

2.2 生物因素 妊娠早期妇女的病毒感染与 CHD
的发病有密切的关系, 如果妊娠妇女发生弓形虫
(TOX)、
风疹病毒
(RV)、
巨细胞病毒
(HCMV)、
单纯
疱疹病毒
(HSV)、
柯萨奇病毒和微小病毒
B19(HPV
B19)感染等,则胎儿出现心血管畸形的风险明显增


吴春涛等
[21]
采用聚合酶链反应荧光定量方法分
别检测
CHD 患儿(实验组)及由于风湿性心脏病患
者和妊娠期高血压疾病引产的死婴(对照组)心肌组
织中的
TOX,RV,HCMV,HSV 和 HPV B19 病原 ,比

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发表于:2013-09-13 22:51

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