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系统概述

泌尿系统疾病

发表者:王守伟 2927人已读

   泌尿系统主管机体尿液的生成和排泄功能,由肾、输尿管、膀胱、尿道及有关的血管、神经等组成。肾不仅是人体主要的排泄器官,也是一个重要的内分泌器官,对维持机体内环境的稳定起相当重要的作用。此介绍内科常见肾脏疾病。

【肾的生理功能】宝丰县中医院中医内科王守伟

肾的生理功能主要是排泄代谢产物及调节水、电解质和酸碱平衡,维持机体内环境稳定。

(一)肾小球滤过功能

是代谢产物排泄的主要形式。其中含氮类废物如尿素、肌酐等多由肾小球滤过排出,部分有机酸如马尿酸、苯甲酸、各种胺类及尿酸等也有一部分经肾小球滤过排出。

肾小球滤液必须经肾小球毛细血管壁滤过。毛细血管壁由有孔的内皮细胞、肾小球基底膜(glomerular basement membrane,GBM)和足细胞(脏层上皮细胞)构成。足细胞通过稀疏的足突附着于GBM上。足突间裂隙孔由一层裂隙膜所封闭,它的功能是作为一种可变更的黏附连接,是一种防止中、大分子量蛋白漏出的重要的分子屏障。足细胞病典型的表现为蛋白尿,可伴或不伴肾病综合征。足突通过integrins和dystroglycans附着于其下的GBM。足突与邻近的足突重叠交叉,足细胞的足突侧的podocalyxin通过静电排斥使相邻的足突分开,形成滤过裂缝。当然并非所有肾病范围的蛋白尿都是由于足细胞病造成,因为肾小球滤过屏障还包括肾小球内皮细胞和GBM。研究显示足细胞有多种裂隙膜蛋白。Neph-1与Nephrin,podocin和FAT1相互作用构成了肾小球滤过屏障的分子筛。这些裂隙膜蛋白的缺乏或突变会引起大量尿蛋白。GBM是由肾小球上皮细胞和内皮细胞产生的细胞外基质构成,它对维持正常肾小球结构、固定邻近细胞及构成滤过屏障起着重要作用。它由下列一些主要成分构成:Ⅳ型胶原形成GBM基本构架,其间充填着各种物质包括层连蛋白、纤连蛋白、巢蛋白、硫酸类肝素蛋白聚糖等。层连蛋白、纤连蛋白及巢蛋白的主要功能是将细胞黏附于GBM上,阴离子硫酸类肝素蛋白聚糖和肾小球内皮细胞和上皮细胞表面的涎蛋白共同形成电荷屏障。所以,肾小球滤过膜除具有大小选择性,能限制大分子物质通过外,还具有电荷选择性,能限制带阴电荷物质滤过。电镜测定正常人基底膜厚度约为300~350nm。GBM在几种肾脏病时受影响,如Alport综合征,Goodpasture综合征和糖尿病肾病。X染色体上编码Ⅳ型胶原α5链的基因或2号染色体上编码Ⅳ型胶原α3和α4链的基因异常可以导致所有三种形式的Alport综合征(X连锁、常染色体隐性和显性遗传)。薄基底膜肾病(thin BMN,TBMN)与编码Ⅳ型胶原α3或α4的基因突变有关。而抗GBM病则是一种针对Ⅳ型胶原α3链NCI区的免疫性疾病。

肾小球系膜细胞及环绕的基质构成系膜区,通过内皮与毛细血管腔分开。肾小球系膜细胞除支撑肾小球毛细血管丛外,还有收缩、分泌功能,其上有一些血管活性物质的受体,因此可以根据全身情况调节收缩而改变滤过膜的滤过面积。系膜细胞还有吞噬功能,可以清除肾小球滤过的某些大分子物质。

肾小球滤过率(GFR)主要取决于肾小球内毛细血管和肾小囊中的静水压、胶体渗透压以及滤过膜的面积和毛细血管超滤分数(后二者总称为滤过系数)等因素。

肾血流量和GFR在不同的肾灌注压的情况下保持相对恒定,此即肾血流量和肾小球滤过率的自身调节。这种自身调节有着重要的生理意义,一方面它保证了机体在血流动力学变化时肾小球滤过仍能稳定地进行,体内代谢废物得以继续排出,另一方面又保证了体液的平衡。

(二)肾小管重吸收和分泌功能

肾小球每日滤过的原尿可达180L,其中电解质成分与血浆基本相似。但正常人每日排出的尿量仅1500ml左右,原尿中99%以上的水和很多物质被肾小管重吸收。

近端肾小管主要承担滤液的重吸收功能,滤过的葡萄糖、氨基酸100%被重吸收,通过Na↑+-K↑+ ATP酶,Na↑+在近端肾小管中主动重吸收,主要的阴离子碳酸氢根(HCO↓〓)和C1↑-随Na↑+一起转运。HCO↓〓重吸收还继发于H↑+的分泌。这样90%的HCO↓〓、70%的水和NaC1被重吸收。

髓袢薄支在逆流倍增过程中起着重要作用,维持髓质间质的高张及尿液的浓缩和稀释。薄升支对Na↑+和Cl↑-非常容易透过而不透过水,小管腔中NaC1浓度降低,即滤过液被稀释,越靠近皮质浅部其浓度越低。从上升支转运出去的NaC1在相邻肾间质中,可以把下降支的水析出,而薄降支上皮对水易透过,对Na↑+和Cl↑-低透过,于是下降支管腔中渗透浓度升高,当下降支内的液体再次到达上升支时,NaC1再次被转运出去,结果除继续稀释管腔液外,还使同一平面肾间质NaC1梯度更高,这样反复循环,相同间质渗透梯度朝髓质深部不断上升,最后形成一个从浅部到深部递次增大的渗透梯度。加之,直小血管排列呈发夹样,与髓袢平行走向,因此也有逆流交换,使髓质已形成的渗透梯度不致因为水的重吸收而明显改变。髓质间质渗透梯度的存在是精氨酸加压素(arginine vasopressin,AVP)起抗利尿作用的条件之一。

远端肾小管,特别是连接小管是调节尿液最终成分的主要场所。连接小管上有AVP的V2受体及加压素调节的水通道水孔蛋白表达。集合管管腔膜在AVP作用时通透性明显增高,但AVP仅能促使皮质部小管透过水而不透过尿素,这样,尿素得以浓缩;而在髓质部集合管,AVP既可使水又可使尿素通透,在间质高渗透梯度的吸引下,大量水被重吸收,高浓度的尿素则进入间质,而后进入髓袢下降支,再逐段循行至集合管,此即尿素再循环。

(三)肾脏和激素

肾脏不仅是激素作用的靶目标,而且它还合成、调节和分泌激素,影响非肾的功能,例如红细胞生成及骨的代谢。这些激素包括化学上不同的种类,例如蛋白质、肽、脂质、核苷和氨基酸衍生的分子。肾脏分泌的激素可分为血管活性肽和非血管活性激素。前者作用于肾本身,参与肾的生理功能,主要调节肾的血流动力学和水盐代谢,包括肾素、血管紧张素、前列腺素、激肽释放酶-激肽系统、内皮素、利钠肽(包括旁分泌的肾脏利钠肽urodilatin)以及类花生酸类物质;非血管活性激素包括1α-羟化酶和红细胞生成素等。肾脏在几种肽和蛋白质激素的清除率和灭活上起着重要的作用。循环和局部产生的激素的内在网络系统对肾内肾小球和肾小管的功能起着调节作用。

【肾脏疾病的评估】

(一)估计疾病病程

是急性还是慢性,这一鉴别对诊断、治疗和预后都很重要。

(二)尿液检查

常为诊断有无肾损伤的主要依据。

1.蛋白尿近年来认识到蛋白尿是糖尿病、进展性肾脏病和心血管病的一种独立的危险因素。直接针对减少蛋白尿的干预性治疗现在已成为慢性肾脏病治疗的主要方法之一。每日尿蛋白持续超过150mg或尿蛋白/肌酐比率(PCR)>200mg/g称为蛋白尿。微量白蛋白尿的定义是:24小时尿白蛋白排泄在30~300mg。

产生蛋白尿的原因很多,一般可分为以下4类:

(1)生理性蛋白尿:①功能性蛋白尿,是一轻度、暂时性蛋白尿,常伴发热、运动或充血性心衰。②体位性蛋白尿常见于青春发育期青少年,于直立和脊柱前凸姿势时出现蛋白尿,卧位时尿蛋白消失,一般量<1g/d。

(2)肾小球性蛋白尿;其起因主要由于肾小球毛细血管壁屏障的损伤,足细胞的细胞骨架结构和它们的裂隙膜或GBM的损伤,使血浆中大量蛋白尿滤过并超出肾小管重吸收能力,而出现于尿中。如病变较轻,则仅有白蛋白滤过,称为选择性蛋白尿;当病变加重,更高分子量蛋白质(主要是IgG)无选择性地滤出,称为非选择性蛋白尿。

(3)肾小管性蛋白尿:当肾小管受损或功能紊乱时,抑制了近端肾小管对正常滤过的蛋白质重吸收,导致小分子蛋白质从尿中排出,包括β↓2微球蛋白、溶菌酶等。

(4)溢出性蛋白尿:血中低分子量蛋白(如多发性骨髓瘤轻链蛋白、血红蛋白、肌红蛋白等)异常增多,经肾小球滤过而不能被肾小管全部重吸收所致。尿蛋白电泳显示分离的蛋白峰。

2.血尿分为肉眼血尿和显微镜下血尿两种,详见本篇第二章。

3.管型尿尿中管型的出现表示蛋白质在肾小管内凝固,其形成与尿蛋白的性质和浓度、尿液酸碱度以及尿量有密切关系,宜采集清晨尿标本做检查。管型尿可因肾小球或肾小管性疾病而导致,但在发热、运动后偶可见透明管型,此时不一定代表肾脏有病变。但若有细胞管型或较多的颗粒管型与蛋白尿同时出现,则临床意义较大。

4.白细胞尿、脓尿和细菌尿新鲜离心尿液每个高倍镜视野白细胞超过5个或1小时新鲜尿液白细胞数超过40万或12小时尿中超过100万者称为白细胞尿。因蜕变的白细胞称脓细胞,故亦称脓尿。清洁外阴后无菌技术下采集的中段尿标本,如涂片每个高倍镜视野均可见细菌,或培养菌落计数超过10↑5个/ml时,称为细菌尿,可诊断为尿路感染。

(三)肾小球滤过率测定

指肾在单位时间内清除血浆中某一物质的能力。通常以清除率测定肾小球滤过率,推算出肾每分钟能清除多少毫升血浆中的该物质,并以体表面积校正。单纯以血肌酐反映GFR不够准确。临床上既往多采取留血、尿标本测定肌酐清除率的方法进行GFR的评估。正常值平均在100±10ml/min左右,女性较男性略低。

最近美国国家肾脏基金会的肾脏病预后的质量倡议(kidney disease outcome quality initiative,K/DOQI)对慢性肾脏病(chronic kidney disease,CKD)的临床实践指南中推荐用两种公式计算成人GFR,一种是Cockcroft-Gault公式,一种是MDRD的简化公式,其优点是不必留尿。不同国家和民族是否均适用这两种公式尚待进一步的研究。但在某些情况,如年龄或身材大小极端、严重营养不良或肥胖、肌病或瘫痪和素食者,应留血、尿测定内生肌酐清除率。

(四)影像学检查

包括超声显像、静脉尿路造影、CT、MRI、肾血管造影、放射性核素检查等。

(五)肾活检

为了明确诊断、指导治疗或判断预后,在无肾穿刺禁忌证时可行肾穿刺活检。这对明确各类原发性肾小球病,如轻微性肾小球病变、局灶性节段性肾小球硬化、膜性肾病及各类增生性肾小球肾炎等的组织形态学诊断很有帮助;对一些继发性肾小球病包括系统性红斑狼疮有无肾损害、分型及指导治疗,遗传性肾脏疾病,急性肾衰竭和移植肾排斥的鉴别诊断等都十分有帮助。

【肾脏疾病常见综合征】

肾及泌尿系统疾病经常会引起一组组临床症状、体征和实验室表现相似的综合征,识别患者属于哪一种综合征对疾病诊断很有帮助。

(一)肾病综合征

各种原因所致的大量蛋白尿(>3.5g/d),低白蛋白血症(<30g/L),明显水肿和(或)高脂血症的临床综合征。

(二)肾炎综合征

以血尿、蛋白尿及高血压为特点的综合征。按病程及肾功能的改变,可分为急性肾炎综合征(指急性起病,病程不足一年者)、急进性肾炎综合征(指肾功能急性进行性恶化,于数周至数月内发展为少尿或无尿的肾衰竭者)和慢性肾炎综合征(指病程迁延一年以上)。

(三)无症状性尿异常

包括单纯性血尿和(或)无症状性蛋白尿,以及不能解释的脓尿(白细胞尿)。

(四)急性肾衰竭和急进性肾衰竭综合征

区别GFR的下降是几天(急性肾衰竭,ARF)还是几周(急进性肾衰竭,RPRF)发生,在临床上有用。这两个综合征的病因也稍有不同,如由于脓毒症、肾毒性药物、休克或其他原因导致急性肾小管坏死是ARF的常见病因,而由于免疫损伤或血管炎引起毛细血管外增生性(新月体)肾小球肾炎是RPRF而非ARF的重要原因。

(五)慢性肾衰竭综合征

慢性肾衰竭(CRF)是指不管什么原因导致的进行性、不可逆性肾单位丧失及肾功能损害。

【肾脏疾病防治原则】

肾脏疾病依据其病因、发病机制、病变部位、病理诊断和功能诊断的不同,选择不同的治疗方案。其治疗原则包括去除诱因,一般治疗,抑制免疫及炎症反应,防治并发症,延缓肾脏疾病进展和肾脏替代治疗。

(一)肾小球病理及免疫发病机制的研究和对慢性肾衰竭发病机制及有关病理生理研究

为制定合适的治疗方案创造了条件,促进了糖皮质激素、细胞毒药物和亲免素调节剂(immunophillin modulator)等的合理应用。

新型的细胞免疫抑制剂,如亲免素调节剂[包括环孢素、他克莫司和西罗莫司(雷帕霉素)和麦考酚吗乙酯(霉酚酸酯)]等被应用于临床,由于其通过影响细胞内信号转导旁路等途径选择性抑制T辅助细胞及T细胞毒效应细胞,除用于肾移植预防排斥治疗外也被用于难治性肾小球病的治疗。但其长期疗效、有效剂量及不良反应等还有待于进一步确定。

(二)降压治疗

在肾脏疾病中尤为重要。因为肾小球病变常常伴有高血压,慢性肾衰竭者90%出现高血压。持续存在的高血压是加速肾功能恶化的重要原因之一,积极控制高血压是肾脏疾病各阶段治疗中十分重要的环节。我国高血压防治指南(2005)中有关高血压定义和治疗的临床指南以及美国肾脏病学会有关慢性肾脏病(CKD)的指南均制定了降压治疗的靶目标。降压时除应关注降压达靶目标,还应选择能延缓肾功能恶化、具有肾保护作用的如血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)和(或)血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂(ARB)类降血压药物。

(三)减少蛋白尿治疗

由于蛋白尿本身对肾的有害作用,故不仅要重视病因治疗减少尿蛋白,也要重视对症治疗,直接减少尿蛋白排泄。

(四)红细胞生成素(EPO)、活性维生素D↓3、HMG-COA还原酶抑制剂的应用

EPO的广泛应用已使慢性肾衰竭患者的症状和生活质量有明显的改善。近年来对红细胞生成素治疗的靶目标较前有了更高的要求,刺激红细胞生成又有了新的作用时间更长的药物。

活性维生素D制剂或同类物除了钙内环境平衡外尚有的抗炎作用,还可改善血透患者生存率,降低心血管疾病的死亡率和感染死亡率。

H MG- COA还原酶抑制剂即他汀类调节血脂药物的降脂治疗,在肾脏疾病中也显示了另一些独特的治疗作用。

(五)饮食治疗

在CKD患者推荐减少蛋白质的摄入量,优质低蛋白摄入的代谢作用可降低尿素氮的产生,减少尿毒症毒素,相当于具抗炎及抗氧化作用,改善胰岛素抵抗。研究证明优质低蛋白饮食有独立的减轻蛋白尿作用,还有预防和减轻慢性肾功能不全的并发症包括酸中毒,高钾血症,高磷血症和尿毒症症状的效用。在饮食治疗方面,还应注意减少盐(不超过6g/d)的摄入。最近的研究显示高钠饮食则尿钠排泄增多,体重增加,平均动脉血压较高,尿白蛋白排泄增加。

(六)肾脏替代治疗

肾脏替代治疗是终末期肾衰竭患者唯一的有效治疗方法。最近提出了适时开始透析和一体化(综合)治疗的概念,以提高终末期肾衰竭患者的存活率和生活质量。肾脏替代治疗包括:

1.透析治疗

(1)腹膜透析:包括连续性和间歇性腹膜透析两种。近年来由于腹膜透析连接系统的改进,包括自动腹膜透析机的应用,使腹膜透析有关的感染并发症减少。其操作简便,安全有效以及残存肾功能保护较好的特点在肾脏替代治疗中起了非常重要的作用。

(2)血液透析:通过扩散、对流及吸附清除体内积聚的毒性代谢产物,清除体内潴留的水分,纠正酸中毒,达到治疗目的。随着透析设备更趋先进,治疗效果更好、更安全。

2.肾移植成功的肾移植可以使患者恢复正常的肾功能(包括内分泌和代谢功能)。肾移植后长期需用免疫抑制剂,以防止排斥反应。近年来随着新型免疫抑制剂的应用,肾移植的存活率明显改善。

(七)中西医结合治疗

祖国医学的辨证施治为肾脏疾病提供了又一治疗手段,大黄、雷公藤总苷、黄芪等制剂的作用也已得到很多的实验研究证实。有关某些中草药(如关木通等)具有的肾毒性已受到重视。

【进展和展望】

肾脏病学通过众多生物分子医学的研究取得了很多的进展。分子细胞生物学及重组DNA技术在肾脏疾病的研究中应用已很普遍。肾脏疾病的发病机制涉及免疫、肿瘤、炎症、细胞毒损伤以及其他途径的损伤,研究寻找致病通路中有关的分子标志以及分析有关候选基因也有不少的新认识,其中有的已成为各种干预治疗的目标。

肾脏疾病免疫发病机制认识逐步深入。在各种肾小球疾病的发展过程中,在多种损伤因子的作用下,肾脏内炎症、单核或巨噬细胞浸润,各种趋化和黏附分子释放,细胞损伤、凋亡和增生,特别是足细胞的损伤,凋亡和转分化,引起大量蛋白尿,最后导致纤维化和肾小球硬化,是肾小球疾病发展、恶化、肾功能丧失的共同途径。

终末期肾脏病(ESRD,需要肾脏替代治疗的肾衰竭)的流行病学资料显示全球ESRD人数持续增加,其年增长速度已超过了人口年增长率。为了减轻其对公共卫生资源的负荷,2002年K/DOQI-CKD的临床实践指南中首次正式向全球推出了慢性肾脏病(CKD)这一概念。目的是使公众关注肾脏,注意筛查,及时诊断,治疗合并症,评估进展及延缓疾病进展至ESRD。

慢性肾脏疾病进展机制的研究,已知肾素-血管紧张素-醛固酮系统(RAS)对慢性肾脏病的进展是一个重要的介质,通过ACEI或AT1R拮抗剂(ARB)药物阻断RAS,可延缓CKD的进展。随着对RAS认识的深入,干预治疗也有新的方向。目前在临床及实验研究中应用螺内酯和新型选择性的醛固酮阻滞剂(SAB) eplerenone (Inspra)在减少心血管和肾脏病患病率和死亡率上提供了新的希望。

进展机制的了解,提示了可能的预防方法,药物干预控制血压,减少蛋白尿,降低血脂,停止吸烟,在糖尿病患者严格控制血糖,饮食治疗减少蛋白摄入。综合多因素处理CKD患者,可延缓肾脏病的进展和延迟肾脏替代治疗的开始。有研究显示以全反式维A酸(AtRA)为代表的视黄醛衍生物具有抗炎、抗增生、调节细胞分化和凋亡、抑制纤维化及明显的降低蛋白尿和肾脏保护作用在治疗人类各种肾脏疾病方面展现可能的前景。

在某些肾脏病例如Fabry病,现在已可采用Agalsidase(重组人半乳糖苷酶A)治疗,替代缺陷的酶。这种称之酶替代治疗(enzyme replacement therapy)是防止肾脏病进展的又一个例子。

终末期肾脏病患者必须依靠肾脏替代治疗。肾脏替代治疗无论是血液透析、腹膜透析或肾移植,无论是基础研究及临床应用研究都取得了长足进步和良好的效果,使肾在人体的各器官衰竭中成为非常突出的一个替代最为成功的器官。

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发表于:2011-09-08 10:16

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