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学术前沿

击败“全民公敌”--阿尔茨海默病

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击败“全民公敌”--阿尔茨海默病


发表时间:2015-03-20


作者:首都医科大学宣武医院神经内科  贾建平,陈硕琦,武力勇首都医科大学宣武医院神经内科武力勇

 

摘要:随着人口老龄化的发展,作为全球人口第一大国,我国已进入了不可逆转的老龄化社会,阿尔茨海默病(alzheimersdiseaseAD)作为威胁老年人身心健康的一大杀手,已经成为世界人民的“公敌”。

AD是常见的神经系统变性类疾病,主要临床表现为渐进性记忆障碍、认知功能障碍、人格改变及语言障碍等神经精神症状,从而严重影响着患者的社交、职业与生活功能,并使患者最终走向死亡。

AD的患病率随年龄增高不断上升,在65岁以上人群中约为5%,而在85岁以上人群中甚至高达20%。一旦被这一“杀手”盯上,便会使老年人逐渐丧失独立生活能力,需要长期的照顾和护理,造成大量人力、物力和财力消耗,给社会发展带来沉重的经济负担。如何去击败这一“全民公敌”,对我国乃至全世界都具有重要意义。本文将简要分析2014年中与AD发病主要机制有关的药物治疗进展情况。

 

 乙酰胆碱酯酶抑制剂(AChEI

乙酰胆碱(ACh)是脑内重要的神经递质,由胆碱能神经元释放。当机体对新刺激进行分析时,基底前胆碱能神经元被激活,皮层、海马等脑区内ACh的释放会随着学习记忆、探究行为等认知活动而发生改变。既往研究显示,AD患者中胆碱能神经元减少,导致ACh合成、储存和释放减少,继而产生记忆减退和识别障碍为主的临床症状。因此,AChEIAD的治疗机制由此产生。

2014年,帕罗尼(Paroni G)等通过研究发现叉头蛋白O1抗体(FOXO1)与AD的氧化应激过程有关。并在评估FOXO1基因位点与散发性ADAChEI药物疗效之间的关系时发现,与使用AChEI药物疗效较好的患者相比,疗效较差的患者具有更高的FOXO1rs7981045G/G基因型频率,逻辑(logistic)回归分析同样证实了G/G基因型患者对AChEI药物的反应较差。

 

点评  目前,AChEI已成为治疗AD使用最为广泛的药物,起到了中流砥柱的作用。

 

 谷氨酸受体拮抗剂

谷氨酸能神经传递障碍在AD疾病进展过程中起着重要作用。AD发病过程中,谷氨酸可通过N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受体诱导神经元产生兴奋性毒性,引起死亡。因此,谷氨酸能突触功能的逐渐恶化和兴奋性毒性的进展都是AD发病机制的一部分。

谷氨酸受体拮抗剂美金刚治疗AD效果良好

美金刚作为一种特异、非竞争性的NMDA受体拮抗剂,一直被广泛应用于中-重度AD患者的治疗中。

最近两项日本的随机双盲对照试验表明,美金刚对中-重度AD具有良好的治疗效果,且耐受性好,尤其是在注意力、实践、视觉空间能力和语言方面都具有较好疗效,且对患者的精神行为和心理症状也有明显改善。

锡德里克·安维勒(Cédric Annweiler)等的研究也首次显示,美金刚与维生素D的联合使用可以抑制皮层神经元暴露于β-淀粉样蛋白(Aβ)和谷氨酸神经毒性作用下的退行性改变,并且,相较于此两种药物单独使用,美金刚与维生素D联用时这种抑制作用更强。

然而,狄思肯(Dysken MW)等通过研究发现,相比于单独使用美金刚或其与维生素E联用,单独使用2000IU/d的维生素E可延缓轻到中度AD患者认知功能损害,从而减轻照料者负担。这一结果也证实了科学家们在2013年时对此提出的猜想。

美金刚与AChEI类药物联用或效果更佳

20147月,美国的一项双盲、安慰剂对照的Ⅲ期药物临床试验表明,美金刚与AChEI类药物联用比单独使用AChEI类药物治疗中-重度AD患者更加经济、有效。另有一些回顾性研究也表明,长期联合应用美金刚和AChEI治疗老年AD患者可显著延缓认知功能障碍进展,有效避免患者焦虑情绪和攻击行为的发生。

同年12月,全球仿制药巨头Actavis与合作伙伴Adamas制药公司宣布,复方新药namzaric已获美国食品与药物管理局(FDA)批准,用于正在接受盐酸美金刚和盐酸多奈哌齐治疗且病情稳定的中-重度AD患者的治疗。Actavis计划于今年将namzaric推向市场。

Namzaric是一种每日一次的口服胶囊,由固定剂量美金刚和多奈哌齐组成,适用于目前正在服用美金刚(10mg每日2次;或28mg缓释片每日1次)和多奈哌齐(10mg)的患者。此外,该胶囊可以被打开,将内容物撒在食物上,以方便可能有吞咽困难的患者服用。

美金刚和多奈哌齐联合用药,是对于中度至重度AD患者的一套行之有效的治疗方案。Namzaric有助于帮助减轻患者日常用药的负担,并改善患者的依从性。Namzaric包括2种剂量,28mg/10mg14mg/10mg,后者可用于有严重肾功能损害的患者。

在这之前,FDA批准用于治疗AD5种药物中除了美金刚属于NMDA受体拮抗药外,其余4种(他克林、多奈哌齐、加兰他敏和卡巴拉汀)均属于AChEI

 

点评  综合以上研究结果可知,AChEI和谷氨酸受体拮抗剂已经成为了当今AD治疗中的一线药物,尤其是针对中-重度AD患者。同时,近年来国内外正如火如荼开展的新型AD治疗药物研究,其结果也令人十分期待。

 

 针对Aβ毒性假说的药物

Aβ毒性假说是AD致病机制中占主导地位的学说。Aβ主要是淀粉样蛋白前体(APP)经过α、β和γ分泌酶异常代谢所致。Aβ具有神经毒性,当其含量升高后,细胞并不能将其代谢,反而会大量积累,形成Aβ老年斑,促使神经元细胞损伤或死亡。

提出AD药物治疗新方向,但研究结果并不理想

2014年,多项临床试验在此方面开展。洛尔(RoherAE)等对病理证实为AD的患者进行了一项为期76周的临床试验,试验药物为γ分泌酶抑制剂semagacestat。该试验检测了干预前后受试者脑脊液中Aβ水平,同时也检测受试者的BACE1PS-1APP基因及其表达蛋白水解产生的C肽末端APP-CT99APP-CT83和γ分泌酶水解产物。研究显示,受试者脑中Aβ水平较对照组成倍增加,而APP、β分泌酶、γ分泌酶及其水解物含量、CT99/CT83水平无明显变化。此试验是semagacestat首次在人体进行的研究,但其所代表的结果并不能充分说明γ分泌酶抑制剂对AD患者的治疗效果。

杜迪(Doody RS)等对一种优先结合可溶性淀粉样蛋白的人源性单克隆抗体solanezumab进行的一项Ⅲ期药物临床试验表明,其不能改善AD患者的认知功能障碍,这与萨洛韦(Salloway S)等对同类药物bapineuzumab进行研究后得出的结果相似。此外,另有学者对PF-04447943(一种强效、选择性磷酸二酯酶9A抑制剂)进行了一项多中心、双盲、安慰剂对照研究,结果显示,虽然安全性和耐受性良好,但经过12周治疗后,受试者的认知、行为和整体改善与对照组相比并无明显变化。加拉斯科(GalaskoD)等的类似研究也表明,此类晚期糖基化终产物受体(RAGE)抑制剂PF-04494700对轻-中度AD患者无明显疗效,甚至可加重认知障碍的程度。

在动物实验方面,多项以APPPS-1转基因小鼠为模型的研究对多个抑制Aβ生成的靶点进行了说明分析,提出了AD治疗药物的新方向。

 

点评  总体来看,2014年中并没有某种明确的药物在Aβ毒性方面抑制了AD的发生或发展。此类研究成果的缺失可能是试验样本量小、单一靶点治疗效果有限、干预时间过晚或者由于外界影响而使得相应药物与其疗效相关性评价困难等多方面原因导致的。

早期干预研究结果值得期待

既往研究显示,AD患者在其出现症状前数年脑内即已有Aβ沉积,因此,在以AD患者为受试者进行药物试验时,Aβ沉积已发生且几乎不可逆转。

针对这一问题,美国华盛顿大学近年开展了一项以无症状突变基因携带者为研究对象的临床药物试验,其全称为“显性遗传AD-药物试验部分”(DIAN-TU),是一项随机、双盲、安慰剂对照、多中心Ⅱ/Ⅲ期药物临床试验,以单克隆抗体gantenerumabsolanezumab为试验药物,对家族成员中携带PSEN1PSEN2APP三种早发性AD显性遗传基因的个体进行为期2年的研究,旨在研究这两种药物的安全性、耐受性和有效性,同时观察受试者脑脊液中Aβ含量变化。受试者均为无症状个体或轻度痴呆[临床痴呆评定量表(CDR=0.5-1],且处于(家族中AD患者发病年龄-15岁,家族中AD患者发病年龄+10岁)这一年龄阶段内。DIAN-TU成立于201212月,截至20149月,已纳入近200位突变基因携带者。目前,此项研究正在大力开展之中,2015年,中国也将作为一个新的试点国家加入其中。

此外,2013年哥伦比亚开展的一项crenezumab临床药物试验,同样也针对了AD临床前期人群(含有PSEN1E280A基因突变),检测受试者脑脊液Aβ水平变化情况。

 

点评  这两项研究对无症状或仅有轻微症状的AD基因携带者进行极早期干预,避免了受试者脑中大量不可逆的Aβ沉积对药物疗效造成的影响,因此,对于它们的结果,全世界学者均予以高度关注。我们期望这一在AD生物标志物有关方面进行的药物临床试验能打开AD治疗的大门,给AD患者以希望。

 

 针对Tau蛋白的药物

在正常情况下,人体Tau蛋白有磷酸化和去磷酸化两种形式,且二者保持平衡状态。但AD患者这种平衡状态被打破,Tau蛋白发生过度磷酸化。磷酸化的Tau蛋白与微管结合能力大大降低,最终大量磷酸化的Tau蛋白逐渐沉积形成双螺旋丝和神经纤维缠结。另外,有研究显示,Aβ纤维的沉积可诱导Tau蛋白聚集,而Tau蛋白的异常聚集也可促进Aβ沉积,表明此两种病理变化相互促进,共同引起AD发生。因此,Tau蛋白与Aβ一样,都是AD药物开发的重要靶点。如前所述,近期针对Aβ的药物开发陷入僵局,越来越多研究者将研究重点转向了以Tau蛋白为靶点的药物研究。其研究对象主要可分为3种,即Tau蛋白聚集抑制剂、促进Tau蛋白分解的复合物和Tau蛋白过度磷酸化抑制剂。

亚甲蓝(MTC)已被众多研究者认为是最有发展前途的Tau蛋白聚集抑制剂之一,因为它不仅能起到抗氧化作用,还能减少Aβ寡聚化,更重要的是,MTCTau蛋白聚集抑制作用更好。MTC的Ⅱ期临床研究已证明其对轻-中度AD患者有治疗效果,Ⅲ期临床研究也在启动中。2014年,有研究显示,一种新型稳定的还原性亚甲蓝(LMTX)能明显改善AD治疗的耐受性。

双重特异性酪氨酸磷酸化调节激酶1ADYRK1A)基因位于21号染色体唐氏综合征基因的相应区域,在唐氏综合征患者中可观察到早发性AD患者的存在,提示此基因可能与早发性AD患者脑内的Aβ病理改变和Tau蛋白磷酸化存在某种关联。由此,2014年有很多研究提示了某些潜在的治疗靶点可能可以抑制DYRK1A诱导的Tau蛋白磷酸化、Aβ生成和Aβ对磷酸化的Tau蛋白的影响,例如,Tau蛋白聚集。

动物实验方面,卡斯特罗-阿尔瓦雷兹(Castro-Alvarez JF)等发现,敲除周期依赖性蛋白激酶5CDK5)基因可逆转实验动物脑中Tau聚集,这或许可对AD治疗产生效果。而安德万(AdwanL)等又发现,托灭酸(Tolfenamic acid)可降低脑中与AD相关的蛋白质水平,例如,Aβ、TauCDK5,由此提出了一种新型药物的可能性。

诸如此类的研究还有很多,但这距离一种新药的提出还有很长的路要走。

 

点评  由此我们可以得出,虽然这类针对Tau蛋白的药物也许具有阻断疾病进程、改善患者预后的良好趋势,然而,由于AD是遗传和环境因素共同参与的一种综合性疾病,单一假说并不能解释AD的全部发病特征,而此类新型药物一般仅对AD的某一环节产生阻断作用,这可能就是上述药物基础研究和临床前试验有效,但反复Ⅲ期临床试验失败的主要原因。

 

 结语

综上所述,从目前情况来看,在AD的极早期甚至患者发病之前进行干预治疗,并且寻找出一个能够从多方面进攻这一“全民公敌”的多靶点药物,具有重要的临床意义,是今后药物研发和核心。



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发表于:2015-06-28 08:08

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