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主任医师 教授
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医学科普

心血管疾病的药物服用时间探讨(二)

发表者:吴小庆 819人已读

三、血脂的时间规律及对策:

目前临床上针对的血脂目标主要是胆固醇与甘油三酯:无锡市人民医院心血管内科吴小庆

人体内70%的胆固醇是靠自己合成的,另有30%是肠道吸收来的。这就解释了临床上有些患者,尽管已不吃或只吃极少量的含胆固醇食物,检查时仍发现体内胆固醇还是高于正常的原因。

胆固醇的合成是随着昼夜更替具有规律性,在医学上这种规律也被称为昼夜节律性。人体内胆固醇的合成,取决于影响胆固醇合成的羟甲戊二酸酰辅酶AHMG-CoA)还原酶的活性,这种酶的活性在一天之中的不同时间会呈现不同变化。在每天中午时分活性最低,而从午夜到凌晨的时间段中活性则变高,午夜12点此酶活性为最高峰,人体胆固醇的合成也就随之在午夜时分达到全天的高峰。因此,夜间是全天胆固醇控制的关键窗口。

大部分他汀类一天只要服一次就可以了,因此要根据他汀类的药代动力学,将其药效最高峰的时间调整至夜间12时。其中大部分药品在服后3-4小时左右疗效达峰,因此他汀类药物的常规服药时间为临睡前。

其中:洛伐他汀、辛伐他汀与食物同服可增加吸收,洛伐他汀空腹时服用可减少吸收30%,因此主张晚餐时服用。

普伐他汀与食物同服可减少吸收,因此主张睡前空腹服用。

氟伐他汀餐后服用,吸收减慢。空腹服用氟伐汀钠后,吸收迅速、完全(98%)。因此主张睡前服用。

瑞舒伐他汀与食物合用时,吸收率下降20%,但AUGA(曲线下面积)不变,最好在睡前空腹服用。

阿托伐他汀不受食物影响,睡前服。

匹伐他汀不受食物影响,游离型药物达峰时间(Tmax)延长,峰浓度

Cmax)下降,睡前服。

依折麦布:

其降胆固醇机理与他汀类不同,为胆固醇吸收抑制剂。通过选择性抑制小肠胆固醇转运蛋白,有效减少肠道内胆固醇吸收,降低血浆胆固醇水平以及肝脏胆固醇储量。不受食物影响,口服后达峰时间为1-2小时。而人体的胆固醇吸收主要在白天,所以依折麦布的服用时间与他汀类不同,须早晨服用。

甘油三脂的代谢与胆固醇不同,主要靠从肠道吸收。由食物中摄取的脂肪于肠道内,在胆汁酸、脂酶的作用下水解,其中大乳化颗粒崩解为微乳化颗粒后被肠粘膜吸收,在肠粘膜上皮细胞内合成甘油三酯,吸收入血,组成各种密度的脂蛋白颗粒。而体内合成只占一小部分,主要是在肝脏,其次为脂肪组织合成,由葡萄糖等转化合成甘油三酯进入血循环,所以血浆中甘油三酯的高峰是在餐后。

非诺贝特:

可以通过激活核受体,增加Apo AⅠ、Apo AⅡ及脂蛋白脂酶(LPL)的基因表达,减少Apo CⅢ的基因表达,从而增加血中Apo AⅠ、Apo AⅡ、HDLLPL的浓度,加速乳糜微粒及VLDL降解,降低TGLDL水平。口服后47小时左右血药浓度达峰值,与食物同服可使非诺贝特的吸收增加,吸收后血浆蛋白结合率可达99%,消除半衰期为20小时,因此可以每天早晨早餐时服用。

四、抑制血小板功能的药物服用时间:

人体血小板的寿命是7-10天,每天有1/10---1/14血小板是新生的,而每天1824点是人体新血小板生成的主要时间,人体心血管缺血性事件高发时间为早上6—12时,为人体血小板合成高峰后6小时。

阿司匹林:

肠溶阿司匹林在服用后需3--4小时才能达到血药高峰,晚上服用后,此时新生的血小板刚一生成就遇到了刚达血药浓度高峰的阿司匹林,阿司匹林可发挥最佳的治疗效果,因此以睡前服用为佳。有人发现睡前服用还有轻度的降血压作用。

阿司匹林抑制血小板的环氧化酶是不可逆性抑制,这种抑制作用对血小板来讲是终身的,因此只需每天一次,抑制已生成的血小板即可维持90%以上的血小板不发挥作用。相应如停用阿司匹林,也要在3-5天后才能使50%的血小板恢复活性。

阿司匹林引起消化道出血的副作用与其本身作用机理有关,不论大小剂量的阿司匹林都能阻断乙酰化环氧化酶1cox-1)部分活性,降低血栓烷A2TXA2)生成,防止血栓。但同时也降低了前列腺素(PGE2)产生,降低其介导的对胃黏膜的保护作用。如阿司匹林直接与胃肠道粘膜相互作用,不仅可以引起新的病变,而且加重已经存在的粘膜病变,诱发消化道出血

同时阿司匹林也可直接作用于胃黏膜的磷脂层,破坏胃黏膜的疏水保护屏障,使白三烯等细胞毒性物质释放增多,进而在局部损伤胃黏膜或肠粘膜屏障。

因此需尽量减少阿司匹林对胃黏膜的刺激作用,应缩短阿司匹林在胃内停留的时间。一方面应选用肠溶剂型,另一方面空腹服用有利于减少药物在胃内停留的时间,减少胃液对药物的侵蚀作用,提高生物利用度,降低胃肠道反应。

对于肠溶阿司匹林缓释剂,一般在晚间10点多时睡前,此时胃内已基本排空,此时服用最佳。

氯吡格雷:

是血小板聚集抑制剂,选择性地抑制ADP与血小板受体的结合,并抑制ADP介导的糖蛋白GPb/a复合物的活化,而抑制血小板聚集,对血小板ADP受体的作用是不可逆的,在氯吡格雷作用下的血小板寿命缩短。

口服氯吡格雷以后,血药浓度约在1小时后达峰,氯吡格雷是一种前体类药物,在体内需通过氧化作用形成2-氧基-氯吡格雷,才能起到药理作用。血浆中主要代谢产物的消除半衰期为8小时。食物对其影响不大,也可放晚上睡前服用。

替格瑞洛:

与氯吡格雷相同,也是作用于P2Y12ADP受体,以抑制ADP介导的血小板活化和聚集。但与氯吡格雷不同的是,替格瑞洛与血小板P2Y12 ADP受体之间的相互作用具有可逆性,没有构象改变和信号传递,并且在停药后血液中的血小板功能也随之快速恢复。

替格瑞洛负荷剂量给药后0.5小时,平均血小板聚集抑制(IPA)达41%,给药24小时后达到最大的IPA作用89%,此作用可保持28小时。因需一天二次服用。

五、缓释剂型及控释剂型类:

意义:缓控释制剂亦称长效制剂或延效制剂,系指用药后能在较长时间内持续释放药物以达到延长药物作用的一类制剂。

缓释制剂的特点:

1、能在较长时间内维持一定的血药浓度,从而减少了给药次数。

2、可以克服血药浓度的峰谷现象。

因控缓释剂型都需在肠道崩解,因此需快速通过胃部,所以都需空腹服用,除少数外,一般都放在早晨饭前服用。

缓释制剂可分为:

①骨架分散型缓释制剂;②薄膜包衣缓释制剂;③缓释乳剂;

④缓释微囊剂;⑤注射用缓释制剂;⑥缓释膜剂。

其中骨架片可分为:

A、不溶型骨架片;B、溶蚀型骨架片;C、凝胶型骨架片

A型不溶型骨架片为不可分片;BC溶蚀型及凝胶型为可分片。

渗透泵片均为不可分型,根据工艺不同又可区分为:单室泵片和多室泵片。

附:

六、高血压治疗药物的时间选择:

一)、钙通道阻滞剂:

钙通道阻滞药(calcium channel blockers)又称钙拮抗药是一类能选择性地阻滞Ca2+经电压依赖性钙通道流入细胞内,降低细胞内Ca2+浓度的药物。它与钙离子通道结合后,就阻止了钙离子进入细胞,从而使血管松弛,阻力减小,血压降低。

1硝苯地平:

平片口服吸收良好,口服后经10分钟生效,12小时达最大效应,作用维持67小时。舌下含服作用较口服迅速。可用于高血压临时降压。

硝苯地平控释片:

拜新同为渗透泵片:内含30mg硝苯地平。通过膜调控的推拉渗透泵原理,

使药物以零级速率释放,在24小时内近似恒速释放硝苯地平,不受胃肠道蠕动和pH值的影响。

稳态时硝苯地平控释片的生物利用度相当于硝苯地平胶囊的68-86%。进食时服药轻微影响药物的早期吸收率。

可早晨空腹服用,不可分片,一天一次。

2、非洛地平缓释片:

缓释包膜薄膜衣片,血药浓度达峰时间出现在服药后2.5-5小时。血浆浓度在24小时内能保持在治疗浓度范围。

值得注意的是该药血浓度随年龄增加,老年高血压患者的平均清除率仅为年轻人(平均年龄26岁)的45%,稳态时年轻患者的药时曲线下面积(AUC)只为老年人的39%。所以该药对于老年人来说,降压效果高于年轻人。

生物利用度受饮食影响。当给予高脂餐或碳水化合物饮食时,Cmax增加60%,动物试验表明本品可透过血-脑脊液屏障和胎盘屏障。

早晨与食物同服,可餐前服用,不可分片,一日一次,。

3、氨氯地平

本身即为为长效制剂,口服后612h后血药浓度达峰值,血清半衰期为3550h

氨氯地平口服吸收良好,且不受摄入食物的影响,因此对时间和食物的要求不严格。

可每天早晨服用,为可分片,一天一次。

4、左旋氨氯地平:

作用机制与氨氯地平相同,只是取消了药物中的右旋成分,口服苯磺酸左氨氯地平片后,6-12小时血药浓度达到高峰,绝对生物利用度约为64-80%,终未消除半衰期约为35-50小时。

可每天早晨服用,为可分片,一天一次。

5、地尔硫卓:

平片:口服吸收迅速且完全,口服后1015min开始起效,Cmax12h,但由于肝脏的首过效应,生物利用度仅45%左右。半衰期为46h,在肝脏代谢,其代谢产物也有活性,所以作用时间长于其半衰期。代谢产物60%经粪便排泄,40%经尿排出,需一天3次服用。

地尔硫卓缓释片:

口服后通过胃肠道吸收较完全(达92%),口服后2-3小时可测到血浆药物浓度,6-11小时达到血浆药物浓度高峰。

可早晨空腹服用,不可分片,一天服用1-2次。

6、维拉帕米:

口服后12小时作用开始,34小时达最大作用,持续6小时,长期口服半衰期可增加至12.0小时,老年病人的清除半衰期可能延长。静脉给药抗心律失常作用于2分钟(15分钟)开始,25分钟达最大作用,作用持续约2小时,血液动力学作用35分钟开始,约持续1020分钟。

口服后经首次关卡效应后仅2035%进入血循环,故口服量需是静注量的10倍才能达到同等血药浓度,代谢产物中去甲维拉帕米具有心脏活性。去甲维拉帕米半衰期约为9小时。

需一天3次服用。

二)、ACEI类:

为竞争性血管紧张素转换酶抑制剂,阻断血管紧张素Ⅰ转化为血管紧张素Ⅱ,减少血管紧张素II的产生,从而扩张血管,降低血压。

1、培哚普利:

培哚普利是一种前体药物,27%口服的培哚普利以活性代谢物培哚普利拉的形式进入血流中。服后1小时起效,34小时达最大药理效应,维持24小时。其游离部分的消除半衰期大约是17小时,4天内可以达到稳态。

摄取食物降低了培哚普利拉的转化,即生物利用度,培哚普利应在每日晨起餐前一次服用。培哚普利拉通过尿液清除。

早晨服用,一天一次。

2、贝那普利:

贝那普利是一个前体药物,主要在肝脏被酯解成活性代谢物贝那普利拉而起作用。口服贝那普利0.5-1小时之内,血药浓度达峰值,食物对吸收没有明显影响。在禁食情况下,口服后1-2小时贝那普利拉血药浓度达峰值。不禁食情况下,口服后2-4小时贝那普利拉血药浓度达峰值。贝那普利拉的效应半衰期是10-11小时。

早晨服用,一天一次。

3、依那普利:

口服吸收不受肠胃道食物的影响,在肝内水解为活性成分依那普利拉。口服降压作用于1小时开始,4-6小时后达血药高峰值,有效半衰期为11小时,降压作用可维持24小时以上。

早晨服用,降血压一天一次,治疗心力衰竭可一天二次。

三):ARB:

ARB类为血管紧张素(Ang)受体拮抗剂,能选择性地阻断AngⅡ与AT1受体的结合,从而抑制血管收缩和醛固酮的释放,产生降压作用。

1、缬沙坦:

为较早开发的ARB类,口服吸收快,进食影响其吸收速率,但不降低其临床疗效。与血浆蛋白结合率为95%。药物起效快,作用强,血浆达峰时间为23小时,消除半衰期为67小时,作用持续24h以上。

每日早晨服药一次,三天后血药浓度达稳态。

2、厄贝沙坦:

作用机理同上,口服给药后厄贝沙坦吸收良好,其绝对生物利用度为60%80%,进食不会明显影响其生物利用度。血浆达峰时间为11.5小时,消除半衰期为1115小时。

可每天早晨服用,一天一次,三天内达稳态。

3、替米沙坦:

替米沙坦能使血管紧张素IIAT1受体结合部位上解离,替米沙坦无AT1受体部分激动性。空腹或饮食状态下服用替米沙坦3小时后血浆浓度近似。替米沙坦的血浆浓度呈双指数下降,终末清除半衰期超过20小时,抑制效应持续24小时,直至48小时仍可测到。一般在开始治疗4-8周后达最大降压作用且在长期治疗过程中稳定维持。

可每天早晨服用,一天一次。

4、奥美沙坦酯:

奥美沙坦为非肽类血管紧张素Ⅱ(AngⅡ)受体(AT1型)阻滞药。口服后,血药浓度达峰时间为1.42.8h,肾脏清除率为0.50.8L/h,排泄率为35%50%,胆汁排泄率为50%65%,半衰期为1218h。进食不影响生物利用度。

奥美沙坦口服后单次或多次用药,持续时间均约24h1周内起效,最大降压效应的时间为24周。

可每天早晨服用,一天一次。

四)利尿剂:

1、吲达帕胺:

为噻嗪样利尿药,通过抑制远端肾小管皮质稀释段的再吸收水与电解质而发挥作用。同时具有利尿作用和钙拮抗作用,可通过阻滞钙内流而松弛血管平滑肌,使外周血管阻力下降,产生降压效应。

口服吸收快而完全,不受食物影响,血浆结合力为7179%,生物利用度达93%。口服后12小时血药浓度达高峰,半衰期为1418小时,24小时达降压高峰。连续给药约812周达高峰作用,作用可维持8周。

可早晨服用,一天一片。

吲达帕胺缓释片(钠催离),不可分型,早晨服用,一天一次。

2、氢氯噻嗪:

作用机制:主要抑制肾远端小管前段和近端小管对氯化钠的重吸收,从而增加远端小管和集合管的Na+-K+交换,K+分泌增多,从而起到利尿降压作用。另外:除利尿排钠作用外,可能还有肾外作用机制参与降压,可能是增加胃肠道对Na+的排泄。

口服吸收迅速但不完全,进食能增加吸收量,可能与药物在小肠的滞留时间延长有关。口服2小时后产生利尿作用,达峰时间为4小时,36小时后产生降压作用,T1/215小时,作用持续时间为612小时。

可早晨早餐时服用,降压时一天一次;利尿时可一天二次。

五、α1肾上腺能受体及β受体阻滞剂

1、美托洛尔:

美托洛尔是一种选择性的β1受体阻滞剂,对β2受体阻断作用很弱,但随剂量增加,β1受体选择性可能降低。无内在拟交感活性作用。

口服吸收迅速而完全,吸收率>90%,口服后1.52h血药浓度达峰,生物利用度约50%,在服药后1-2小时达到最大的β受体阻滞作用。半衰期34h,具有亲脂性。美托洛尔主要在肝脏由CYP2D6代谢,约5%的美托洛尔以原型由肾排泄,其余的均被代谢。

一天2-3次服用。

美托洛尔缓释片:

由琥珀酸美托洛尔微囊化的颗粒组成,每个颗粒用聚合物薄膜包裹,以控制药物的释放速度。药片接触液体后快速崩解,药物的释放不受周围液体pH值的影响,以几乎恒定的速度释放约20小时。该剂型的血药浓度平稳,作用超过24小时。可维持20小时多,加美托洛尔半衰期3-4小时,可维持24小时。

早晨餐前服,可分,但不能咀嚼。一天一次。

2、比索洛尔:

对心脏β1-受体具有高度亲和力和选择性,在治疗剂量范围内无细胞膜稳定作用,无明显的负性肌力效应。

比索洛尔从胃肠道几乎完全被吸收(>90%),肝脏首过效应很小(<10%),生物利用度高达约90%,其吸收不受食物的影响。血清蛋白结合率近似30%520mg剂量的血浆达峰浓度发生时间在24h。消除半衰期是912h。每天一次给药后血浆半衰期为1012小时,在血浆中可维持24小时。通过肾和非肾途径消除相等各为50%

早晨服用,一天一次。

3、卡维地洛:

具有选择性阻滞α1肾上腺能受体和非选择性的β阻滞作用,高浓度对钙离子通道有阻断作用。卡维地洛通过血管扩张作用减少外周阻力和通过β阻滞抑制肾素-血管紧张素-醛固酮系统,降低血浆肾素活性。卡维地洛没有内在拟交感活性,与心得安相似,它具有膜稳定特性。

口服后很快被吸收,大约1小时可达到最大血淸浓度,绝对生物利用度约为25%。与食物一起服用时,其吸收减慢,但对生物利用度没有明显影响。卡维地洛的消除半衰期约6~10小时。

早晨服用,治疗高血压,一天一次;治疗心力衰竭,一天二次。

4、阿罗洛尔:

具有β受体阻断和α受体阻断作用,对αβ受体阻断作用的强度之比约为18,无内源性拟交感活性,无膜稳定作用。抗震颤作用为骨骼肌β2受体阻断作用,为末梢性作用。

本药口服吸收较完全,无肝脏首过效应,血浆蛋白结合率为91%。一次口服10mg后,吸收迅速,约2小时后达到最高血中浓度,其血中浓度半衰期约10小时,作用持续812小时。

早晨口服:一天二次。

吴小庆

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发表于:2018-11-10 20:17

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