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学术前沿

外科手术在胃肠道间质瘤肝转移治疗中的临床应用

发表者:伍小军 7785人已读

中山大学肿瘤医院  结直肠科

伍小军   姜武

    胃肠道间质瘤( gastrointestinal stromal tumor, GIST ) 是消化系统常见的间叶组织来源肿瘤,外科手术是可切除GIST的治疗首选。然而40%~90%的患者在原发肿瘤切除后最终会发生复发和转移[1, 2],其中最常见的转移部位是肝脏(65%)和网膜(21%),超过50%的患者为单纯性肝转移[1]。据统计,GIST异时性肝转移较同时性更为多见,中位发生时间约12个月,因此在原发肿瘤切除后1年内,应密切监测肝脏变化[3]。但也有个案报道,在原发灶切除术后11、17年发生肝转移[4, 5],故有必要对GIST患者实行长期随访。2000年之前,手术切除是治疗GIST肝转移的唯一有效手段,术后5年生存率约30%;不能手术切除者,中位生存期仅为18月,罕有生存逾5 年[6]。随着人类对GIST发病机制认识的加深,以及靶向药物伊马替尼、舒尼替尼等的临床应用,GIST肝转移的治疗策略发生了“革命性”改变,单用伊马替尼即可使GIST肝转移中位生存期达到48个月[7]。因此,外科手术结合靶向药物的应用就成了现今临床医生治疗GIST的原则,特别是对于进展期和晚期(复发转移)的GIST治疗的热点。中山大学附属肿瘤医院结直肠科伍小军

 

    一、联合靶向药物,创造R0切除,改善生存预后

    尽管伊马替尼已成为晚期GIST患者的一线治疗方案,超过80%的患者可以从治疗中获益,但是借助伊马替尼获得完全缓解(CR)的病例极其少见,即使是影像学显示为无活性组织,病理检查仍可以发现肿瘤细胞残存[8]。即使影像学显示CR,一旦停用伊马替尼,肿瘤会在短期内爆发。不仅如此,随着肿瘤细胞二次突变,多数初始治疗有效的患者会在2年左右的时间产生伊马替尼耐药。一旦耐药出现,无论是提高伊马替尼剂量或是转换为舒尼替尼二线治疗,大部分患者疗效欠佳。

外科手术联合伊马替尼减少中、高危GIST患者的复发转移,提高生存率已是共识;同时伊马替尼联合外科手术,为GIST肝转移患者创造了R0切除机会,进而提供了长期生存可能。Bauer等[9]报道了90例无法手术的晚期GIST患者经伊马替尼治疗后,13%的患者接受了完整切除;其中17例肝转移患者,6例(35%)最终达到了R0切除。Radkani等[10]诊治了一例伴有同时性巨大肝转移的小肠间质瘤,通过术前伊马替尼有效缩小肿瘤,门脉栓塞增大残肝体积,最终实现R0切除,随访14个月未见肿瘤复发。Xia等[11]研究显示,39例已行原发灶切除的肝转移患者进行随机分配,入组术前伊马替尼治疗+手术+术后伊马替尼辅助化疗的19例患者,均得到了R0切除,1年、3年生存率分别达到100%和89.5%,较之接受伊马替尼单纯化疗组(1年、3年生存率分别为85%和60%)有显著性差异,特别是术前治疗效果欠佳的患者(SD+PD),手术获益更大。

 

    二、严格把握减瘤适应症,切除耐药病灶

    对于无法通过手术达到R0切除的晚期GIST患者,伊马替尼、舒尼替尼等酪氨酸激酶抑制剂(tyrosine kinase inhibitors,TKI)是主要治疗手段,然而继发性耐药制约了患者的进一步生存获益。曾有报道,一例GIST肝转移患者在长期接受伊马替尼治疗后,原发病灶消失而转移病灶进展,由此提示即使是同一患者体内,不同病灶之间的耐药情况也不同[12]。Yeh等[13]回顾台湾171例晚期GIST患者的诊治经验,认为TKI治疗以后残存的肿瘤细胞越多,产生耐药的可能性越大。因此,适时地手术切除耐药病灶似乎成了可行的补救措施。

    Kikuchi等[14]诊治了一例伊马替尼继发耐药的多发转移GIST患者,在舒尼替尼治疗1年后,部分病灶出现了进展,因为缺乏有效的三线药物遂采取了左肝扩大切除+腹膜减瘤术,尽可能地切除了肉眼可见肿瘤,术后继续舒尼替尼治疗,随访13个月未见肿瘤复发。Raut等[15]将TKI治疗后的患者根据疗效分成稳定、局部进展、广泛进展三类,回顾分析发现,病情稳定和局部进展的患者可以从减瘤手术中获益,术后1年无进展生存率分别为80%和33%,1年总生存率达95%和86%。但是广泛进展的患者手术疗效欠佳,术后中位生存期仅2.9个月。DeMatteo[16]的研究也得到了近似的结果,20例TKI治疗有效的患者术后2年无进展生存率和总生存率分别为61%和100%;13例局灶耐药的患者术后出现疾病进展的中位时间为12个月,2年总生存率为36%;而7例多发耐药患者术后疾病进展中位时间仅3个月,1年总生存率36%。由此可见,严格把握适应症,仍有相当一部分复发转移性GIST患者可以从减瘤手术中获益。

 

    三、姑息切除高危病灶,减少治疗并发症

    GIST肝转移患者多需要长期的TKI维持,治疗过程中的并发症影响了患者的长期获益。对于那些存在梗阻、慢性出血,容易发生穿孔或破裂的病灶,在患者基础情况尚允许时行姑息切除,其手术风险和围手术期死亡率都远远低于急诊手术。Pantaleo等[17]介绍了一例胃间质瘤伴有肝脏、腹膜多发转移的患者,尽管在二线舒尼替尼维持治疗下病情无进展,但长期慢性出血导致了中度贫血。患者随后接受了择期原发灶+部分肝转移灶、腹膜结节姑息切除,术后患者恢复平稳,继续接受索坦治疗,随访10个月仍生存。因此,适时借助外科手术,减少患者急性并发症,可以使GIST肝转移患者更好的接受TKI长期维持,进而得到生存获益。

 

    由此可见,虽然随伊马替尼、舒尼替尼等TKI的临床应用,GIST肝转移患者的生存已经得到了极大改善,但耐药和继发突变的存在制约了其疗效。而无论对可切除的GIST,还是进展期和晚期GIST患者(特别是肝转移)来说,外科手术仍是唯一可能提供长期生存的重要治疗手段,因此外科手术与靶向药物的结合开创了GIST治疗的新时代。同时姑息治疗期间适时的外科介入对于提高TKI疗效,减少并发症也有着积极意义。最佳的治疗方案有赖于多学科(MDT)专家根据患者的具体病情共同制定,获得最佳疗效。

 

 

参考文献略

 

本文是伍小军医生版权所有,未经授权请勿转载。

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发表于:2012-02-25 12:22

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    h***m 2017-03-21 18:18:05

    赞!!!深入简出,让我们明白和理解了好多关于转移的知识!

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    游** 2016-10-19 17:57:46

    那个吃的药名是什么

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