这里首先需要强调，肺结节病和平时的肺结节不是一个疾病。结节病是少见病。
近期中华结核和呼吸杂志发布了甲氨蝶呤治疗结节病专家共识。下面让结节病患者了解一下甲氨蝶呤治疗结节病的知识。
目前，糖皮质激素（激素）是结节病治疗的首选治疗药物，但对于糖皮质激素不敏感或有糖皮质激素治疗禁忌证的患者需要考虑替代用药。甲氨蝶呤和硫唑嘌呤、来氟米特、霉酚酸酯、羟基氯喹、环孢霉素A、环磷酰胺、乙酮可可碱和肿瘤坏死因子（tumor necrosis factor, TNF-α）抑制剂均可用于结节病的二线替代治疗。其中以甲氨蝶呤应用最为广泛，但甲氨蝶呤治疗结节病的适应证、剂量、疗程、不良反应监测以及是否需要补充叶酸等均缺乏系统研究结果和国际规范。如何使用甲氨蝶呤，结节病患者有必要了解一下。
一、甲氨蝶呤治疗结节病的地位
甲氨蝶呤常规作为二线治疗药物，使用指征为：激素抵抗性结节病、出现激素相关性不良反应或作为辅助激素减量药物；特殊情况下可将甲氨蝶呤单药治疗和（或）联合激素治疗作为一线治疗方案。
支持甲氨蝶呤作为辅助激素减量药物或者激素替代用药的证据很少，但其他炎症性疾病如类风湿性关节炎、巨细胞性动脉炎、风湿性多肌痛疾病以及系统性红斑狼疮和（幼年型）皮肌炎的治疗结果表明，甲氨蝶呤可辅助激素减量。
文献报道，肺内或肺外受累的结节病患者出现激素抵抗或激素相关不良反应时，甲氨蝶呤治疗的有效率高达60%~80%，但需连续使用6个月才可见疗效。此外，甲氨蝶呤比硫唑嘌呤对肺功能恢复更有帮助。
特殊表现的结节病患者使用非激素类药物治疗效果更佳，可将甲氨蝶呤联合激素或甲氨蝶呤单药作为一线用药。如视网膜炎局部使用激素治疗无效后，甲氨蝶呤作为系统性治疗的一线用药，无论是否联用激素，疗效均较好。在神经系统结节病中，甲氨蝶呤是首选免疫抑制药物。部分文献已将甲氨蝶呤联合激素作为神经系统结节病治疗的一线用药。因许多神经系统结节病表现为慢性病程，使用甲氨蝶呤可有效降低发病率。甲氨蝶呤的另一用药指征为结节病心脏受累，因大剂量激素可诱发动脉瘤形成，造成病情进一步恶化。相较于单一用药，与甲氨蝶呤联合起始用药可将激素用量降低数毫克，使糖尿病和超重患者获益。
二、甲氨蝶呤的用药剂量
推荐口服甲氨蝶呤的起始剂量为5~15 mg/周。回顾性队列研究结果表明，起始口服甲氨蝶呤剂量为10 mg/周即可减少激素的用量。绝大多数结节病专家推荐甲氨蝶呤的起始剂量为5~15 mg/周，对于合并全血细胞减少的骨髓受累的结节病患者，可使用较低起始剂量的甲氨蝶呤。
目前缺乏不同剂量的甲氨蝶呤对结节病疗效的比较研究，在类风湿性关节炎患者中有3项回顾性队列研究比较了不同剂量的口服甲氨蝶呤的剂量依赖效应和毒理作用，使用高起始剂量（12.5~25 mg/周）比低剂量（5~15 mg/周）的疗效更加显著，但患者出现甲氨蝶呤不良反应的比例也有所升高。用药剂量增加5 mg/月比5 mg/3个月的治疗有效性提高更为显著，但出现的不良反应更多。由于高剂量的甲氨蝶呤治疗效果和安全性未知，故不提倡结节病患者使用剂量超过20 mg/周。依照现有证据并保证药物安全性的前提下，我们推荐在使用甲氨蝶呤8周后，可增加药物剂量至10~15 mg/周，最大剂量不超过20 mg/周。
三、叶酸辅助甲氨蝶呤治疗
关于叶酸辅助甲氨蝶呤治疗，推荐在使用甲氨蝶呤治疗的同时补充叶酸，建议剂量不低于5 mg/周或1 mg/d。尽管目前尚缺少甲氨蝶呤联合叶酸治疗结节病的前瞻性队列研究，但分层研究结果显示，每周补充5~10 mg的叶酸可减少甲氨蝶呤的胃肠道毒性作用。文献报道，服用1 mg/d或每周服用7 mg叶酸可显著预防肝脏毒性。甲氨蝶呤的血液系统不良反应发生率较低，因此无法评估叶酸使用后的效果。约70%的结节病专家推荐服用1 mg/d或每周服用5 mg叶酸，17%的结节病专家推荐的使用剂量更高。
目前尚缺乏结节病患者服用叶酸是否可预防甲氨蝶呤的不良反应的相关临床证据，也缺少叶酸用量和用法的具体方案，因此建议参照类风湿性关节炎患者每周至少服用5 mg叶酸进行预防性治疗。
四、甲氨蝶呤使用前需完善的相关检查
患者使用甲氨蝶呤前需要完善谷草转氨酶、谷丙转氨酶、碱性磷酸酶、胆红素、全血细胞计数和肌酐检查，存在或怀疑相关疾病时还需检测血液人类免疫缺陷病毒（human immunodeficiency virus, HIV）、乙型或丙型肝炎病毒以及结核分枝杆菌γ干扰素释放试验等相关检查。
相关的辅助检查结果可提示结节病患者使用甲氨蝶呤时出现药物相关的不良反应的发生率。结节病患者使用甲氨蝶呤出现毒副作用的危险因素暂无报道，但对类风湿性关节炎患者的研究结果显示，肌酐清除率<79 ml/min的患者使用甲氨蝶呤将造成严重的肺毒性。肥胖、糖尿病、病毒性或酒精性肝炎患者使用甲氨蝶呤可导致肝脏疾病加重。欧洲及美国均推荐类风湿性关节炎患者检测全血细胞计数、肌酐、谷草转氨酶和谷丙转氨酶（必要时可进一步行胆红素和碱性磷酸酶检测），进行血清乙肝、丙肝和HIV病毒检测及X线胸片检查。大多数结节病专家将谷草转氨酶、谷丙转氨酶、碱性磷酸酶、胆红素及肌酐作为甲氨蝶呤用药前的常规检测指标。因结节病患者常存在肺部受累，用药前多数均已有X线胸片检查结果，故无需将X线胸片列为提前需要完成的检查，只有在可疑肺部感染的患者中才需将X线胸片检查作为甲氨蝶呤用药前的评估指标。
结节病和结核病的临床和病理特征相似，均为常累及肺部的肉芽肿性疾病。文献报道，长期应用甲氨蝶呤可合并结核感染。因此，美国风湿病学会（American college of rheumatology，ACR）建议，活动性结核及潜在结核感染的患者未治疗前不应使用甲氨蝶呤。在使用甲氨蝶呤治疗结节病前，应常规进行结核分枝杆菌γ干扰素释放试验，排除结核分枝杆菌感染。
五、甲氨蝶呤的用药禁忌证
严重的肾脏疾病，非结节病导致的严重肝脏疾病、骨髓抑制以及急性或慢性感染。目前无明确结节病使用甲氨蝶呤治疗的禁忌证。参考风湿疾病专家提到的需要考虑的禁忌证包括：明显的肾脏疾病、肾小球滤过率（glomerular filtration rate，GFR）<30 ml/min、肝脏疾病、白细胞降低到3.0×109/L、不完全避孕、怀孕、药物以及酒精滥用史，急性或慢性感染和肺部疾病。甲氨蝶呤主要通过肾脏清除，严重的肾脏疾病是用药禁忌证，但结节病导致的高钙血症和高钙尿症也可能引发肾衰竭，对此类患者，硫唑嘌呤是减少激素用量的首选免疫抑制剂。
结节病患者常见肝脏受累，半数以上患者肝脏活检存在肉芽肿性病变，因此结节病导致的肝脏功能异常并非是甲氨蝶呤的禁忌证，这些结节病患者应用甲氨蝶呤治疗反而可以改善肝脏功能指标。存在严重肝功能异常的患者在使用甲氨蝶呤前需进行肝脏活检或影像学检查，以明确是结节病还是其他肝脏疾病造成肝功能异常，应将急慢性乙型、丙型病毒性肝炎作为用药禁忌证。
结节病导致的肺部疾病和呼吸功能受损是甲氨蝶呤用药的适应证，疗效较好，因此上述肺部疾病表现不应作为甲氨蝶呤的禁忌证。但专家认为，其他可疑或者确诊的肺部疾病，如急性或慢性肺部感染，应作为甲氨蝶呤的禁忌证。
六、甲氨蝶呤肝肾不良反应的监测
使用起始剂量的甲氨蝶呤或者增加剂量时，应该每3~6周检查谷草转氨酶和谷丙转氨酶水平、肌酐值和外周全血细胞计数，稳定至一定水平后，可调整为1~3个月检查1次，之后监测间隔期可延长到6个月。检测肝功能可有效降低甲氨蝶呤诱导肝损伤发生率。大多数结节病专家建议监测肝功能的时间在用药后第2~6周，使用稳定剂量后需间隔1~3个月复查肝功能。
因肾脏功能下降与患者肺内毒性反应增加有着直接联系，应监测肌酐水平。患者的外周全血细胞计数可监测药物的骨髓毒性，起始及增加甲氨蝶呤药物治疗过程中，应监测基线白细胞计数以及外周血全血细胞计数。
由于缺乏结节病中的监测频率相关依据，专家建议在治疗开始时，监测频率为1次/3~6周，直到达到稳定的用药剂量，以后间隔1~3个月监测1次。在病情稳定后，监测时间可以延长至间隔6个月。
七、甲氨蝶呤相关胃肠不良反应的处理
治疗出现甲氨蝶呤胃肠道的不良反应时，可将单次总剂量在12 h内分为多次服用。当出现持续性的口服甲氨蝶呤不耐受情况时，应考虑胃肠外给药或者选择其他替代的免疫抑制药物。
八、甲氨蝶呤相关肝脏不良反应的处理
使用甲氨蝶呤治疗后，若谷草转氨酶与谷丙转氨酶的比值持续升高，若无其他造成肝功能异常的原因，应考虑减量甚至停药，可行肝脏活检来评估甲氨蝶呤的肝脏毒性，同时可加用叶酸，在肝功能恢复正常后，再考虑其他替代的免疫抑制药物。
结节病通常累及肝脏，甲氨蝶呤治疗期间出现肝功能异常可能由于结节病受累，也可能是甲氨蝶呤的药物作用或其他原因造成。因此需要连续监测患者的肝脏功能以判断甲氨蝶呤的肝脏毒性作用。当患者肝功能指标超出4倍标准值上限（upper limit of normal，ULN）水平，且除外酒精或非甾体抗炎药造成肝脏功能异常等其他因素时，应降低甲氨蝶呤用药剂量或选择停药。若甲氨蝶呤停药后，仍出现肝功能指标持续性上升，应考虑其他因素，包括使用非甾体抗炎药和（或）肥胖导致的非酒精性肝硬化等。暂没有证据支持叶酸剂量增加可缓解甲氨蝶呤造成的肝脏功能异常，但有一些专家认为补充叶酸可能有益。专家不建议肝脏功能指标正常后仍使用低剂量甲氨蝶呤治疗，但可选择其他免疫抑制药物替代治疗。
九、 甲氨蝶呤的药物安全性总体评价
基于甲氨蝶呤的药物安全性，该药可长期使用。目前尚缺乏甲氨蝶呤治疗结节病患者的长期随访研究，停药主要因为胃肠道及肝脏毒性。68%的专家认为在甲氨蝶呤长期治疗时不需要进行调整。
对类风湿关节炎患者的研究结果显示，使用甲氨蝶呤可降低总体病死率和心血管疾病的病死率，此外，在使用甲氨蝶呤治疗过程中，因药物毒性不良反应而停药者较少，长期使用甲氨蝶呤与患者产生严重感染并无直接关联，但甲氨蝶呤治疗与淋巴瘤进展风险是否有关仍旧未知。
甲氨蝶呤短期用药的总体安全性尚可，专家认为结节病患者长期使用甲氨蝶呤的安全性应与类风湿关节炎患者的使用情况相似。
十、甲氨蝶呤对生殖的影响
男性和女性若计划备孕，至少提前3个月停用甲氨蝶呤，并且怀孕及哺乳期妇女禁用（绝对禁忌证）。
目前缺乏结节病患者孕期使用甲氨蝶呤的相关研究，但孕前或怀孕期间持续服用甲氨蝶呤的类风湿关节炎患者可出现流产或后代出现先天畸形[6,8,85,86,87,88,89]，在未使用甲氨蝶呤的女性中流产比例及后代先天畸形比例明显较低。类风湿关节炎的治疗指南推荐，无论男性和（或）女性患者，在准备怀孕前至少应提前3个月停用甲氨蝶呤药物治疗。因此，参考甲氨蝶呤治疗类风湿性关节炎经验，推荐结节病患者也应在备孕之前3个月即停用甲氨蝶呤，此外，怀孕或哺乳期妇女禁用甲氨蝶呤。
上述知识，希望给结节病患者带来获益。