慢阻肺的并发症骨质疏松及防治对策

慢性阻塞性肺疾病(简称慢阻肺,COPD)是一种通常是由于暴露于有毒颗粒或气体引起的气道和(或)肺泡异常所导致、以持续呼吸症状和气流受限为主要临床特征、常见的、可以预防和治疗的异质性疾病。

慢阻肺发病率、致残率、病死率高,给患者和社会带来较大的经济与社会负担,慢阻肺已成为世界范围内危害公众健康的严重公共卫生问题。王辰院士领衔的大规模人群研究“中国成人肺部健康研究”发现,我国20岁及以上成人的慢阻肺患病率为8.6%,40岁以上则达13.7%,60岁以上人群患病率已超过27%,据此估算我国慢阻肺总患病人数为9990万(即约1亿人),慢阻肺已构成我国重大疾病负担。来自中国疾控中心的数据显示,慢阻肺位列2017年中国人群死亡损失健康生命年的第4名,位列2017年中国人群死亡原因的第3名,病死率高达68/10万人,慢阻肺已成为严重危害人民生命安全的疾病。围绕慢阻肺领域内的一系列问题,慢阻肺全球创议(Global Initiative for Chronic Obstructive LungDisease,GOLD)组织世界范围的慢阻肺领域专家,逐年度更新慢阻肺领域的研究进展,为慢阻肺的诊断、评估、治疗提供一系列指导性文件。

慢性阻塞性肺疾病气流受限进行性发展,与气道和肺对有毒颗粒或气体的慢性炎性反应增强有关,同时也伴随着显著的肺外效应,这些伴随疾病,被称为慢阻肺合并症。研究资料显示,几乎所有患者都至少患有一种合并症,而超过50%的患者患有4种以上合并症。慢阻肺最常见的合并症是心血管疾病(CVD)、代谢综合征(MS)、骨质疏松、骨骼肌功能障碍等。慢阻肺与这些合并症之间存在共同的风险因素,如吸烟、社会经济状况、肺功能低下和职业接触、衰老等。研究表明,慢阻肺与某些合并症之间存在独特的相互作用,而不是简单地合并存在。这些合并症的存在可能影响慢阻肺的结局,导致疾病快速进展,反复出现急性加重,增加病死率,也可能影响慢阻肺治疗过程中的用药决策。因此,慢阻肺及其合并症的关联机制成为近年来关注的热点问题。

下面让慢阻肺患者了解一下骨质疏松这个合并症。

慢阻肺是继发性骨质疏松的首要病因。慢阻肺患者骨质疏松的发生率各项研究不尽一致,为8.7%~69%,平均35.1%。慢阻肺患者骨密度减低、骨小梁疏松、骨皮质宽度减低,均可导致骨脆性增加和骨折的发生。在吸烟者中,肺气肿是骨密度减低的独立预测因素,骨组织连接密度与吸烟(包年数)呈负相关,提示肺气肿与骨质疏松症之间可能存在机制上的关联。

目前研究表明全身炎症反应是慢阻肺合并骨质疏松的重要机制。烟草烟雾导致上皮细胞损伤后,局部炎症反应激活,除了基本的先天免疫过程外,后续的慢性炎症反应还涉及Th1、Th2、Th17系统的激活和肺内干细胞的持续激活。这种局部炎症过程的“溢出”可能是各种系统性炎症变化和并发症(包括骨质疏松症)的始动因素。Evelyn等采用调节性脂质磷酸酶SH2结构域的肌醇5磷酸酶-1(SHIP-1)缺陷型小鼠建立自发性发展为明显的炎症性肺病的动物模型,其特征类似人类慢阻肺表现,伴有明显的气道和全身炎症、小气道纤维化及肺气肿表现。研究发现SHIP-1 小鼠除了中性粒细胞, 1L-6升高的全身炎症表现外,还出现了骨质减少的合并症。另一组同时敲除料细胞集落刺激因子(G-CSF)和SHIP-1的小鼠,不但肺内炎症和全身炎症较轻,骨质疏松也明显改善。研究结果一方面说明中性粒细胞在慢阻肺发病机制中的重要作用,另一方面说明慢阻肺炎症与骨质疏松之间确实存在机制上的关联。临床研究也发现,骨密度较低的慢阻肺患者血中CRP和炎性细胞因子(TNF-α, IL-1和IL- 6)水平较高,这三种细胞因子在体内外都是破骨细胞诱导分子,一直被认为与骨质疏松的发病机制有关。孙永昌等的研究显示,与骨密度正常患者相比,骨密度较低的COPD患者血清骨质疏松相关蛋白RANK配体水平较高,RANK配体/骨保护素的比例也更高。表达RANKL的中性粒细胞及RANKL阳性CDAT细胞和RANKL-和1L-17双阳性CD4 T细胞在男性慢阻肺患者中增加并且与BMD和肺功能相关。这些结果都提示全身性炎症在COPD相关性骨质疏松症的作用。

免疫机制在骨质疏松发生中的作用是近年来关注的热点。Th17细胞产生的白介素17(IL-17)在慢阻肺的发病机制中发挥重要作用,同时IL-17也是影响破骨细胞的重要细胞因子。孙永昌等观察了长期烟草烟雾(CS)暴露的野生型和IL-17A小鼠,与野生型小鼠相比,IL-17A小鼠的骨质流失和肺气肿较少;与CS暴露的野生型小鼠相比,CS暴露的IL-17A小鼠TRAP+破骨细胞数量减少 ，RANKL表达降低,血中IL-6和IL-1β等炎性细胞因子减少。表明IL-17A参与了CS引起的骨质丢失和全身炎症反应的发生,可能是慢阻肺与骨质疏松症之间的内在关联机制之一。

长期糖皮质激素(简称激素)治疗是骨质疏松症的常见原因。激素诱导的骨质疏松症(GIO)的发展依赖于每日剂量,曾有研究认为吸入激素(ICS)的使用大大减少了骨折的风险。最近的一项包括16项随机对照试验(RCT)的荟萃分析共纳入17513名受试者和7项观察性研究与69000名受试者,研究结果仍表明ICS与骨折风险弱相关(RCT中OR=1.27,观察性研究中1.21),然而,在一项针对251名慢阻肺男性的研究中,ICS被证明可延缓每年骨密度丢失,最有可能的机制是由于减轻炎症反应的发生。因此,ICS的总体作用似乎取决于其局部抗炎作用的益处与其全身作用引起的骨折风险之间的平衡。

维生素D缺乏在慢阻肺患者中非常普遍,晚期慢阻肺患者维生素D水平更低,可能与阳光照射减少、食欲减退和吸烟有关。有推测维生素D的状态可能会影响慢阻肺发展和恶化。对维生素D浓度低于20 ng/ml的慢阻肺患者补充维生素D,发现确实可以使患者获益。维生素D缺乏会导致骨密度下降,骨质疏松的发生。一项纵向研究还发现,在100例稳定期慢阻肺患者中,基线维生素D缺乏会在3年随访期间使骨质疏松症发展的风险增加7.5倍。

对于慢阻肺的并发症骨质疏松的防治对策，建议如下:

1、对骨质疏松的专病治疗，可以挂骨质疏松专病门诊诊治。

2、对于慢阻肺患者，吸入糖皮质激素（ICS）、全身用糖皮质激素的临床精准化治疗

俗话说，解铃还须系铃人，长期糖皮质激素(简称激素)治疗是骨质疏松症的常见原因，因此精准化使用激素获得治疗慢阻肺患者的获益最大化非常重要。

ICS通过发挥其抗感染作用在慢阻肺的治疗中发挥着重要作用,但是ICS的使用如何更加精准,慢阻肺患者可以通过ICS的治疗达到最大的临床获益,之前还没有更好的临床推荐。GOLD2020对此给出了详细的推荐意见:对于有慢阻肺急性加重住院病史、中度慢阻肺急性加重≥2次/年(均在适当的长效支气管扩张剂维持治疗后),外周血嗜酸性粒细胞(eosinophils, EOS) > 300/μl，具有哮喘病史或者合并哮喘的患者,强烈支持在慢阻肺的初始治疗中包含ICS,对于每年1次中度慢阻肺急性加重期的患者、外周血EOS在100~300/μl的患者,可考虑使用ICS。注意，如果患者有反复的肺炎,外周血EOS<100/μl,存在结核分枝杆菌感染史,则反对使用ICS。既往的研究报道使用ICS可能会增加慢阻肺患者的肺炎发生率,增加结核感染的风险。

GOLD2020首次对ICS的使用与否提出了临床推荐,为慢阻肺的个体化治疗提供了进一步的参考建议。鉴于中国慢阻肺患者人群既往多有不规则使用全身糖皮质激素而影响外周血常规结果,临床见到急性加重频繁具有严重气道炎症特征的患者EOS并不高。因此,中国患者可以尝试以100/μl为使用ICS的界值,更精确的中国慢阻肺患者EOS临界值还在探索研究中。

近年的研究强调了COPD患者基线(EOS)计数与ICS降低急性加重频率之间的关系。IMPACT试验显示,与双重疗法相比,每日1次单吸入三联疗法显著减少了急性加重。2019年Lancet Respiratory Medicine报道了IMPACT研究的事后分析,探索血液EOS计数和吸烟状况对ICS治疗反应的影响。该分析通过多种建模方式,发现与不含ICS的双支扩剂组(乌美澳铵维兰特罗)相比,含ICS方案(糠酸氟替卡松-乌美溴铵-维兰特罗,糠酸氟替卡松-维兰特罗)降低中重度急性加重频率的获益幅度与血液EOS计数成正比。血EOS计数少于90/μl时,三联疗法与双支扩剂之间中重度急性加重率比为0.88 (95%CI 0.74~1.04); 血EOS 计数>310/μl时,该率比为0.56(95%Cl 0. 47~0.66);在这2种EOS水平,糠酸氟替卡松-维兰特罗与乌美溴铵-维兰特罗的相应率比分别为1.09(95%C l 0.91~1.29)和0.56( 95%CI 0. 47~0.66)。不同水平的血EOS,三联疗法与双支扩剂组在FEV,、TDI和SGRQ总评分等方面的差异类似。吸烟状态改变了EOS计数与疗效(包括中重度急性加重,TDI和FEV,)之间的关系,在任何EOS水平,既往吸烟者对ICS的治疗反应都比正在吸烟者更敏感。这表明,对于有急性加重病史的COPD患者,血液EOS计数和吸烟状况有潜力在临床实践中优化ICS的使用。

近年来的研究关注到EOS计数在慢阻肺治疗中的潜在标志物价值,可用于指导患者是否使用ICS治疗,然而目前关于EOS在慢阻肺中的指导地位仍有争论。

GOLD2020就这个问题进行了进一步的总结。从以上研究可以看出，一般而言,ICS对于外周血 EOS< 100/μl的慢阻肺患者可能效果欠佳,对于外周血EOS> 300/μl的慢阻肺患者可能效果较好,这2个阈值可初步预测患者是否会从ICS的治疗中获得临床获益。同时GOLD2020也指出,将外周血EOS计数用于预测ICS时还需要与患者的临床特征相结合,比如既往的急性加重病史。其他影响因素比如吸姻、人种、地域等的影响还需要进一步研究。关于EOS在慢阻肺急性加重的指导作用,GOLD2020总结了来自丹麦的一项随机对照研究,该研究发现糖皮质激素治疗外周血EOS较低的慢阻肺急性加重患者的临床疗效可能较差,嗜酸性粒细胞指导的治疗有助于减少系统性糖皮质激素使用的持续时间。目前的研究关于外周血EOS计数与ICS疗效的关系仍存在不同的结果,ICS用于慢阻肺患者一定要进行个体化评估,进行个体化治疗。

3、中医药脏腑辩证综合治疗

慢性阻塞性肺疾病，中医病名为喘病、肺胀，中医认为因气根于肾，主于肺，慢阻肺患者年老体虚，下元虚惫，加之喘咳日久，积年不愈，必伤肺气，反复发作，由肺及肾，必致肺肾俱虚。肺不主气而气滞，肾不纳气而气逆，气机当升不升，当降不降，肺肾之气不能交相贯通，以致清气难人，浊气难出，滞于胸中，壅埋于肺而成肺胀。长期患病，肺肾气虚，症状见呼吸浅短难续，咳声低怯，胸满短气，甚则张口抬肩，倚息不能平卧，咳嗽，痰如白沫，咯吐不利，心慌，形寒汗出，面色晦暗，舌淡或黯紫，苔白润，脉沉细无力等等。慢阻肺疾病过程中会表现多种证型。

慢阻肺患者在长期患病过程中常常会表现为骨质疏松的中医临证表现。骨质疏松症是以骨量减少、骨的微细结构退化为特征，致使骨的脆性增加以及易于发生骨折的全身代谢性骨骼疾病。祖国医学认为本病的发生、发展与“肾气”密切相关，“肾不生，则髓不能满”，“肾者，主蛰，封藏之本，精之处也，其华在发，其充在骨”。主要有以下四种骨质疏松的中医证型:

（1）肾虚证，肾虚又分肾阳虚、肾阴虚和肾阴阳两虚。患者主要有腰背疼痛、腰膝酸软、小便清长、夜尿增多、舌胖嫩，边有齿印，脉沉迟或无力等等；

（2）肝肾阴虚证，患者主要表现为腰膝酸痛、膝软无力、驼背弯腰、形体消瘦、五心烦热，失眠多梦、舌红少津，少苔，脉沉细数。

（3）脾肾两虚证，患者常表现为腰髋冷痛、腰膝酸软、弯腰驼背、畏寒喜暖、面色苍白、舌淡胖，苔白滑，脉沉弱或沉迟；

（4）血瘀气滞证，患者表现为骨节疼痛、痛有定处、舌质紫暗、有瘀点或瘀斑，脉涩或弦。

此外，还有一些人会伴有痰湿比较重，苔黄腻等等。

临床上常用人参、黄芪、茯苓、甘草补益肺脾之气；蛤蚧、五味子、熟地黄、紫河车、补骨脂、煅磁石补肺纳肾；龟胶、鹿角胶、狗脊、杜仲、牛膝、锁阳、狗骨、威灵仙滋补肝肾强筋壮骨；干姜、半夏温肺化饮；厚朴、陈皮行气消痰，降逆平喘。还可加桃仁、川芎、水蛭活血化瘀。若有寒，怕冷，舌质淡，加桂枝、细辛温阳散寒。兼阴伤，低热，舌红苔少，加麦冬、玉竹、知母养阴清热等等。这些治疗用药对慢阻肺有明确治疗效果，对防治骨质疏松也有明确的治疗效果。