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医学科普

“既生瑜何生亮”,干扰素没有这么说(下)

发表者:缪晓辉 人已读

其实,中国的慢乙肝病人早就用上了干扰素,读者中一定有见证人。在20世纪80年代那个所谓“阵痛”的特殊岁月,也是生物制剂生产、销售和应用略有失控的时期。从事微生物教学或研究的一些单位,或某些大城市的中心血站,凭借业务工作性质的便利,通过各种途径获取“不需要”的人体器官或组织。有的用外科医生从严重外伤者切下来的脾脏,有的用献血员献出来的血液,也有的与产科医生联手收集新生儿胎盘。之所以偏好这些组织或器官,主要是因为它们都含有大量的白细胞、淋巴细胞和单核细胞等,把这些组织中的细胞分离出来,在体外培养不长时间,再用一种无害的病毒刺激一下,细胞不仅能少量增殖,还能很快分泌较多干扰素。经过一定工艺纯化之后,这些干扰素不仅被用于治疗慢乙肝病人,还用于各种癌症患者的辅助治疗。上海长征医院感染科缪晓辉

到了20世纪80年代末,基因工程技术有了突破性的进展,人的三种干扰素,包括a干扰素、b干扰素和g干扰素的基因也先后被克隆并在体外成功表达。把人的干扰素基因插入一种特殊的表达载体(重组),然后再把这种载体塞到大肠杆菌或酵母菌中,利用这两种微生物可以在体外迅速和大量繁殖与发酵的特征,就可以轻而易举地获得巨量的基因工程重组干扰素。一个发酵罐运转一次可获得上百克干扰素蛋白,相当于10的14次方国际单位。这是什么概念?现在不是还有人在用着每支300万国际单位的普通干扰素吗?10的14次方就相当于1000万支注射用的300万单位干扰素!1992年,美国的食药监局批准重组干扰素上市,中国也在随后的一年引入;国产重组干扰素也很快出现在病人的药袋里。

基因重组干扰素的诞生,不仅突破了天然干扰素获取困难、生产成本高和活性不稳定的三大瓶颈,而且由于一次使用剂量增加了百倍,也在一定范围内提高了抗乙肝病毒的疗效。当年曾风靡全球的两种重组干扰素,分别是由瑞士罗氏公司生产的罗扰素和由美国先灵葆雅公司(该公司后来被默克公司收购)生产的甘乐能。前者是a干扰素兄弟中的大堂兄a2a,后者是大堂兄的第一个弟弟a2b。

在核苷类药物没有问世的那个年代、在中国乙肝病毒表面抗原携带率超过10%的那个年代、在中国人还不太富裕的那个年代,尽管这两种干扰素每支售价高达数百元、尽管病人每隔一天就得注射一针、尽管几乎在所有用药人身上都会出现以发热和乏力为主的流感样副作用,我们还是欣喜和积极地迎接了它们,并给大量的慢乙肝病人使用。然而,在后来的日子里,人们热爱重组干扰素的热情逐渐减退,因为干扰素的抗乙肝病毒远期疗效从来就没有超过20%,这个百分率实在令人失望。

在期待和等待中,核苷类药物加入并组成了抗乙肝病毒的新武装部队。那么干扰素是不是因此而退出历史舞台了呢?否也!研究者对干扰素的研发热情非但没有减退反而增加了。

如前所述,干扰素可不单纯是治疗乙肝的药物,丙型肝炎、艾滋病和癌症等,都可以从干扰素获益。最夸张的是,现今,长效干扰素加上利巴韦林竟然可以治愈丙型肝炎了!正因为干扰素治疗慢乙肝的效果令人不满,那么让它的疗效再稍微提高一点、不良反应再减少一点、注射更便利一点,那也行啊!难道为了这几个“一点”就值得像遥望嫦娥一样苦苦追求吗?不是!乙肝病人一旦获得干扰素的青睐,它就能帮你彻底清理门户,那可就获得了乙肝的终身治愈!这,也成为深入研究干扰素的动力和理由。

研究人员不知道从哪里获得的灵感,竟然把我们每天使用的洗发剂中的一种化学成分——聚乙二醇,成功地“嫁接”到一种裂解酶上,连接了聚乙二醇的这种酶在动物体内可以驻留更长时间。受此启发,干扰素研究者们依样画葫芦,把两个分子的聚乙二醇与一个分子的a2a干扰素巧妙地缠绕在一起,于是长效干扰素就这么诞生了,这就是2005年罗氏公司上市的聚乙二醇干扰素——派罗欣;先灵葆雅公司也不甘落后,它们把一个分子聚乙二醇和一个分子干扰素a2b结合到一块儿,推出了另一个长效干扰素,商品名为佩乐能。至于说为啥派罗欣里嵌入了两个聚乙二醇分子,而佩乐能里只塞了一个分子的聚乙二醇,恕缪医生真的不知。

细心的读者一定已经注意到了,这两家公司制造的聚乙二醇干扰素,其中的干扰素成分就是它们早年分别生产的罗扰素和甘乐能;那个聚乙二醇,就是我在本文开头说的那具铠甲——一个普通得不能再普通的化学物质。这洗发剂成分竟然派上大用场了,可不就是嘛!

干扰素分子连接了聚乙二醇之后的优越性是很明显的:首先是半寿期明显延长,聚乙二醇干扰素可以在血液内保持有效浓度长达1周,因此当前病人用的聚乙二醇干扰素就不再需要隔天注射,一周注射一针就行了,所以才名曰“长效干扰素”;其次,它还不容易被人体的B淋巴细胞识别,不容易产生干扰素抗体;还有,聚乙二醇干扰素的不良反应略有减少,比如发热的副作用就比普通干扰素少见。不过,长效干扰素抗乙肝病毒的本领其实没有很大长进,至少说低于了普遍的预期。

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老缪医生不仅做过干扰素的基础研究,也写了不少文章,还多次在业界授课

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图说的是普通干扰素进入体内后其浓度一直在波动

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图显示的是长效干扰素进入人体后很快达到稳态浓度

为何说干扰素是贵族?送它9个字:本事大,脾气暴、特挑剔!

本事大哪儿?它能治疗多种病毒感染病:聚乙二醇干扰素加上利巴韦林都能把丙型肝炎治愈呢!还能防癌治癌,比如用于肾癌、毛细胞白血病、恶性黑色素瘤等的辅助治疗,也用于乙肝和丙肝可能导致的肝癌的防治;它还可以治疗风湿免疫病。这本事还不大?

脾气有多暴?它会导致发热和乏力等流感样症状、抑制骨髓造血导致白细胞和血小板减少、破坏甲状腺引起甲亢或甲减、大把大把地扯掉病人的头发,它甚至可以引起抑郁症。这脾气还不暴?

怎么个挑剔?就治疗慢乙肝而言,它一挑病人:合并自身免疫病(风湿病)的人不能用;白细胞和血小板减少的人用不得;胆红素太高的人不可使;已经发生肝硬化失代偿的人也玩不得;它二挑病人:挑非母婴传播乙肝、乙肝病毒量在每毫升10的6次方以下、充分发生了免疫激活(转氨酶超过正常上限的两倍并低于五倍)、年轻病人(病程比较短)、女性病人(这纨绔子弟还挺色的)。这还不够挑剔?非常遗憾,就是它专挑的这类病人,也只可获得20%的长期疗效。

大家是不是觉得很奇怪,这傲慢的家伙,咱乙肝病人不使你行么?当然行啊!可是,咱们反话正说:人家干扰素它真的能把那些精心挑选过的乙肝病人治好20%呢!病人花钱并受苦受难一整年,盼的可不就是那个长期疗效么!一旦获得,这辈子就不要口服抗乙肝病毒的药物了耶!核苷类口服抗病毒药物闻此言后不免一声叹息:人啊,人!

说它是嫦娥也好,说它是贵族也罢,反正乙肝病人挺仰慕它的,我们医生也从不否定它的能耐,有时还不得不为它坏脾气造成的不良后果擦屁股。医生们还整出各种招数,什么序贯疗法、联合疗法了;什么先序贯后联合、先联合后序贯了,反正只要上市一个新的核苷类药物,医生们就会让病人入伙,开始新一轮的序贯和联合的临床研究。更有意思的是,业界还依据干扰素治疗后的各种不同结果,给疗效挂上一些价值不等、元素周期表分布位置不同的金属牌子,金、银、铜都有,缺钻石和钢铁。对不起,老缪说错了,元素周期表上没有钢。尽管所有这些善良的招数似乎有点忽悠,但真心的是“为你好”。

结论:干扰素这位“瑜兄”,绝对不会被核苷类药物那些“亮弟”气绝的!它俩一直是好兄弟。

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发表于:2017-12-29 11:23

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