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学术前沿

有关脑出血治疗瓶颈问题的复习与思考

发表者:季晓林 人已读


在我国,脑出血( intracerebral hemorrhage, ICH)占急性脑血管病的18.8% 47.6%,其急性期病死率约为30%40%,是急性脑血管病中最高的。其最常见的病理类型是高血压性ICH,约占所有ICH患者的70%80% ICH可选择的治疗方法包括降低颅内压和合理调控血压、延缓血肿扩大、早期清除血肿,还包括气道、循环、血糖、发热、营养,以及预防深静脉血栓等一系列处理。由于目前有循证依据支持的措施较少,使得高血压性ICH的治疗在临床实践中处于无所创新作为的悲观局面;或是出现眉毛胡子一把抓,盲目作为的尴尬境地。在检索资料的过程中也可感觉到有关ICH的研究文献比起缺血性脑血管病的研究资料要少,这也说明了ICH的治疗研究思路缺乏重大的突破,临床医师在ICH的治疗方面如何科学应对,至关重要。本文结合文献对临床常见的问题进行复习探讨。福建省级机关医院神经内科季晓林

早期血肿持续扩大的问题

 早期的血肿扩大很常见,并且和神经功能的恶化和临床预后差密切相关。传统观念认为, ICH 是一单时相过程,由于血液凝固和周围脑组织的压迫,出血会很快停止。但是随着医学影像的发展和普及,越来越多的证据发现早期血肿的扩大是一种广泛存在的现象。ICH 1 个月内的死亡率高达35 %50 % ,其中一半是在ICH 后前2 d ,尤其是在前24 h。由于持续出血导致血肿扩大,引起早期神经功能恶化和预后较差,严重地影响着病人的预后,因而ICH 早期血肿持续扩大日益受到重视。

至少有38%脑出血患者的血肿在起病后3~4 h内有扩大,这其中有超过33%可以通过复查头颅CT发现。在发病6小时后行CT检查仅有5%的患者血肿有扩大。而脑出血的位置似乎对血肿的扩大没什么影响。

导致急性脑出血早期血肿扩大的机制尚不明确。颅内压的突然升高,局部组织的切力,还有正常大脑解剖的破坏在一些患者都可导致多灶的出血过程。周围脑组织的其他改变也可促进早期血肿的扩大,包括静脉流量减少引起的淤血、早期暂时性缺血、血脑屏障的破坏,可能还有局部的凝血紊乱。

甘露醇是当前最常用的脱水剂, 其渗透压为血浆的4 ,其作用机制是提高血浆的渗透压, 使脑组织的水分迅速进入血液中, 后经肾脏排出。一般用药后10min 开始利尿, 23h 作用达到高峰, 持续46h8g (40ml) 甘露醇可带出100ml 水分, 脱水作用明显, 适用于降低颅内压, 但甘露醇使用后可经下列途径引起活动性脑出血: (1) 短暂性增加血容量, 使血压先升高后降低, 血压的升高和波动易导致血肿扩大, 使病情恶化。(2) 血肿周围正常脑组织脱水后弹力降低, 使血肿与脑组织间的压力梯度迅速增大, 从而加重了活动性出血, 使血肿扩大。(3) 甘露醇在降低颅内压的同时也扩大了血容量, 降低了血黏度及脑动脉阻力, 降低了脑组织的弹性阻力并暂时增加了脑血流量, 不利于止血过程。(4) 由于甘露醇可能的反渗透作用, 增加了继发出血, 血肿变大等危险性。而速尿亦为强利尿剂, 不但降低颅内压, 而且可使血容量和渗透压降低, 不易引起破裂的脑血管继续出血。由于血肿扩大常使病情恶化, WHO 指南亦不推荐常规使用甘露醇, 该指南认为甘露醇只对正常脑组织起作用, 缩小正常脑组织, 反而加重血肿的扩大。因此, 对于急诊就诊的HICH患者行脱水治疗应慎重对待, 超早期患者不宜立即给与甘露醇脱水治疗, 对需降颅压者可应用速尿治疗, 必要时对危重患者可联合交替应用速尿及甘露醇。总之, 由于引起脑出血继续出血的因素是多方面的仍有待于临床实验来进一步证实。

脑组织的损伤和水肿

脑组织的损伤和水肿可导致颅内压升高和脑疝,这是脑出血24小时内引起神经功能恶化的最主要原因,因此脑水肿的处理常是临床所遇到的棘手问题往往也是ICH救治的关键。尽管许多学者认为脑水肿在起病后3天达到高峰,但临床研究显示发生神经功能恶化的患者的数量以出血后第一天最多,以后每天逐渐下降。出血部位邻近部位脑组织可能出现缺血半暗带,并导致继发的神经元损伤和细胞毒性的脑水肿,这个观点多年来一直受到关注。然而有关的证据不足,有研究者观察:在症状出现后6小时内行PET和MRI检查并未能发现血肿旁脑组织的缺血。

ICH可引起脑水肿产生的机制至今尚未完全阐明。实验研究显示,ICH后的脑水肿病理变化可分期如下: ①超早期(起初几小时) ,该期与流体静力压和血块收缩有关。②早期(1d) ,涉及凝血级联反应和凝血酶形成。③迟发性水肿(3d) ,与红细胞溶解和血红蛋白释放有关。其产生机制可能与下列因素有关: ①血液中的物质。如凝血酶、红细胞、血红蛋白、白细胞和补体等。②某些酶。如血红素氧合酶(heme oxygenase ,HO) 。③某些炎症细胞因子。如TNF2α、IL26ICAM21 ,但确切机制尚未明了

血肿导致的严重的炎症反应已经在动物实验和人体研究得到证实。来自凝结血肿所释放的凝血酶和含有其他凝血终末产物的血浆可渗入周围脑组织中,这些凝血酶和凝血终末产物是炎症过程的主要触发因子。在动物模型中这个过程涉及细胞毒性和炎症介质的活化和表达,基质金属蛋白酶的诱导作用,白细胞的募集]还有血脑屏障的破坏。这些机制假说可能有助于抗炎治疗的发展,从而减轻血凝块形成几天后进展的继发性脑损伤。

颅内压(ICP升高的治疗

ICH 患者可出现ICP 增高的症状和体征,常为不对称性,并可导致脑疝。颅内压升高的治疗应当是一个平衡和逐步的过程,从简单的措施开始,如抬高床头、镇痛和镇静。更强的措施包括渗透性利尿剂(甘露醇)、经脑室导管引流脑脊液、神经肌肉阻滞、过度通气。通常需要同步监测颅内压和血压,以使脑灌注压 >70 mmHg。。伴有脑疝征象的病情急剧恶化者应行气管插管和正压过度通气。在插管过程中必须采取预防ICP增高的措施,包括使用镇静药和短效麻醉药。应调整机械通气参数以使PCO2 维持在30~35 mmHg,一般通过维持潮气量不变而增加通气频率即可实现。大多数过度通气的患者需要镇静,虽然异丙酚在ICU 中的应用越来越多,但还是经常联合应用苯二氮卓类和麻醉镇痛药物。除过度通气外,还应紧急静脉给予甘露醇高渗脱水治疗,方法为1 g/kg,约20 min 输完。如不适合手术,可重复使用小剂量甘露醇以控制ICP 增高。对无ICP 增高征象的ICH 患者不鼓励常规使用过度通气和高渗脱水治疗。巴比妥类药物应作为顽固性ICP增高的最后治疗选择。因为使用巴比妥类药物后将难以进行神经功能评估,并可导致系统性低血压。
血压调控

ICH 患者血压的处理仍存在一些争论。美国AHA卒中委员会提出建议当平均动脉压≥130 mmHg 时进行紧急降压治疗,该指南是根据非随机的回顾性研究和病例报道制定的。我国防治指南建议血压200/110mmHg时,在降颅压的同时可慎重平稳降血压治疗,使血压维持在略高于发病前水平或180/105mmHg左右;收缩压在170~200mmHg或舒张压100~110mmHg,暂时尚可不必使用降压药,先脱水降颅压,并严密观察血压情况,必要时再用降压药。血压降低幅度不宜过大,否则可能造成脑低灌注。收缩压<165mmhg或舒张压<95mmhg,不需降血压治疗。< span="">

  神经内科医生通常并不愿在ICH 急性期降低平均动脉压,这种做法的依据是ICH 患者存在一定程度的脑缺血或至少血流自动调节受损,因此担心药物降低动脉压可能会进一步降低脑灌注压,并最终导致或加重缺血,从而影响预后。对血压控制采取保守方法的另一个原因是过去被广泛接受的认识,即ICH 迅速形成并在数分钟内停止扩张,由此认为通过降低血压来限制ICH 的大小没有意义。但是,现今已发现有相当一部分ICH 病例确实存在血肿扩大,收缩压≥200 mmHg 易导致血肿扩大。这提示,谨慎降低动脉压可能通过阻止血肿扩大而有益处。还有人指出,虽然ICH 时降低动脉压可能是安全的,但没有证据显示降压对ICH转归有影响。解答上述疑问的惟一法是进行急性ICH 降压的大规模多中心随机对照试验。

脑血流的自动调节的机制在脑血管病的治疗过程中有相当的临床参考价值,脑组织的血液供应非常丰富,但无能量储备, 血液供应必须稳定。 正常脑有相当好的血流自动调节功能, 在脑干特别精细。 正常脑血流自动调节的下限为60 mmHg, 上限为140 mmHg(1 mmHg=0.1333 kPa), 在这个范围内血压变化,脑血流量相对恒定, 不随血压变化而改变。当血压快速下降低于60 mmHg,脑血流量随血压下降而快速降低,反之当血压快速上升超过140 mmHg,脑血流量随血压升高而急剧增加。慢性高血压时脑血流的自动调节范围上移,保证在较高血压状态下脑血流量恒定,脑毛细血管压正常。一般高血压时自动调节的下限为80~100 mmHg,接近正常时的平均动脉压,上限为180~200 mmHg,有时甚至达250 mmHg。自动调节范围上移的机制为血管平滑肌增生、 肥大和血管重构。当血压快速降为正常时, 会发生脑血流量降低,甚至导致脑梗死。然而经过数周或数月逐渐降低血压,这种上移的自动调节范围有时能恢复正常。

新型止血药rFVIIa用于治疗脑出血

rFVIIa用于治疗脑出血,并已证明其治疗的安全性,及其能减小血肿面积的扩大,因而有利于改善患者的临床预后。rFVIIa是一个强效的止血过程的启动因子,目前被批准用于Ⅷ因子替代治疗无效的血友病患者出血时的治疗。然而,有证据显示rFVIIa可能有助于改善凝血系统正常的患者的止血过程。尽管所谓的超早期止血治疗可能成为非凝血障碍性自发性脑出血最有希望的有效的急救治疗措施,但正式批准rFVIIa用于治疗脑出血还有待于正在进行的三期临床试验(FAST试验)的结果。由于rFVIIa用于治疗脑出血的二期临床试验的结果令人鼓舞,可能不久就会成为脑出血急诊治疗的有效方法。

15%脑出血患者与使用华法令有关,使用华法令抗凝使脑出血的危险性增加了5-10倍。使用华法令的脑出血患者应立即使用新鲜冰冻血浆或者凝血酶原复合物和Vit K3。治疗不应该为了进行凝血功能检测而被耽误。近来发现在脑出血患者中使用rFVIIa以逆转华法令的抗凝作用。一次静脉注射rFVIIa数分钟内即可使INR降至正常,并且剂量越大其疗效持续时间越长。剂量范围从10ug/kg80ug/kg都取得较好的临床效果。但rFVIIa只能做为凝血因子替代和VitK3的辅助药物,因为其疗效仅能持续几个小时。

血肿清除术

Lancet 2005; 365期里 发布了一个大型多中心临床试验结果--国际颅内出血的外科临床试验(STICH),其研究包括1033名脑出血患者的里程牌式的试验,结果显示发病72小时内急诊手术行血肿清除术与内科药物治疗相比并不能明显改善预后。STICH研究中从发病到行手术干预的平均时间为24小时,STICH试验基于临床试验平衡性原则,并未纳入那些当地医师认为最有可能通过手术干预而获益的患者。因此,该试验不适用于那些传统上认为可能从手术获益的患者,特别是巨大半球出血,并且由于占位效应致病情迅速恶化的年轻患者。另有个回顾性研究显示对这类患者急诊行颅骨切除术有助于改善预后。一些使用微创内镜手术的研究显示手术干预比药物治疗有更好的预后。

微创手微创的血肿抽吸术与传统的开颅术相比据说其存在的优势包括:(1)减少手术时间,(2)局部麻醉情况下行操作的可能性,和(3)减少组织损伤,特别是深部损伤。总之,这些优点与可能或者可行的传统开颅术相比,也许能更早促进了颅内出血的吸收。然而另一方面来说,外科暴露的减少、不能处理结构损伤(动静脉畸形或者动脉瘤)、与纤溶剂使用相关的潜在再出血可能、因长时间的内置引流管带来的感染机会的增加等等为此项操作的局限。跟开颅术相比,这些技术应用上目前存在的数据较少。

STICH试验提示临床试验中那些行非开颅术的患者比行保守治疗的患者预后更差(OR值为1.3),但是置信区间包括1(95%置信区间为0.78到2.35)。可能被选行这些操作的患者行此介入手段更不理想些,因为有深部出血和神经科情况不良的患者(两者在试验中进食都更差些)更像是那些通常被选做微创手术的人群。

早期血凝快清除与手术时机
判断何时行手术治疗仍有争议。其中的焦点问题是对“早期手术”概念中时间窗为多少的意见不一致。临床研究在手术时间上有很广范围的报道,自症状发生到手术的时间从7小时直至72小时。各研究之间这样的时间上的不一致直接导致了对比和分析手术时机困难重重。尽管大多数的随机化和非随机化的研究并没有证实手术治疗组和保守治疗组在死亡率和功能预后上的差别有统计学意义,但一些临床证据表明在朝早期(小于等于7小时)进行手术可能,实际上,能使患者受益。
手术方法

1.小脑出血>3 厘米者,如神经功能继续恶化或脑干受压和/或脑室梗阻引起脑积水,应尽快手术清除出血。

2.虽然在发病后72 小时内向凝血块腔内立体定向注射尿激酶能明显减小血块和减少死亡风险,但是再出血更为常见,功能结局没有改善;因此,它的有用性还不能确定。

3 .尽管理论上吸引人,但用各种机械装置和/或內镜进行的微创血凝块抽吸仍然有待临床试验的进一步检验;所以,目前其有用性还不能确定。

4.脑叶血块距离脑表面25px者,可以考虑用标准开颅术清除幕上脑出血。除此之外,不建议在发病后96小时内用标准开颅术常规清除幕上脑出血

目前公认的因素有: ①意识状况:术前意识障碍越重,疗效越差。②出血部位:深部出血手术疗效差,脑干出血病死率更高,而皮质下出血、壳核出血手术效果均较好。③中线移位程度:中线移位越重,预后越差。④出血量:出血量越多,预后越差,但还需与出血部位结合起来分析。⑤并发症:上消化道出血、肺部感染是高血压脑出血最常见且危险的并发症,颅内感染是术后并发症,积极防治并发症可提高手术成功率。⑥再出血:术后再出血是导致病情加重与死亡的重要因素之一。⑦年龄:不能作为一个单独因素,必须结合并发疾病作具体分析。⑧手术方法的选择:只有选择创伤小、疗效好、并发症少的方式,预后才好。⑨术前血压:血压≥200/ 120mmHg 并难以控制的患者手术疗效差。尽可能多的清除血肿,尽可能少的损伤正常脑组织,术后无再出血等并发症的治疗方法是未来发展方向。

内镜抽吸术
一个小型、单中心的随机临床试验已研究了幕上出血的内镜抽吸术的效果。年龄30至80岁的100名患者,出血量至少在10ml以上,在发作48小时内通过头颅钻孔和神经内镜用压力为10-15mmHg的人工脑脊液对血肿腔行连续的灌洗。血块和血性脑脊液的混合物以一定时间间隔抽吸移除。血肿壁上的渗出的血管用激光使其凝固,整个操作过程是在直视下完成的。15%的患者的血肿能够被取出90%以上,30%的患者血肿能被取出70至90%,所有患者的血肿大小至少能减少一半。6个月时外科治疗组的死亡率是42%,与内科治疗组的70%相比有统计学上的显著差异(P=0.01)。在外科治疗组中那些无或较少神经功能缺损的患者经外科治疗通常也有好的预后。那些有大的血肿的患者(50ml)经外科治疗后生活质量改善不明显,但是死亡率显著减少。小血肿患者经内镜抽吸术组与内科治疗组相比生活质量有明显的改善,但两组的生存率类似。此外,受益人群主要限于脑叶的血肿患者和年龄小于60岁者。

复发性脑出血的预防
发现大于65岁后颅内出血的复发OR值为2.8,尽管年龄我们无法干预,但必须对高龄患者有所警惕,这可能促使医师有必要使用更积极的减少危险因素的治疗。血压的控制成为预防颅内出血最重要的目标。在一项研究中高血压未治疗组的颅内出血OR值为3.5,而治疗组只有1.4,这就说明高血压的治疗可以预防颅内出血的发生。吸烟(特别是年轻人)、酗酒以及可卡因滥用同样是增加脑出血的危险因素,应在脑出血后坚决制止。

治疗凝血异常和纤维蛋白溶解引起的脑出血

1 应使用硫酸鱼精蛋白逆转肝素引起的脑出血,所用的剂量取决于停用肝素的时间

2 华法令引起脑出血的患者,应静脉给予维生素以逆转华法令的效应,并给予凝血因子的替代治疗。
3. 凝血酶原复合物浓缩剂, 因子IX复合物浓缩剂, 和FVIIa 能使升高的INR快速正常化,与新鲜冷冻血浆相比降低液体量,但血栓栓塞的风险更大。新鲜冷冻血浆是另外一种可能的选择,但输入的液体量大,输注时间长。
4. 抗栓治疗引起脑出血后,如何重启抗栓治疗依赖于动脉或静脉血栓栓塞的风险,复发脑出血的风险,和患者的整体状态。如果患者脑梗塞的风险相对小 (例如, 房颤者无既往缺血性卒中史),淀粉样血管病的风险大(例如, 老年患者脑叶出血),或者整体神经功能非常差,抗血小板药可能总体上比华法令更适宜用于预防缺血性卒中。如果患者血栓栓塞的风险极高,要考虑重新使用华法令。华法令治疗可以在最初的脑出血发生后7-10天重新开始。
5.溶栓疗法引起的脑出血的治疗,包括凝血因子和血小板替代的紧急经验疗法。
预防深静脉血栓形成和肺栓塞的建议
1 有轻偏瘫/偏瘫的急性原发性脑出血患者应该使用间歇充气加压装置预防静脉血栓栓塞。
2 高血压病的治疗要始终成为长期治疗的一部分,因为这种疗法能减少复发性脑出血的风险。
3。 如果出血停止,发病后3-4天后,可以考虑给偏瘫患者皮下注射低剂量低分子量肝素或普通肝素。
4. 发生一种急性近端静脉血栓形成的脑出血患者,尤其有临床或亚临床肺栓塞的患者,应考虑为紧急安装腔静脉滤器。
5. 安装腔静脉滤器后数周或更长时间,要增加长期抗栓治疗时,必须考虑出血的可能原因 (淀粉样血管病[风险较高的复发性脑出血]还是高血压),增加动脉栓塞风险的相关因素(例如, 心房纤颤 [AF]),以及患者整体的健康和活动能力。

参考文献(略)

 


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发表于:2014-12-25 16:06

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