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学术前沿

糖尿病性周围神经病诊疗

发表者:季晓林 人已读

 


 

糖尿病性周围神经病(diabetic neuropathyDN)可累及感觉、运动和自主神经,多以感觉性症状为主。最常见的是多发性周围神经病,其患病率约为60%左右。DN患病率的估计,不同的报道间存在一定的差异,约20% 2型糖尿病患者确诊时有DNDN与糖尿病病程、身高、年龄呈正相关。若以周围神经传导速度或临床判断,DN的患病率约为47%90%。青少年和新诊断的糖尿病患者,其神经并发症少于久病者,病程>25年者,约半数伴发周围神经病。DN3年生存率约为53%DN的自然病程:先受累的是下肢最远端的足趾,以后逐渐波及下肢近端;上肢比下肢受累机会少,顺序也是从远端向近端蔓延;随病情进展,支配躯干的周围神经也可受累,受累部位自前部中线开始逐渐发展到躯干外侧,这时若不检查背部,则容易误诊为脊髓病变。在部分严重病例可见头顶部受累。福建省级机关医院神经内科季晓林

一、DN分类:DN的临床表现及其组合繁多,糖尿病神经病变中,周围神经病变和自主神经病变最常见。周围神经病变中感觉神经病变比运动神经病变多见。研究显示,对于糖尿病患者,小神经纤维可能是最早受累的神经纤维,甚至在仅有糖耐量异常阶段,就已经有小神经纤维损害,随着病情的进展,逐渐累及大纤维。DN按起病快慢归纳起来有两大类型: 1)缓慢进展型 神经病变与病程正相关,但与症状严重程度不相关,随着高血糖控制,代谢紊乱的纠正,神经病变可自行部分或完全缓解与恢复,多见于2型糖尿病 ;2)急剧进展型  多见于1型糖尿病,常在诊断后2~3年内神经功能迅速恶化,常与高血糖、严重的代谢紊乱有关。 DN按临床表现可分二类:1)亚临床型神经病变:仅由神经电生理检查或感觉神经功能定量测定诊断,而临床上病人常无感觉。2)临床型神经病变:病人已有各种感觉与功能异常。DN按所累及的神经纤维种类不同又可分为:1)临床弥散性神经病变:常同时有对称性的感觉神经、运动神经以及自主神经病变。2)局灶性神经病变 :好发于老年糖尿病人,起病突然,伴疼痛,主要与营养神经的血管梗塞有关。 DN弥漫性多神经病变还可分为四大类:1)近端运动神经病变;2)远端对称性多神经病变; 3)慢性痛性神经病变; 4)糖尿病性自主神经病变 ,

    糖尿病前期周围神经病(糖耐量周围神经病,NAP): 糖尿病前期指糖耐量异常,空腹血糖达100~125 mg/dl或口服葡萄糖耐量试验2小时血糖达140~199 mg/dl。NAP通常以肢体远端感觉神经受累和神经痛为主,也可伴有自主神经受累,也可出现不宁腿综合征,足部小肌肉萎缩。NAP多累及无髓鞘神经纤维,因此,对常规神经传导速度测定不敏感,而针对小纤维功能的特异性检查如感觉定量测定、皮肤交感反射以及皮肤钻孔活检进行神经纤维密度计数等对诊断更有价值。NAP的神经损害通常是病程依赖性的,诊断还必须除外其他原因导致的周围神经病。
   二、DN病理特点   DN的病理特点是有髓和无髓神经纤维的轴索变性为主,虽然多数受损的轴索位于神经远端,但脊神经根、脊髓后索特别是薄束处的受累也可见到。节段性和节旁脱髓鞘是DN的另一病理特点。这种脱髓鞘改变可以是原发于糖尿病对髓鞘或Schwann细胞的直接损害,也可能继发于轴索损害,两者可同时存在。病程较久的慢性患者,有髓纤维明显减少。小血管病变也是DN的常见病理改变。光镜下可见营养神经的小血管壁增厚且出现玻璃样变,电镜下可见小血管内皮和外皮细胞周围的基底层增生。这种改变比遗传性运动感觉神经病时的类似变化更明显更连续。其他病理研究报道有毛细血管闭塞和小动脉内膜钙化。

    三、DN发病机制   至今尚未完全阐明,公认血糖过高是一个重要因素。但血糖的控制与神经病情并不一致,说明存在其它因素。目前以多因素相互作用学说占优势。 1)代谢性学说 :由于山梨醇、果糖增多和肌醇减少导致神经细胞、轴索和髓鞘发生病理及电生理方面的改变。2)糖基化血红蛋白(HbA1)学说 :大多数文献均表明它与电生理检测结果呈负相关,比空腹血糖和餐后2小时血糖更为可靠,但其对DN发病机制的影响目前尚未十分清楚。3)血管性学说 高血糖可使血管结构蛋白和胶原蛋白发生非酶性糖基化,使小动脉和毛细血管的内皮细胞增生,内膜、基底膜增厚,毛细血管通透性增加,影响微循环,使神经组织损伤,微血管病变可能是造成糖尿病性神经病变的重要原因之一。
    四、DN的鉴别诊断  

    癌性周围神经病;结节病;系统性红斑狼疮(SLE);Sjogrens综合征 :又称干燥综合征或干燥性角膜结膜炎;POEMS综合征(Crow-Fukase综合征);其它血管源性神经病 :系指一类由于供给周围神经的血管病变而导致的缺血性神经病。  

 五、DN主要辅助检测手段     

   (一)感觉神经功能检查,主要是了解患者是否仍存在保护性的感觉。除了常规体检的痛触觉、位置觉的检查以外,还可使用量化感觉测定(QST):1)不同频率电刺激测定法;2)较为简便的方法是采用10克尼龙丝触觉检查法;3)皮肤定量温度觉测定;4)振颤量阈值测定。量化感觉测定(QST)是否能做为发现临床前期的糖尿病周围神经病的唯一证据,目前尚无结论。因为是通过主观感受,检测皮肤表面的冷觉、热觉、冷痛觉、热痛觉及振动觉改变,主要用于定量检测皮肤的小纤维神经功能。70%的1型糖尿病患者存在QST阈值异常,早期1型糖尿病患者异常率为27.5%。QST可以发现亚临床损害,其敏感性不低于传统的神经传导速度测定。Shy等认为,QST诊断糖尿病周围神经病有一定帮助。1. 根据类证据,QST测定振动觉和温度觉阈值是衡量糖尿病神经病感觉异常的有利工具(B类推荐);2. 根据一些类研究,QST对于研究糖尿病神经病纵向评价感觉阈值变化可能有用(B类推荐);3. 糖尿病患者没有周围神经病的临床证据,可能存在QST异常,但是没有可靠的证据表明这些QST异常的患者会进一步发展为临床上的周围神经病。

通过与诊断周围神经病的标准化电生理试验进行对比,Bril478例糖尿病患者中对4种简单的感觉筛查手法的效果进行了评价。即:10 g单尼龙丝检查SWME);表面疼痛感觉;断续振动检测试验和定时振动检测试验。普通内科医生应用这些简单的筛查试验也能够准确地预测糖尿病患者的周围神经病。

   (二)感觉神经性听力检查 : 一项回顾性大规模人群分析提示,感觉神经性听力丧失在糖尿病患者中比非糖尿病患者中更常见,还分析了肌酐水平与听力丧失之间的关系,这一人群中更高的肌酐水平与更差的听力相关。

   (三)自主神经功能检查:静息时心率测定;深呼吸时心率变化;瓦氏试验;B超测量膀胱内残余尿量;经皮血流量测定;经皮氧分压测定;心率变异性(HRV)分析皮肤交感反射SSR。

   (四)肌萎缩的观测:糖尿病性神经病与时间长短有关,部分病人可导致肌肉力量减弱和腿肌萎缩Henning Andersen检查了糖尿病性神经病患者足内肌群,测量萎缩程度是否可用来指示与神经病变过程有关的运动障碍。结果表明足内肌群的萎缩可很好反映糖尿病性神经病变运动障碍的假设。

     (五)神经痛的诊断:   正确诊断的要点是详细的病史;使用疼痛分布图样;疼痛强度可以采用视觉模拟评分标准(VAS)、数值评定量表(如010)和描述评定量表(如轻度-中度-重度)来测量。舒适度可以用描述量表的烦恼-不舒适-痛苦等来量化。

   (六)神经电生理检测  检测周围神经病最常用的手段是神经传导速度和肌电图测定,主要反映的是有髓神经纤维功能,神经传导速度(NCV)、末端运动潜伏期(DML)可反映神经病的脱髓鞘特性,呈现为NCV减慢、DML延长;而运动或感觉动作电位波幅下降,反映轴突丧失。F波潜伏期传导速度、波幅、时限的变化,可反映近端神经的病变,可弥补远端运动传导测定的不足。H反射可测定α运动神经元的兴奋性及整个传导通路上感觉、运动纤维的功能状态,为DN提供早期诊断依据。SEP是对感觉传导速度一种补充,可提供混合神经中感觉纤维近端段的信息。单纤维肌电图(SFEMG)用于DN中,主要涉及颤抖(jitter)和纤维密度(FD) 两个参数。FD增加反映轴突芽生,而颤抖则通过同一运动单位内两根肌纤维动作电位在传导时间上的差异,反映早期神经再支配的活动性。

    (七)皮肤活检:采用皮肤转孔针取直径4.5 mm深度1~2 mm的皮肤,用免疫组化方法标记出皮肤中支配皮肤浅表感觉和汗腺、立毛肌和血管的PGP9.5免疫阳性的神经纤维,定量分析表皮层神经纤维密度和形态学改变,诊断小纤维神经病变。还可用抗各种神经多肽抗体,如血管活性肠肽、降钙素基因相关肽和P物质等作为标记物,显示不同功能的神经纤维。有研究表明,皮肤神经检查作为一种诊断技术其有效率达到88%,与总体神经病评分比较,皮肤神经活检的敏感性45%,特异性97%,阳性预测值为92%,阴性预测值为90%。

六、DM治疗    Singleton对糖尿病前期周围神经病(NAP)的临床特点、诊断及治疗进行了总结。(Curr Treat Options Neurol 2005,733)NAP的治疗原则是防止糖尿病前期发展成糖尿病,同时注意降糖、降压、降脂和针对神经痛的治疗。一旦诊断为痛性糖尿病性周围神经病,首先应严格控制患者血糖水平。已有严重神经病变的糖尿病人,应采用胰岛素治疗,其本身还是免疫调节剂及神经营养因子,对糖尿病神经病变有良好治疗作用。胰岛素样生长因子(IGFs)能维持神经生长和功能,胰岛素缺乏引起血循环中IGFs的减少可能与周围神经病的发病有关,但机制尚未完全清楚。

    无论1型还是2型糖尿病,血糖控制不佳或血糖水平的急剧变化,可以诱发疼痛或使原有的疼痛症状加重或恶化。国外报告发病率为11%~25%。痛性糖尿病周围神经病是临床上慢性疼痛综合征最常见的原因。Roy Freeman通过循证医学的方法阐述了神经病理性疼痛的药物治疗现状。用药方案应做到个体化。用药剂量应从小剂量开始,由于外周神经病理性疼痛的特点是在夜间较重,所以增加夜间短效药物的剂量可能是有益的。治疗效果可能是逐渐表现出来的,因此应当给予足够的时间,再确定某种药物有效或无效。联合应用一类或多类药物,可能产生相加或协同作用。

    抗抑郁药和抗惊厥药是治疗神经病理性疼痛的一线药物。一项随机、安慰剂、对照的荟萃分析表明,三环类抗抑郁药(TCAs)可以使30% 神经病理性疼痛患者的疼痛至少减轻50%。对于选择性5-羟色胺再摄取抑制剂(SSRIs)、5-羟色胺和去甲肾上腺素再摄取抑制剂(SNRIs 也可用于治疗糖尿病性神经病变引起的疼痛。

    抗癫痫药 苯妥英、卡马西平和丙戊酸,已经用于治疗神经病理性疼痛。卡马西平治疗三叉神经痛已经获得FDA批准。在小型临床试验中,该药对糖尿病周围神经病变有一定的治疗作用。加巴喷丁最常用于治疗神经病理性疼痛。拉莫三嗪可用于糖尿病周围神经病变性疼痛,卒中后中枢性疼痛和不完全性脊髓损伤引起的疼痛。拉莫三嗪不能与丙戊酸合用。

非典型的阿片类止痛药曲马多治疗糖尿病外周神经病变可能有效。在一项多中心、随机、双盲、安慰剂、对照研究结果显示,盐酸羟考酮控释剂(奥施康定)可降低疼痛评分。

N-甲基-D-天门冬氨酸(NMDA受体拮抗剂[美金刚胺(memantine, 金刚烷胺, 氯胺酮,右美沙芬用于治疗神经病理性疼痛的试验表明,该类药有一定的益处。非阿片类咳嗽抑制剂右美沙芬可使疼痛评分降低24%。

    局部用药治疗神经病理性疼痛的理论优势为无药物间的相互作用,通常不需要剂量滴定。辣椒素是最广泛使用的局部药物,具有耗竭传入神经P物质的作用。通常在2周左右起作用,该药的临床试验结果并不一致。FDA已经批准5%利多卡因贴剂治疗带状疱疹后疼痛。该药对有痛觉异常的患者最有效。      

    外周神经减压术治疗糖尿病周围神经病糖尿病患者外周神经对嵌压易感主要与以下两个因素有关:1.糖尿病患者的外周神经肿胀、高血糖可导致外周神经中果糖堆积,而果糖易于结合水,因而水被吸入神经内导致神经肿胀,在解剖狭窄处易引起神经受压并产生症状;2.糖尿病患者的神经内顺行性轴浆运输功能障碍:外周神经受压后受损的神经难以自我修复,并增加了对受压的易感性。 国外多项研究显示,外周神经减压手术有助于改善嵌压部位的血流,改善疼痛等症状,并可降低肢体溃疡和截肢的发生率。但是,并非所有的糖尿病周围神经病均适合手术治疗,对于四肢远端对称性周围神经病或血糖波动引起的急性痛性周围神经病患者,手术并不能使其获益。


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发表于:2014-12-29 10:40

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