小细胞肺癌治疗新进展

小细胞肺癌治疗新进展 小细胞肺癌（small cell lung cancer，SCLC）的独特病理学特征1926年由Barnard首次提出。随后，Watson 和 Berg等对其临床特点进行了详细的描述：多发生于肺中央，早期即发生转移，初次化疗具有很高的有效率，但95%以上的患者最终会死于此癌症。SCLC发病率近年来逐渐下降，从1986年的17.4%下降到2004年的14%。联合化疗仍然是局限期和广泛期SCLC的治疗基石。对于PS好的局限期患者，Vp16+顺铂化疗+胸部放疗可以使超过80%患者达到CR，中位生存时间超过17个月，5年无癌生存率为12-25%。广泛期的患者使用联合化疗使20%的达到CR，中位生存时间约7月，5年无病生存率为2%。本文将SCLC的手术、化疗和放疗等相关问题的最新研究进展综述如下。 1 局限期SCLC的治疗 1.1 手术治疗 20世纪80年代，由于SCLC的疗效差，5年生存率小于5%，外科手术基本被废弃。近20年来研究显示：如果肿瘤仅局限于肺内而无肺门、纵隔淋巴结转移（T1-2N0M0）的SCLC，手术切除＋辅助化疗的疗效优于放疗＋化疗。Inoue等〔1,2〕的研究表明手术切除＋4个周期的辅助化疗治疗IA-IIB期SCLC，不同期别的5年生存率为30.0%-57.1%，且手术＋化疗的疗效优于单纯手术治疗。同样，Brock等〔3〕等回顾性分析82例SCLC接受手术＋辅助或新辅助化疗结果表明，其5年总生存率达42%。Tsuchiya等〔4〕前瞻性研究均证实了手术切除＋辅助化疗同样取得了令人鼓舞的结果。NCCN 2006年治疗指引〔5〕推荐在接受手术治疗之前需行纵隔镜或其它的外科分期检查以排除隐匿性纵隔淋巴结转移，手术方式推荐肺叶切除＋纵隔淋巴结清扫术，术后病理检查如有淋巴结转移则推荐辅助同步放化疗。Kurup等〔6〕认为完全切除＋辅助或新辅助治疗的患者也应行脑预防性照射（prophylactic cranial irradiation, PCI）。 1.2 化疗局限期SCLC的化疗基本上与广泛期相同，近年来的进展将在广泛期SCLC的治疗中详细论述。 1.3 放射治疗 1.3.1 是否需要放疗尽管SCLC对化疗较为敏感的肿瘤，临床研究表明单纯化疗的局部区域复发率较高，因此推测行胸部放疗可以提高局部区域控制率，1992年两篇Meta分析〔7,8〕评价了放疗在局限期SCLC治疗中的地位。Warde 等〔7〕的Meta分析纳入11个临床试验，结果表明化疗＋放疗可提高2年生存率5.4%，降低局部区域复发率25.3%；Pignon等〔8〕Meta分析共纳入13个随机临床试验，共计2140例局限期SCLC患者，中位随访时间为43个月。结果与单纯化疗相比，化疗＋放疗降低死亡风险14%（P=0.001），提高年轻患者（<55岁）的3年生存率5.4%。基于这些研究结果，联合化放疗成为局限期SCLC的标准治疗。但是纳入分析的临床研究的化疗方案多为含CTX和/或ADM，而最近的数个临床试验多用EP方案，其疗效更好，毒副反应更轻。 1.3. 2 放疗的时机对于SCLC究竟何时开始放疗目前尚不十分清楚，但有不少的临床试验进行了探索性研究。Ruysscher等〔9〕进行了一项Meta分析，其目的在于探索SCLC放疗的最佳时机，结果表明早放疗（30天内开始）和晚放疗（30天以后开始）的2年和5年总生存率均无差别（P=0.42）；但是，将1个不含铂的化疗方案的临床试验排出后，早放疗和晚放疗的2年、5年总生存率却有明显差别，2年死亡风险比（Hazard ratio, HR）分别为0.73（p=0.09）；5年的HR为0.64（p=0.02），5年总生存率分别为20.2%和13.8%；但是，早放疗和晚放疗的局部控制率无任何差别。另外，总的放疗时间总治疗时间在30天内的患者与超过30天的患者其5年生存率也有明显差别（HR＝0.56，P=0.006）。因此，研究者建议局限期的小细胞肺癌放疗在化疗开始后的30天内开始，放疗的总时间在30天完成，均对患者的5年生存率有益处。在化疗开始的30天内行放疗患者的耐受性是临床医生和患者共同担心的问题，在此项Meta分析中的确发现与晚放疗组相比，早放疗组的严重放射性肺炎和严重放射性食管炎的发生风险均明显增加，其HR分别为1.95（p=0.006）和1.50（p=0.04），血液学毒性反应主要白细胞减少，早放疗组的HR为2.45（p=0.0004）。有数个研究者报道多数实体肿瘤在接受化疗后30天后肿瘤细胞开始加速再增殖，尽早行放疗可克服肿瘤细胞的加速再增殖，从而提高生存率。Erridge等〔10〕总结已报道的文献表明从化疗开始到放疗完成在6周内的局限期SCLC的疗效最佳。 1.3.3 化放疗的治疗模式对于局限期的SCLC，肿瘤虽然局限于胸腔可包含在一个照射野内，很可能同时存在远处的微小转移灶。与序贯化放疗相比，同步化放疗有其治疗上的优势。近年来，Takada等〔11〕和Turrisi等〔12〕的随机临床试验证实了同步放化疗的疗效好、患者的耐受性可接受。同步化放疗的优势也被Ruysscher等〔9〕Meta分析所证实。分次放疗和化疗周期之间的正常组织的再群体化（repopulation）对于保留或恢复正常组织器官的功能有极其重要的作用，也是提高患者的治疗耐受性的基础。由于正常组织的再群体化使得照射总时间延长到通常的6-7周时放疗的急性反应（特别是早反应组织）或化疗周期间隔延长到3周时患者才能耐受放疗和/或化疗。然而，存活肿瘤细胞的再群体化却降低放疗和化疗对肿瘤细胞的杀伤效果，而肿瘤照射后程加速再群体化也是导致治疗抗拒的重要原因。因此，对于增殖快的SCLC来说，尽量缩短从治疗开始的时间到放疗结束的时间间隔（the start of any treatment to end of radiation therapy，SER）可以提高远期疗效。Ruysscher等〔9〕的Meta分析证实了SER较短，患者的远期疗效较高，且当SER超过3周时，SER每延长1周其远期生存率下降1.8%，研究者推测可能的原因为放疗提高了原发灶的控制率，从而预防或延缓了肿瘤的转移；然而，Ruysscher等〔9〕的研究并未显示出SER与局部控制率有明显关系，可能是因为治疗肿瘤残存和纤维化很难区分。而目前认为加速超分割和常规分割照射时，局限期SCLC的局部失败率分别为15%和40%。理论上，新辅助化疗可能激发SCLC的瘤细胞加速再群体化并对后来的放疗产生不良影响，导致治疗失败；因此，抑制再群体化就可能提高远期疗效。目前通常采用加速超分割照射的方法缩短SER，目前的研究表明虽然提高了局限期SCLC的远期疗效（HR=0.62），但是急性放射性食管炎的发生风险也明显增加（HR=0.55），因此并未提高治疗指数，患者获得更高的远期生存概率是以更大的毒性反应为代价。Ruysscher等〔9〕的研究结果表明，总的放疗时间总治疗时间在30天内的患者与超过30天的患者其5年生存率也有明显差别（HR=0.56，P=0.006），2年生存率却无明显差别（P=0.09）。推荐局限期SCLC需联合化放疗，且放疗尽早开始的疗效最佳即尽早行同步化放疗。将每次分割剂量提高从而缩短SER以期在保证相似的疗效的基础上降低治疗的毒性反应也是另一个可行的方法，但未被随机临床试验所证实。随着研究的深入，越来越多的手段如适形调强及影像引导下的放疗可更进一步降低放疗的毒性反应、生物靶向性药物可能用于选择性抑制肿瘤细胞的再群体化疗而不影响正常组织器官的再群体化〔13〕。 1.3.3 照射剂量及分割目前关于SCLC肺癌最合适照射剂量的研究不多，且根据目前的研究结果尚不能得出一致的SCLC最佳照射剂量。Choi等〔14〕在20世纪90年代的回顾性分析表明，将局限期SCLC的照射剂量从35Gy提高到50Gy时，2.5年局部区域失败率从84%降至37％（P<0.05），表明提高照射剂量可以提高局部区域控制率。Choi等〔15〕进行的探索SCLC放疗的剂量提升的I期临床试验，其结果表明加速超分割放疗时最大耐受剂量（MTD）为45Gy/30f；而常规分割治疗时，剂量提升到70 Gy/35f时仍未达到MTD，基于此项研究结果推荐加速超分割放疗时SCLC的照射剂量为45Gy/30f。最近，又有数个研究探索了SCLC的最佳剂量。Yee等〔16〕的I期临床试验表明同步放化疗时局限期SCLC照射的MTD为50Gy/25f，但远期疗效较其他研究者报道的差；但是在这项研究中先对原发灶和纵隔淋巴结照射20Gy/10f，再用大分割（除了第一个剂量水平外）对GTV进行补量照射。Boqart等〔17〕进行的CALGB39808临床试验表明胸部照射70Gy/35f＋同步CBP＋VP16化疗的耐受性好；Miller等〔18〕的回顾性分析表明胸部放疗60Gy（每天一次）＋同步化疗的耐受性好，但远期疗效不及45Gy/30f的治疗。上海Chen等〔19〕进行的II期临床试验结果表明加速超分割（56Gy/40f）＋EP方案（6个周期）同步化疗治疗局限期SCLC的耐受性好。 SCLC的倍增时间约为1个月，属于快速增殖的肿瘤。体外试验研究表明SCLC细胞系对对低剂量的放疗也非常敏感，SCLC细胞系照射后的细胞存活曲线无明显肩区，提示即使每次相对较低的照射剂量SCLC细胞可得到指数性杀灭；而其它需要保护的正常细胞存活曲线有明显的肩区，因此降低分次剂量的超分割可提高SCLC细胞杀灭能力的同时也降低正常组织的晚期损伤。基于超分割照射理论优势，十多年前已有数个临床试验证实了每天两次的超分割放疗并联合EP方案化疗其2年生存率达40%左右，骨髓抑制和放射性食管炎的发生率虽然较高，但均可耐受。后来Turrisi等〔20〕和Schild等〔21〕进行的大的III期临床试验再次证实了加速超分割在局限期SCLC治疗的明显生存期的优势。 NCCN〔5〕推荐局限期SCLC的放疗采用加速超分割放疗，剂量为45Gy,每天2次，每次1.5Gy；如果采用常规分割需提高照射剂量，NCCN推荐其剂量需≥50Gy。 1.3.4 照射野的设计 20世纪90年代初，三项临床研究表明治疗前即使纵隔内淋巴结未受侵，失败率仍较高，因此照射野应包括双侧纵隔淋巴结及同侧肺门淋巴结，但是这些研究所用是不含顺铂的化疗方案，放疗技术也较为过时。随着新的放疗技术和化疗药物的进步，是否仍需要对全纵隔淋巴结照射仍需进一步研究。Turisi等〔12〕进行的临床试验中靶区包括CT扫描所显示的肿瘤、双侧纵隔淋巴结和同侧肺门淋巴结，下界到隆突下5cm，上界于胸廓入口，两侧外放1.0 cm -1.5cm；锁骨上淋巴结区不做预防性照射，这种射野方法在欧洲和北美的其它临床试验中被广泛采纳。然而近十多年的研究表明绝大多数的胸腔内失败发生于照射野内，因此需要缩小照射野以提高局部照射的剂量。目前，三维适形放疗在SCLC也开始得到应用。Yee等〔16〕进行的I期临床试验中以3DCRT治疗13例局限期SCLC患者，放疗分两个阶段，第一阶段大野照射20Gy/10f，靶区包括肿瘤原发灶和纵隔淋巴结，其PTV1包括从胸廓入口到隆突下5cm及原发肿瘤外放1.5cm；第二阶段对GTV补量，其PTV2包括起始治疗前诊断CT所显示的肿瘤及外放1.0cm。 总之，SCLC照射时最合适的照射野尚未完全确定，其照射野有缩小的趋势。SCLC是化疗敏感的肿瘤，随着现代化疗药物的进展，局部区域亚临床病灶和远处的微小转移灶可能得到更好的控制。因此，可以缩小照射野以提高照射的总剂量。已有小样本的研究表明采用适形放疗仅照射GTV及外放适当的CTV和PTV和同步化疗，而不对纵隔淋巴结进行预防性照射其疗效未明显降低〔22〕。 1.3.5 脑预防性照射（prophylactic cranial irradiation, PCI）初次确诊的SCLC有10%-14%的患者可发现脑转移，脑转移的发生率随着生存期延长而增加，SCLC患者治疗存活2年脑转移的发生率约为50%，脑转移患者的生活质量和生存期均受到明显影响，其中位生存期仅4-6个月，因此有研究者提出对SCLC患者行PCI〔23〕。上世纪的数个临床试验及其Meta分析〔24〕的结果肯定了对于化疗达CR或接近CR的患者行PCI可明显降低脑转移的发生率，且无明显神经系统并发症，但未明显延长总生存期。Auperin等的Meta分析结果表明PCI可以提高化疗达CR或接近CR患者的3年生存率5.4%,也延长无病生存期；降低脑转移发生率（HR=0.46）。Arriagada等〔25〕研究表明PCI降低脑转移的发生率45.9%（无PCI组的37％降至PCI组的17%，P <0.001），降低5年累积脑转移发生率27.1%（HR=0.50，P <0.001）。目前的研究表明部分患者可从PCI中获益，但是最佳照射剂量、最适的分割及开始照射的时间尚未确定。目前的临床研究中所用分割多数为2Gy或3Gy，总剂量为24Gy-36Gy；仅有两个研究分别用4Gy和8Gy（其照射总剂量分别为20Gy和8Gy）。Auperin等〔25〕的Meta分析表明高剂量的照射降低脑转移率，尽早行PCI优势明显。目前，24Gy/8f 或30Gy/10f为最常用的剂量及分割方式，也可选择25Gy/10f 或36Gy/18f。临床研究结果表明36Gy/18f的照射方式患者受益最为明显；化疗开始6个月后行PCI可能会有不良的影响。 PCI后的并发症包括脑坏死、癫痫发作、痴呆等。两项大的随机临床试验研究表明只要PCI治疗适当，未明显增加神经系统功能障碍的发生率，且约50%的SCLC患者在PCI之前即有神经功能的异常，推测可能与化疗相关〔23〕。 2 广泛期SCLC的治疗 2.1 广泛期的化疗 2.1.1 化疗方案化疗在广泛期SCLC治疗中的基石地位在上个世纪即已确定。20世纪80年代的数个临床试验证实了联合化疗的疗效优于单药化疗，CAO（CTX、ADM和VCR）方案被公认为SCLC的标准治疗方案。20世纪90年代的临床试验证实EP方案治疗广泛期的SCLC有效率达40%，从而也接受其为标准方案。基于基础和临床研究的结果，推测SCLC治疗失败的原因可能与多药耐药相关，因此EP与CAO的交替方案引起了广泛的研究；但是，在后来的临床试验中不仅未能观察到交替方案的疗效有明显提高，因此交替方案也被淘汰〔26〕。自从上个世纪以来，CAO和EP方案均可作为SCLC化疗的方案，两者的疗效差别也有不少的研究。Sundstrom等〔27〕进行了一项随机对照的III期临床试验，分别有218例SCLC患者接受EP和CAO方案化疗，其中局限期患者214例，广泛期患者222例。结果EP方案和CAO方案的2年、5年总生存率分别为14%、5％和6%、2%（P=0.0004）；在局限其中，两个方案的中位生存期分别为14.5个月和9.7个月，2年、5年总生存率分别为25%、10％和8%、3%（P=0.0001）；而在广泛期中，中位生存期分别为8.4个月和6.5个月，5年总生存率分别为2%和1%。因此，在广泛期的SCLC化疗中，CAO和EP方案同样均是有效的方案，但是推荐EP方案作为首选方案。为了更进一步提高疗效，在EP方案基础上在加上一个或两个有效的化疗药物也是较为合理的选择，然而Loeher等〔28〕、Pujol等〔29〕和Thatcher等〔30〕分别进行了小样本的的临床研究，虽然结果表明两个以上的药物有提高的有效率或较长的生存期的可能，但是毒性反应较大，因此，仍然推荐EP方案作为标准化疗方案。 2.1.2 化疗的周期数 SCLC的最合适的化疗周期数也需要随机对照临床试验来确定。Spiro等〔31〕进行了一项临床试验探索了SCLC最佳的化疗周期数。Tjan-Heijnen等〔32〕分析了8个关于SCLC最合适的化疗周期数的临床研究，其中4个临床研究的结果均表明接受5个或6个周期化疗的患者的远期生存率不比接受12或14个周期的患者低，但是有2个临床研究表明接受5个或6个化疗周期的患者的中位生存期或中位疾病进展时间较接受更多的化疗周期者短。Stupp等〔33〕在充分总结文献报道的基础上推荐SCLC化疗6个周期的作为标准，对达CR的患者可对原发灶进行放疗。为了延长肿瘤缓解时间，有研究者提出维持化疗。Sculier 等〔34〕总结了最近的做维持化疗的临床试验，这些临床试验均未能显示维持化疗的优越性。Tjan-Heijnen等〔32〕的分析结果也表明绝大多数研究表明维持化疗延长了疾病进展时间约2个月，部分研究结果表明维持化疗也延长了中位生存期。研究者认为维持化疗并未明显提高患者的远期生存率，可能的原因是维持治疗延长了总治疗时间。最近Bozcuk等〔35〕进行了关于SCLC维持化疗的meta分析，其结果表明维持化疗可明显延长患者的1年、2年生存期和无进展生存期，但是未明确哪些患者应行维持化疗，用什么方案作维持化疗。总之，目前不再推荐维持化疗，而推荐对有效的患者进行密切观察，一旦肿瘤复发或远处转移，立即给予有效的药物进行解救治疗。 2.1.3 高剂量强度化疗理论上, 提高化疗药物的剂量可克服肿瘤细胞的耐药和清除远处转移灶，因此，有数个临床试验探索了大剂量化疗在SCLC中的疗效。Arrigada等〔36〕报道高剂量组（DDP 100mg/m2，d1; CTX 300mg/m2，d1-4）和低剂量组（DDP 80mg/m2,d1;CTX 225mg/m2,d1-4）的治疗SCLC结果，其2年、5年生存率分别为42%、26％和20％、8%（p=0.003），高剂量化疗组有明显的生存优势。 Ihde等〔37〕进行的一项随机临床试验比较了高剂量和标准剂量的EP方案治疗ED－SCLC的疗效，共90例ED-SCLC入组研究，标准剂量组中Vp16 80mg/m2，d1-3；DDP 80mg/m2，d1；高剂量组中Vp16 80mg/m2，d1-5；DDP 27mg/m2，d1-5。结果高剂量组和标注剂量组的CR分别为23%和22%（p=0.99），中位生存期分别为10.7个月和11.4个月（p=0.68），但是在高剂量组中白细胞较少、血小板减少和中性粒细胞减少性发热的发生率均明显高于标准剂量组。最近Iwasaki等〔38〕报道18例SCLC接受高剂量化疗＋外周血干细胞移植治疗的结果，11例为LD，另外7例为ED，结果表明总有效率为100%，83.3％的患者达到CR或接近CR，LD和ED患者的2年、5年生存率分别为72%、55％和43％、0%，研究者认为高剂量化疗＋外周血干细胞移植治疗的耐受性和可行性较好，但是此项研究的例数太少，其结果不足以令人信服。最近，Tjan-Heijnen等〔32〕总结了近二十年来关于SCLC化疗强度的临床研究，目前的研究有使用早期强化治疗（即先给1或2个周期的高剂量化疗再改为常规剂量化疗）和晚期强化治疗（即先给予常规剂量化疗2-3个周期在行高剂量化疗）2种方法。在早期强化治疗的4个临床研究中，尽管这些研究有病例数少、提高剂量强度不多（16%-68%）等不足，多数研究结果表明早期强化治疗的患者的中位生存期延长0.7-4个月，但未达到有明显的统计学差的水平。同样，多数晚期强化治疗也未明显延长中位生存期。将全部提高治疗强度的20个临床试验一起分析，其结果表明接受强化治疗者的中位生存期延长1.7个月，2年生存率提高1%，然而仅包括即提高化疗剂量又提高化疗密度的临床试验，其2年生存率却仍提高19%。每个周期化疗药物的剂量保持不变而缩短化疗周期之间的实时间间隔，提高剂量密度（dose density）即提高了剂量强度。目前关于提高剂量密度的化疗的临床研究有4个〔39〕，所有的临床研究均用G-CSF支持治疗。这4个临床研究中采用剂量密度化疗其剂量强度提高了6%-34%，均显示出明显的生存优势：中位生存期延长0.6个月-6.2个月（中位2.7个月），2年生存率提高5%-26%（中位20%）。另外有3个临床试验每个周期采用不同的治疗或不同化疗周期间隔，尽管不同研究得出不一致的结果，但可以推测提高剂密度或化疗药物的剂量可能有总生存优势，并不会抵消减少化疗周期数的负面影响〔39〕。总之，目前虽不推荐对SCLC患者常规行大剂量化疗，目前的随机临床试验结果表明提高化疗的周期数、每个周期的药物剂量、药物的累积剂量、剂量强度及缩短化疗周期之间的间隔均可以延长生存期，但是仅改变化疗的剂量强度或密度对总生存的影响相对轻微，还需要进一步研究。因此，大剂量化疗或提高剂量强度或密度的治疗仅限于临床研究。 2.2 广泛期的放疗辅助放疗在广泛期SCLC中的治疗的作用仍有争论。在Pignon等〔8〕进行的Meta分析中，将433例广泛期的SCLC排除未纳入分析。Jeremic 等〔40〕进行了一项随机临床试验，比较了化疗较敏感的患者接受辅助放疗或放疗的疗效，其结果表明辅助放疗组的5年总生存率由4%提高到9%。 3 SCLC的二线治疗随着治疗水平的提高，SCLC患者的生存期在逐渐延长，然而其失败的机会随着生存期的延长而提高。二线治疗有效的可能性取决于疾病进展时间或无病生存时间及初次治疗时的化疗方案。对初次治疗失败或达CR的患者在3个月内再次失败的SCLC定义为难治性SCLC，对这类患者行二线化疗的有效率小于10％，其生存期也仅几个月; 失败时间（TTP）超过3个月的患者为敏感性SCLC,二线治疗有效约为25%〔26〕。Fukuoka 等〔41〕的研究表明初次化疗用CAO方案的患者失败后再次用含顺铂的方案约一半的患者有效,而初次化疗用EP方案者有效率仅15%。到目前为止尚无临床研究显示联合化疗较单药化疗作为二线治疗有优势。到目前为止，有部分II期临床试验探索了拓朴替康、伊立替康、紫杉醇、多西紫杉醇、异环磷酰胺、VP16口服药物、吉西他滨、诺维本等单药在SCLC二线治疗中的作用，其疗效均不十分令人满意。von Pawel 等〔42〕比较了拓朴替康单药与CAO作为解救治疗化疗敏感的SCLC，其有效率和生存期均相似，拓朴替康单药在毒性反应方面较CAO方案小，因此，推荐拓朴替康单药单药作为二线治疗的方案。NCCN推荐〔5〕行二线化疗患者需得到最大益处，停药的指针包括患者变成难治性SCLC和不能耐受进一步治疗。另外对由于肿瘤引起的局部症状如骨转移引起的疼痛、阻塞性肺炎和脑转移等可姑息性放疗。因此,二线治疗药物的选择主要参照患者初次治疗、身体状况、药物的毒性反应及治疗相关的费用。 4 新药在SCLC化疗中的作用 4.1 拓朴替康最近，Eckardt等〔43〕进行的III期临床试验比较了口服拓朴替康＋DDP与EP方案治疗广泛期SCLC，结果表明口服拓朴替康＋DDP与标准EP方案的疗效和耐受性无明显差别，且前者更为方便。而Molina等〔44〕进项的临床试验用同样的方案其结果表明虽然疗效与标准方案相似，但毒性反应和毒性反应较大而不推荐使用。Reck等〔45〕用拓朴替康＋VP16的不含铂的方案治疗28例初治的ED-SCLC，其有效率为46.1％，中位生存期为29.9周，患者的耐受性好。Christodoulou等〔46〕探索了拓朴替康在SCLC治疗中的作用， 24例复发或难治的SCLC解救治疗，其方案为拓朴替康＋DDP，结果其有效率为18%，中位生存期为6.5个月，中位TTP为4.4个月，表明该方案耐受性好，疗效可以接受。 4.2 伊立替康 2002年，日本的一项III期随机临床试验〔47〕比较了伊立替康＋DDP（IP）与EP方案的治疗ED-SCLC的疗效，显示出IP方案明显的生存优势，其中位生存期分别为12.8个月和9.4个月（p=0.002）。然而Henna等〔48〕和Lara等〔49〕分别进行同样研究，结果均未显示出IP方案有生存期的优势。 4.3 吉西它滨吉西它滨在SCLC的治疗中的研究主要集中在二线治疗。Schuette等〔50〕以GMZ＋伊立替康治疗35例复发或难治性SCLC，有效中位率为17%，中位生存期为5.8个月，1年生存率为34％。Rapti等〔51〕用GMZ＋NVB作为二线方案治疗35例SCLC，其有效率仅6%，中位生存期为4.5个月，6个月生存率仅为42.6％，因此不推荐GMZ＋NVB 作为解救治疗方案。同样，Agelaki等〔52〕以GMZ＋TXT治疗22例复发或难治性SCLC，其结果表明此方案的疗效差，Skarlos等〔53〕以同样的方案治疗20例初治的SCLC其疗效也不令人满意。 4.4 紫杉类目前有数个临床探索了紫杉醇或多西紫杉醇在SCLC治疗的作用。如前所述多西紫杉醇在SCLC的治疗中的作用主要与吉西他滨联合，单独用于治疗SCLC尚未见报道。而紫杉醇主要与标准方案EP或CBP＋VP16联合〔54－57〕，到目前为止，与标准方案相比所用的研究结果并未显示延长紫杉醇有生存期的优势，反而增加毒性反应。因此，紫杉类药物在SCLC治疗中的地位尚未确定，需要进一步研究。 5 SCLC的生物靶向治疗肿瘤的生物靶向治疗已成为研究热点之一，虽然有数十种靶向药物进入临床研究，目前对于SCLC的生物靶向治疗仅限于小样本的研究，尚无有效的靶向治疗药物。Hahn等研究表明基质金属蛋白酶抑制剂对SCLC无效。Johnson等的II期临床试验表明伊马替尼（imatinib）对入组的SCLC患者无1例有效。Chapman等对15例化疗达CR的患者给予BEC-2疫苗（模拟神经节苷脂GD3的抗独特性单克隆抗体）＋卡介苗（BCG）作为辅助治疗，与历史对照，总生存率有所延长；然而在Giaccone等进行的EORTC 08971临床试验中，局限期SCLC疗达CR后同样给予BEC-2＋BCG作为辅助治疗却未显示任何生存优势。同样反应停在SCLC的同步放化疗及其后的维持治疗中虽然耐受性和有效率较为令人满意，仍需进一步研究〔26〕。总之，局限期SCLC推荐同步放化疗，放疗以超分割的疗效较好，如用常规分割则需提高照射剂量；广泛期SCLC仍以化疗为主，EP方案为标准化疗方案。目前尚无疗效确切的二线治疗方案，新一代的化疗药物和生物靶向治疗药物在SCLC治疗中的地位需进一步研究。随着放疗技术及化疗药物的发展，将会继续探索SCLC的最佳综合治疗模式，使患者的利益最大化。 参考文献 1. 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