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山东中医药大学附属医院 血液病科

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阵发性睡眠性血红蛋白尿症诊断与治疗中国专家共识(2013

发表者:徐瑞荣 747人已读

              阵发性睡眠性血红蛋白尿症诊断与治疗中国专家共识(2013)

               中华医学会血液学分会红细胞疾病(贫血)学组山东中医药大学附属医院血液病科徐瑞荣

 

为进一步提高我国阵发性睡眠性血红蛋白尿症(PNH)的诊治水平,中华医学会血液学分会红细胞疾病(贫血)学组在广泛征求有关专家意见的基础上,参考国内外有关文献,达成以下我国PNH诊断和治疗共识。

一、PNH定义及发病机制

PNH是一种由于体细胞xp22.1上PIG—A基因突变导致的获得性造血干细胞克隆性疾病。其发病机制包括造血干细胞PIG—A基因突变,使部分或完全血细胞膜糖化磷脂酰肌醇(dycophosphalidyl—inositol,GPI)锚合成障碍,造成血细胞

表面GPI锚连蛋白缺失,细胞灭活补体等能力减弱,从而引起细胞容易被破坏,发生溶血等。临床主要表现为不同程度的发作性血管内溶血、阵发性血红蛋白尿、骨髓造血功能衰竭和静脉血栓形成。

二、PNH诊断

(一)筛查PNH克隆的指征

1.以血红蛋白尿、尿含铁血黄素阳性和(或)血清游离血红蛋白增高为主要表现的血管内溶血。

2.无法解释的溶血伴有铁缺乏、腹痛或食管痉挛、血栓栓塞、血小板减少和(或)白细胞减少。

3.Coombs试验(一)、无明显肝脾肿大、极少见红细胞碎片、非感染性溶血性贫血。

4.骨髓衰竭症:①怀疑或确诊的再生障碍性贫血或低增生性贫血;②难治性血细胞减少伴一系发育异常;③不明原因的血细胞减少症。

5.不同寻常的血栓形成:①非常见部位血栓形成:肝静脉(Budd—Chiari综合征)、其他腹腔内静脉(门静脉、脾静脉等)、海绵窦、皮肤静脉;②伴有溶血征象的血栓形成;③伴有全血细胞减少的血栓形成。

(二)需常规随访PNH克隆的患者

确诊PNH患者,应常规监测PNH克隆变化,若病情稳定,可每年监测1次;出现任何临床或血液学参数变化时应缩短监测间隔。出现溶血和血栓,若可靠的实验室检查未证实PNH克隆存在,则无需密切监测PNH克隆。

(三)诊断PNH的实验室检测项目

1.常规检测项目:

(1)血常规及凝血功能:红细胞计数、血红蛋白含量、网织红细胞百分比;白细胞计数、血小板计数;成熟红细胞形态[有无异形和(或)红细胞碎片]、有无幼稚红细胞。血浆纤维蛋白原、D一二聚体水平等。

(2)多部位骨髓穿刺:至少包括髂骨,若髂骨骨髓增生不良,应进行胸骨穿刺。骨髓涂片分析:造血组织增生程度;粒、红、淋巴细胞形态和不同阶段百分比;巨核细胞数目和形态;/J、粒造血细胞面积;是否有异常细胞等。

(3)骨髓活检:至少取2 cm骨髓组织(髂骨)标本用以评估骨髓增生程度、各系细胞比例、造血组织分布情况,以及是否存在骨髓浸润、骨髓纤维化等。

(4)肝功能:特别是血清胆红素(直接、问接)水平及血清乳酸脱氢酶水平。

(5)肾功能、甲状腺功能、电解质以及病毒学检查(包括肝炎病毒、EBV、CMV等)。

(6)血清叶酸和维生素B12水平。

(7)尿常规检查及尿含铁血黄素试验(实际检测的是脱落的肾小管上皮细胞中的含铁血黄素)。

(8)风湿免疫性疾病相关抗体。

(9)血清EPO水平。

(10)细胞遗传学:常规核型分析,必要时进行荧光原位杂交(FISH)以及遗传性疾病筛查(儿童或有家族史者推荐做染色体断裂试验)。

(11)血浆游离血红蛋白和结合珠蛋白水平。

(12)特异性补体溶血试验:Ham试验、糖水试验、蛇毒因子溶血试验、微量补体敏感试验,这些试验敏感度和特异度均不高。

(13)流式细胞术检测外周血成熟红细胞和成熟粒细胞CD55和CD59有无缺失:目前已经发现了20余种蛋白在PNH患者血细胞表面表达缺乏,如衰变加速因子(DAF,CD55)、反应性溶血膜抑制物(MIRL,CD59)、C8结合蛋白(HRF)、内毒素受体(CDl4)、低亲和力Fc受体(CDl6)及尿激酶型纤溶酶原激活剂受体(uPAR,CD87)等。应用流式细胞术检测GPI锚连蛋白缺失细胞数量是诊断PNH最直接、最敏感的方法。PNH克隆累及造血细胞依次为粒细胞、单核细胞、红细胞、淋巴细胞,骨髓PNH克隆出现比外周血早,网织红细胞略早于成熟红细胞。建立PNH诊断至少有一系及以上细胞的两种GPI锚连蛋白缺失。CD59敏感度要高于CD55,CD59一粒细胞可最早被检出,有早期诊断价值,且不受输血影响。对PNH克隆锚连蛋白的不同缺失程度进行量化,可以对PNH进行分型,以便进一步了解并监测病情进展

及疗效。例如将PNH红细胞根据CD55、CD59的缺乏程度可以分为三型:I型(补体敏感度正常)、Ⅱ型(中度敏感)、Ⅲ型(高度敏感),临床溶血程度主要取决于Ⅲ型红细胞多少。

(14)影像学检查(胸部x线或cT、腹部B超等)和心电图。

2.可选检测项目:

(1)流式细胞术检测骨髓成熟粒细胞、有核红细胞、淋巴细胞、单核细胞CD55和CD59有无缺失:在行外周血PNH克隆分析前,应要求受检者提供近期输血记录,并对红细胞和粒细胞均作筛查。如果患者在检测前有多次输血或重度溶血,那么PNH筛查可能受到输血和溶血的影响,导致错误结果;少数(5%)患者严重溶血期后,GPI缺乏的红细胞可能会减少,甚至可能下降到检测限以下,因此只能检测到粒细胞PNH克隆。如果患者有严重的再生障碍性贫血(AA),可能导致粒细胞数量减低,不足以检测分析。鉴于这些情况且由于PNH的异常细胞起源于造血干细胞,当外周血尚无CD59一细胞时,骨髓中可能已经有CD59一细胞,因此从疾病

早期诊断的角度考虑,骨髓中CD55一、CD59一细胞检测比外周血更有意义。且骨髓中的有核红细胞不受输血和溶血的影响,可避免漏诊。故建议贫血性疾病早期诊断应作骨髓有核红细胞、粒细胞和单核细胞的CD55、CD59检查,能有效提高PNH诊断的特异性和敏感性。

(2)流式细胞术检测气单胞菌溶素前体变异体(Flaer):Flaer是Alexa-488标记的无活性气单胞菌溶素前体的变异体,它同野生型前气单胞菌溶素相似,可特异地结合于GPI锚连蛋白,但并不形成细胞通道,不引起细胞溶血,因此不会

导致细胞死亡。该标志类似于荧光素,可在一定条件下被激发出荧光,可以通过流式细胞术进行检测,并区分GPI一和GPI+细胞。Flaer作用于所有GPI蛋白,不会因细胞表达GPI蛋白种类和数量的不同造成误差。因此通过流式细胞术检测Flaer是诊断PNH更敏感、特异的方法。同传统的检测CD55、CD59相比,Flaer对检测微小PNH克隆非常敏感,且不受输血和溶血的影响,对一些临床上高度怀疑,而CD55、CD59检测不能确诊的病例,可以结合Flaer检查,获得明确诊断;应用Flaer分析方法诊断并监测PNH患者,可精确分出Ⅱ、Ⅲ型细胞,为判断病情轻重提供依据,有助于PNH患者疾病进展和疗效的判断;对于长期应用免疫抑制治疗的血细胞减少患者,尤其是AA、骨髓增生异常综合征(MDS)等疾病,可监测其是否发生克隆性改变以及尽早发现病情变化;应用Flaer直接检测GPI蛋白,有助于真正的PNH和部分免疫性血细胞减少症患者的鉴别,明确真正的GPI一细胞,而非

自身抗体覆盖细胞膜锚连蛋白的假性PNH克隆,即可用于“真、假”锚连蛋白缺失的鉴别(表1)。

(3)血清铁代谢指标的检测:血清铁浓度、总铁结合力、血清铁蛋白水平。

(4)HLA配型:若欲行异基因造血干细胞移植,应行HLA配型。

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发表于:2014-09-01 22:19

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