阵发性睡眠性血红蛋白尿症诊断与治疗中国专家共识(2013

(四)国内PNH诊断标准

1．PNH诊断条件：

(1)临床表现符合PNH。临床表现分级：①贫血分级：极重度：HGB≤30 g／L；重度：HGB 31～60∥L；中度：HGB61—90∥L；轻度：HGB>90 g／L。②血红蛋白尿分级：频发：≤2个月发作1次；偶发：>2个月发作1次；不发：观察2年无发作(观察不足2年未发为暂不发)。

(2)实验室检查：

1)Ham试验、糖水试验、蛇毒因子溶血试验、尿潜血(或尿含铁血黄素)等项试验中凡符合下述任何一种情况，即可诊断：①两项以上阳性；②1项阳性，但须具备下列条件：a．两次以上阳性，或1次阳性，但操作正规、有阴性对照、结果可靠，即时重复仍阳性者。b．有溶血的其他直接或间接证据，或有肯定的血红蛋白尿出现。c．能除外其他溶血，特别是遗传性球形红细胞增多症、自身免疫性溶血性贫血、葡萄糖_6．磷酸脱氢酶(G6PD)缺乏症所致的溶血和阵发性冷性血红蛋白尿症等。

2)流式细胞术检测发现，外周血中CD55或CD59阴性中性粒细胞或红细胞>10％(5％一10％为可疑)。临床表现符合，实验室检查具备1)项或2)项者皆可诊断，1)、2)两项可以相互佐证。

2．AA—PNH综合征的诊断：

凡AA转化为PNH，或同时兼有两病特征而以某病为主，可将本综合征再分为四种情况：

(1)AA—PNH：指原有肯定的AA(或未能诊断的PNH早期表现)，转化为确定的PNH，AA的表现已不明显。

(2)PNH—AA：指原有肯定的PNH(而非下述的第4类)，转为明确的AA，PNH的表现已不明显。

(3)PNH伴有AA特征：指临床及实验室检查所见均说明病情仍以PNH为主，但伴有1个或1个以上部位骨髓增生低下、有核细胞减少、网织红细胞不增高等AA表现者。

(4)AA伴有PNH特征：指临床及实验室检查所见均说明病情仍以AA为主，但具有PNH的实验室诊断结果阳性者。

(五)国际工作组PNH临床分类

国际PNH工作组(I-PIG)将PNH患者分为如下几类：①经典型PNH：该类患者有典型的溶血和血栓形成；②合并其他骨髓衰竭性疾病：如AA或MDS；③亚临床型PNH：患者有微量PNH克隆，但没有溶血和血栓的实验室和临床证据(表2)。

三、PNH治疗建议

1．常规治疗：

PNH的传统治疗手段仍然是以“保护”PNH克隆、减少补体攻击和破坏，减轻溶血为目的，以对症支持治疗为主，如无禁忌证，在急性溶血发作时，可予肾上腺糖皮质激素(如泼尼松0．25～I．00 mg·kg～·d～，为避免长期应用的不良反应，应酌情短周期使用)，辅以细胞膜稳定剂(维生素E)、叶酸及碱性药物(如碳酸氢钠)治疗，对多数初诊患者能减轻溶血发作、稳定病情。为防止加重溶血，不常规给予铁剂。若为PNH—AA综合征可辅助雄激素(如十一酸睾酮、达那唑)、

免疫抑制剂(如环孢素)等治疗。PNH患者是否采取血栓的抗凝预防目前尚无定论。对于发生血栓者应给予抗凝和肝素治疗。其他对症支持治疗包括必要时输注红细胞、血小板以及出现感染时给予抗菌药物。

2．其他治疗：

(1)重组人源型抗补体蛋白c5单克隆抗体(Eeulizum—ab，Soliris)：PNH是由于补体在红细胞外激活形成C5b-7，然后结合到红细胞膜上再与c8及c9作用形成C5b-9(即膜攻击复合体)，由于红细胞表面缺乏某些锚蛋白，如c3转化酶

衰变加速因子(DAF)(可阻止C3转化酶的形成)，因而大量C3转化为C3b进而形成C5b，以致C5b一9破坏红细胞膜导致溶血。Eeulizumab是抑制末端补体成分活化的重组人源型单克隆抗体(单抗)，能特异性地结合到人末端补体蛋白c5，通过抑制人补体c5向C5a和C5b的裂解以阻断炎症因子C5a的释放及C5b．9的形成。研究表明该抗体对c5有高度亲和力，能阻断C5a和C5b-9的形成，并保护哺乳动物细胞不受C5b一9介导的损伤。由于该单抗抑制机体的免疫系统功能，从而增加了患者对某些严重感染的易感性，国外报道用药期问易出现细菌性脑膜炎。临床试验证实Eeulizumab治疗PNH可显著减轻血管内溶血，减少红细胞输注，明显改善

PNH患者贫血，减少血栓形成，延长生存期。Eeulizumab于2007年3月16日被美国FDA批准用于治疗PNH，推荐剂量每周静脉滴注600 mg，用4次，第5周900 mg，以后每2周900 mg，持续12周。该药目前在国内尚未上市。

(2)联合化疗：对于激素原发耐药、继发耐药或激素依赖的溶血不易控制、反复发作的骨髓增生良好的PNH患者为有效地减少PNH异常克隆，最大限度地控制溶血，可采用化疗，利用正常克隆较PNH克隆耐受补体能力强，对造血生长因子反应好，正常造血恢复快的优势，使正常克隆逐步取代PNH克隆而达到治疗目的。可采用减低剂量的DA(柔红霉素+阿糖胞苷)或HA(高三尖杉酯碱+阿糖胞苷)方案之后，加造血刺激因子(G—CSF和EPO)，实践证明化疗能够有效地减少PNH克隆负荷，控制溶血，改善贫血，而且大大减少了激素的用量，是一种较有应用前景的治疗手段。但为避免出现化疗后骨髓抑制期的严重并发症(贫血、出血和严重

感染)，化疗采用的剂量应偏小，疗程亦应缩短；应加强隔离和保护，预防感染；应重用造血因子促进正常克隆恢复。

(3)异基因造血干细胞移植(allo-HSCT)：在补体蛋白c5单抗应用之前，allo—HSCT治疗一般限于那些难治性、耐肾上腺皮质激素或有激素禁忌证的PNH患者，适应证为：有HLA相合的同胞供者，且满足以下条件①合并骨髓衰竭；②难治性PNH，输血依赖性溶血性贫血；③反复出现危及生命的血栓栓塞事件。目前，上述情况均可通过补体蛋白c5单抗得以全部或部分控制，故最合适的移植适应证目前仍无定论。

(4)基因治疗：目前PNH的基因治疗尚处于初期实验阶段。

3．妊娠PNH患者的处理：

PNH患者妊娠期间病死率较高，治疗主要以输注红细胞和血小板改善贫血和预防出血为主，目前Eeulizumab尚未批准应用于妊娠期妇女。必要时给予低分子量肝素预防血栓直至婴儿出生后6周。但PNH的治疗仍很复杂，需要有经验的血液科医生和产科医生携手处理高风险的妊娠。

四、PNH的疗效标准

1．近期临床痊愈：1年无血红蛋白尿发作，不需输血，血

表2 国际工作组阵发性睡眠性血红蛋白尿症临床分类各类别特征

注：AA：再生障碍性贫血；MDS：骨髓增生异常综合征；GPI：糖化磷脂酰肌醇

常规(包括网织红细胞)恢复正常。

2．近期临床缓解：1年无血红蛋白尿，不需输血，血红蛋白恢复正常。

3．近期明显进步：按观察前后的病情分级，凡血红蛋白尿发作频度、贫血严重程度、骨髓增生状况中任何一项进步两级者为明显进步。

4．近期进步：病情分级中任何一项检查有进步者。

5．无效：病情无变化或有恶化。如果观察期／>5年者可去除“近期”两字。判断治疗效果时须排除病情的自然波动。