关于ROS1突变的肺癌患者治疗思路

肺癌是全球癌症死亡的首要原因。对于非小细胞肺癌（NSCLC）患者而言，其中有一部分特殊的患者。他们存在ROS1融合基因的表达，这一类患者比较特殊。在我的患者群体中也有遇到。那么，对于这些肺癌患者群体而言，他们的治疗选择又有那些？今天我就为大家简单地介绍一下这方面的知识：

1. ROS1融合基因的由来：

2007年，科学家们通过应用络氨酸激酶蛋白组学技术从一个肺腺癌患者肿瘤组织中筛选肿瘤致癌基因时被发现ROS1融合基因。ROS1融合基因是配体不明的受体酪氨酸激酶，它与胰岛素受体家庭以及间变性淋巴瘤激酶（ALK）具有结构同源性。

2. ROS1融合基因的临床特点：

作为新的独特分子亚型代表,ROS1融合基因在非小细胞肺癌（NSCLC）中发生率仅为1%-2%,远远低于EGFR基因突变率和ALK基因重排变异率，但是在EGFR／KRAS／ALK均为阴性的人群中的发生率明显提高，存在一定的种族差异。ROS1融合基因的肺癌患者中，出现胸外及颅内转移率较低，颅内累积转移率发生率也较低。

同时ROS1融合基因肺癌患者存在一定特征：多见于年轻，不吸烟或轻度吸烟肺腺癌患者中。肺鳞癌和大细胞发现ROS1融合基因但罕见。总体上驱动基因ROS1与EGFR、KARS相互独立不重叠。

3. ROS1融合基因发现的意义：

ROS1融合基因虽然发生率很低，由于其独特性，靶向治疗药物在这一领域能够发挥重要的作用。

4.ROS1融合基因检查方法：

ROS1融合基因检测尚无正式批准的标准方法，多参看ALK。其中FISH最常用，此外还包括IHC、RT-PCR和NGS。

5.ROS1融合基因的非小细胞肺癌（NSCLC）患者治疗的选择策略：

在新药数据有限情况下，如何选择ROS1抑制剂，如何衔接各种治疗是很难回答，意见不一。但根据目前国际上循症医学数据，治疗选择可以参照以下选择：

A. 克唑替尼为标准的一线治疗。ROS1的获批靶向药物为克唑替尼，之前经过化疗治疗的患者使用克唑替尼，72%的患者响应，中位PFS为19.2个月。

B. ROS1突变的患者克唑替尼也会耐药，耐药的形式主要是激酶区域的二次突变（CD74-ROS1的G2032R），其他

的耐药情况有旁路激活，如c-KIT或KRAS基因突变。如果克唑替尼治疗无效，疾病进展后，在可行和安全情况

下，推荐进行二次活检，分析ROS1耐药机制。若组织无法获得，可进行NGS液态活检(就是临床上常用的血液

或浆膜腔积液的基因检测)，但敏感性多少会有下降。

1. 如二次活检ROS1还存在，提示肿瘤仍对ROS1这条通路依赖，对G2032突变lorlatinib疗效欠佳，可加入TPX-0005或卡博替尼试验。目前正在研究的其他ROS1靶向药物包含色瑞替尼、卡博替尼、PF06463922。

需要提醒的是ROS1的靶向药物与ALK的靶向药物不是完全重合的，比如艾乐替尼对ROS1的效果就不理想，

因此任何时候请参考数据，慎之又慎。所以新型ROS1 TKI只作为尝试

2.克唑替尼治疗后ROS1消失，可选择化疗（对含培美曲塞方案化疗敏感）。

3.还有目前比较火热的免疫疗法，这种治疗对TKI治疗进展的ROS阳性肺癌作用还不明确，需要分析生物标志

物PD-L1表达、肿瘤微环境中的炎症反应和肿瘤突变负荷以对疗效进行预测，一般不作为推荐。

尽管和大家分享了以上关于ROS1突变的非小细胞肺癌患者的治疗思路，这些仅供大家参考。但临床上每个患者的病情都是千变万化，各不相同的！关于治疗选择，可能取决于不同的因素，患者自身的病情身体条件，经济的原因，或者是药物的可及性等等原因………重要的是，希望每一位患者，都可以得到科学的、规范的、个体化的治疗，最后衷心祝福每位患者能在抗癌的路上走得更好，走得更远。

参考文献：

1. 肺癌常见的基因突变和靶向药选择 http://blog.sina.com.cn/s/blog_15d2937c10102wnyw.html

2. Lin JJ, Shaw AT. Recent Advances in Targeting ROS1 in Lung Cancer. J Thorac Oncol. 2017 Aug 14.

（转载李峻岭微信公众号文章）