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西安交通大学第二附属医院 呼吸与危重症医学科

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学术前沿

肺癌早期检测的前瞻性研究

发表者:杨拴盈 2728人已读

杨拴盈,毛力,乐晓缝

肺癌是世界范围内众多癌症中的头号杀手(1)。美国2007年肺癌导致的死亡人数有160,390人,是结肠癌、乳腺癌、胰腺癌、和宫颈癌的死亡人数的总和(1)。在美国男性肺癌患者的死亡率虽有轻微的下降(图.1A),但女性肺癌患者的数量却在持续增加(图.1B)。尽管在该病治疗的研究投入很大,但肺癌患者5年存活率仅有极小的增加(图.1C)。包括中国在内的其他国家这种情况显得更为糟糕,图1呈现的是美国肺癌患者5年存活率的情况。西安交通大学第二附属医院呼吸与危重症医学科杨拴盈

肺癌高死亡率的关键性因素在于缺乏有效的早期诊断。众所周知肺癌的预后与诊断时该病的分期密切相关(2)。肺癌患者在不同的肿瘤分期,其5年存活率如下:Ⅰ期5年存活率60-70%,Ⅱ期5年存活率40-50%,ⅢA期15-30%,ⅢB和Ⅳ期5-20%(3)。由于对结肠癌、乳腺癌、前列腺癌、子宫颈癌高危人群有效的筛查手段,所以这几种肿瘤的死亡率明显减少(1)。因此早期的筛查和诊断方法是减少肺癌死亡率和提高患者总存活率的关键性因素。

1美国肺癌的死亡率和5年生存率

 

肺癌早期诊断的困境

我们当前所面临肺癌早期诊断的困难与诸多因素有关。大部分的肺癌在无痛期(大约8年)是没有临床症状(4)。肺癌早期最常见的临床症状(表现)如:咳嗽、喀血、胸部和肩部的疼痛、呼吸困难、声音嘶哑、体重减轻、食欲减退、发热、虚弱、和骨痛,这些常被患者、甚至内科医生所忽略(4)。由于并不完全了解肺癌的整个发生过程,因此制约了我们认识肿瘤早期的肺部转移。在分子水平、细胞水平、病理和临床表现方面,肺癌都表现出一定的异质性,。没有一种筛选或诊断的方法能诊断所有肺癌,所以临床上没有有效的筛查方法能发现早期肺癌,也没有一个肿瘤标志物对早期肺癌的发现有足够的敏感性、特异性和可重复性。因此对肺癌的早期诊断需要有新的方法。我们认为一个成功的肺癌早期诊断采取以下三个步骤: 肺癌危险因子的筛查→肺癌生物标志的检测→肺部影像学分析;或肺癌危险因子的筛查→肺部影像学分析→肺癌生物标志的检测。

非遗传性危险因子

对有可能发展为肺癌的高危人群中个体鉴定是首要的筛查目标。大部分导致肺癌的非遗传危险因素已被认识(表1)。在这些危险因素中吸烟最为突出。烟草中含有超过60种已知的致癌物,其中20种与肺癌的发展有很强的联系(5)。吸烟史、吸烟的持续时间与肺癌的发生密切相关。超过80%的肺癌患者是由吸烟所导致的(5)。长期吸烟超过20年即使目前已戒烟仍有较高的患病风险。事实上在美国新诊断的肺癌患者将近一半曾是吸烟者(5)。Radon已证实这是导致肺癌的第二大因素(6)。结合流行病学因素如年龄(超过60岁),筛查表1所罗列的危险因素将有助于鉴别高危人群和个体。

肺癌相关的非遗传危险因素(表1)

1

吸烟(香烟和大麻)

2

3

职业相关致癌因子(石棉、放射性物质、砷、氯乙烯、镍、铬酸盐、芥子气、煤焦油、乙醚)

4

空气污染

5

电力放射

6

慢性肺部感染或慢性肺部疾病(病毒、真菌、结核、慢性阻塞性肺病)

7

免疫力被抑制

8

内分泌失调、心理状态

 

遗传性危险因素

吸烟者的发病率是不吸烟者的14倍,然而最终仅有10—15%的吸烟者患有肺癌(7)。所以在肺癌发生的过程中,必定有某些个体特异性的因素存在。大部分与个体敏感性有关的因子是基因背景或易患基因。总体而言,迄今为止已有5个类型的基因或后生的危险因素易被公认易使个体发展成为肺癌,分别是:1.某些基因的多态性使得来自烟雾和诱发癌症的物质在体内代谢为致癌物质,影响到个体对肺癌的易感性(8)。2.特定基因的基因多态现象以及特定基因的变更控制着DNA的修复能力直接影响到个体对肺癌的易感性(9,10)。3.2个肺癌的易感性基因位置已在基因图谱上绘制出来分别位于:6q23–25和12p12(11,12)。4. 表观遗传改变如:特定基因启动子的异常甲基化在个体对肺癌的易感性上起着一个重要的角色(13.14)。5.无论是当前还是过去的吸烟者,吸烟诱导基因改变能够预测肺癌发生的危险。吸烟诱导上皮基因表达的数据库是通过Affymetrix芯片数据库建立起来的,有益于这类基因的筛选(15)。每个个体都可能具有多种遗传或/和表观遗传危险因素,它们共同构成肺癌的遗传易感性。个体携带有遗传易感性和非遗传危险因子时构成了双重高危人群。对于肺癌的双重高危个体,应进一步筛查肿瘤标记物或进行影像学检查,条件允许时,应同时进行这两项检查。

肿瘤标志物的筛查

最近新的技术推动了肺癌相关性生物标记的发现和发展。这些新的技术包括:点阵技术、差异蛋白组和大量的全基因组途径例如:光谱核型分析、高分辨率的多染色带分析、多色荧光原为杂交、基于染色体的比较基因杂交、基于芯片的比较基因杂交、基于基因芯片的启动子甲基化分析、基因组小随体分析、基于基因芯片的单核苷酸多态现象。通常肺癌的肿瘤生物标志可分为呼吸时呼出的生物标记、痰生物标记、肺部灌洗液的生物标记、肿瘤组织生物标记和血液的生物标记。然而没有一个生物标记被认为是在肺癌的筛查中的敏感性、特异性和可重复性强,在上述强调的领域中已取得了卓有成效的工作。肿瘤标记物筛查的应用有望对肺癌高危险个体进行进一步的筛查,同时还能减少影像学检查的使用(见下文)。

呼气时4-6种易挥发的有机化合物已被证实是肺癌相关的生物标记(16,17)。一个2分钟的呼吸检测已被报告其精确性可与胸部CT相比(17)。肺癌相关的生物标记包括核不均一核糖核蛋白过度表达、p53和原癌基因突变、微卫星改变及蛋白组模式均已从肺癌病人呼气时的冷凝液(凝聚体)中检测到(18)。慢性阻塞性肺病的气流受阻已成公认的肺癌危险因子,带有肺量检测的混合呼吸检查对肺癌的早期筛查是很可能的并且是有价值。

传统的痰细胞学检查对肺癌的筛查敏感性较低。然而,值得注意的是基于Feulgen thionin染色DNA的一种自动核影像分析不但提高了对Ⅰ期肺癌的敏感性并且保持了其自身的高特异性(19)。以上所提到的为我们对高危险人群的筛查提供了一个新的工具。在谈的标本中Promoter hypermethlylation(启动子超甲基化)有希望被证实成为早期肺癌筛查的生物标记(21,22)。通过在痰里的原位杂交评估HYAL2 和 FHIT缺失可能提供了另一个新的早期肺癌筛查方法(22)。包括核不均一核糖蛋白过度表达、p53和原癌基因突变、微卫星改变和自身抗体在早期肺癌的筛查中可能会有一定的价值(23)。

肺泡灌洗液含有深部上皮细胞成分远远多于痰中的。因此,在周围型肺癌的早期检测里肺泡灌洗液中的生物标记(与痰中的相似)检测所提供的诊断价值高于痰。有文献报告来自于肺泡灌洗液中一列80个基因的气道上皮细胞的生物标记对Ⅰ期肺癌有90%的敏感性和特异性(24)。肺泡灌洗液获得多是正常细胞缺乏肿瘤细胞,并且支气管镜检过程较为痛苦,所以在临床中的应用受到一定限制(23)。

由于肺癌在形态学与分子组成的异质性,所以肿瘤组织的标记物是不同的。小细胞肺癌表达CEA、a-1酸性糖蛋白和神经内分泌标记物例如:神经元特异性烯醇酶、嗜铬粒蛋白A、蛙皮素样胃泌素释放肽、肌酸激酶同工酶BB。对于非小细胞癌的分子生物标记包括肿瘤基因和生长因子受体例如:K-ras、HER1 (EGFR) 、HER2。近来通过基因表达分析获得两个新奇的神经内分泌标志物分别是CPE、GGH (25)。p63、细胞角蛋白5/19和细胞外基质蛋白已被证实在鳞状上皮细胞癌有高表达(26)。TTF1、SP-C、S100P和crk作为腺癌的生物标记(27)。启动子甲基化是肺癌的一个特殊征象尤其是在鳞状细胞癌多见(14)。碱性核蛋白甲基化(13)、赖氨酸氧化酶细胞转化(13)和MEOX2甲基化(28)在肺癌中有很高的特异性,但在正常组织中缺乏。

从技术来说,由于血容易获取,因此在早期肺癌的筛查中检查血中的生物标记是最为理想的候选者。随着技术的提高高敏感和高通量的方法在肺癌生物标记中应用已有很好的表现。当前,肿瘤特殊基因和表基因改变在血液中循环DNA的检测在早期肺癌的检查中正在逐渐增加(29)。不同生物标记的组合例如:基因突变、基因缺失、基因甲基化、微卫星不稳定性等等提高了肺癌在血中DNA的检测。检查血浆中的肿瘤相关自身抗体,例如:p53; c-myc; HER2; NY-ESO-1; CAGE; MUC1 和GBU4-5时是另一个有助于早期发现肺癌的研究领域(30)。

影像学的分析

胸部影像的筛查应用更有助于对高危险人群的筛查,并且有助于减少肿瘤生物标记的使用。在过去的20年间多控测器螺旋CT的应用在肺癌的早期检查中取得了引人注目的成功。螺旋CT的高敏感性能够识别平均直径在5—10毫米的肺癌肿块,尤其是针对周围型肺癌。螺旋CT对肺癌的早期诊断提高了患者的生存率。通过螺旋CT检测出的肺癌患者5年生存率与通过乳房造影检测早期乳腺癌的5年生存率是基本一致的。世界早期肺癌行动计划的调查人员报告早期肺癌的10年生存率是88%(31)。因此螺旋CT被推荐作为临床对高危险人群筛选的检查。然而,螺旋CT作为一种筛查工具在一般人群中的应用受到限制。由于每年CT检查花费巨大并不适用于所有的医院,同时存在潜在的有害的射线外漏。重复CT检查可导致过度诊断,并不能减少肺癌的死亡率(32)。国家肺癌筛查试验为了评估CT及常规胸片对肺癌筛查的优缺点目前采用大量的随机控制试验研究,估计在2009年会有最终的结果。此外,CT和PET扫描都很难区分肺部的良恶病变。因此,适当的病理操作例如细针抽吸、白光的支气管镜检、自体荧光支气管镜影像系统,均是为了明确肺部损伤的生物学性质。

由于自体荧光支气管镜影像系统的高特异性,对于发现位于中央气道的早期癌性病变和癌前病变(组织变性、发育异常和原位癌)尤其突出(33)。除了诊断的目的以外,该仪器还能提供支气管内的电外科治疗及冷冻治疗。因此,自体荧光支气管镜影像系统检查经济有效,被考虑作为高危险人群的筛查。

三步筛查法和未来的前景

肺癌早期的筛查仍然是一种挑战。三步筛查法包括:肺癌危险因子的筛查(非遗传和遗传因素)、肺癌的生物标记评估及肺癌影像分析,能够帮助临床很好的应对这一挑战。这一方法的关键点是在大量的高危人群中选出最有可能患病的个体。在肺癌的发生中遗传危险因素比环境和非遗传因素展示了更为重要的角色。大量的工作投入到开发更可靠的试验检测前基因易感性和发展敏感性、特异性强的诊断程序。尤其是在研究家族性肺癌相关基因和吸烟诱导基因将是很有帮助的。好几个基因检测显示对肺癌高发人群的筛选有一定希望。更多的知识关于蛋白组学、遗传和遗传变化有助推进肺癌生物标记的发现和发展。特别是血和呼气冷凝液的生物标记对高危人群的筛查可能是创伤最小,最为经济有效方式。未来的研究在相互作用的状态下介于遗传危险因素和非遗传危险因素的相互作用,及遗传因素之间的相互作用。

几种生物标记的连用可提高肺癌筛查的敏感性和特异性,例如甲基化标记在血、痰和呼气冷凝液。只有生物标记在敏感性、特异性、重复性、有效性、病人的经济承受力及筛查的安全性都较为合适时,才能在临床上取得应用。提高影像诊断技术例如螺旋CT和自体荧光支气管镜影像系统更进一步的增强对肺损伤特异性的筛查。合适的随机临床实验设计对于决定新的肺癌易感性测定、新的生物标记、新的诊断程序非常重要,并将对人们有一定的帮助。最后对肺癌管理最好的办法是去除或减少暴露在有害的烟和其他对人体损害的气体下。

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发表于:2011-10-29 23:39

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