述评：原发性中枢神经系统淋巴瘤的诊治新认识

发表者：杨学军人已读

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杨学军,张斌,于圣平. 原发性中枢神经系统淋巴瘤诊断与治疗新认识[J]. 中国现代神经疾病杂志,2010,05:513-520.

原发性中枢神经系统淋巴瘤（primary central nervous system lymphoma ，PCNSL

）是一种临床少见的结外非霍奇金淋巴瘤（non-Hodgkin lymphoma，NHL），主要侵犯脑实质，少数累及脑脊膜、脊髓和眼，占非霍奇金淋巴瘤的1%～2%^【1】和原发性脑肿瘤的3.10%^【2】。我们已经知道：（1）免疫缺陷是原发性中枢神经系统淋巴瘤肯定的危险因素，其发病率在获得性免疫缺陷综合症（AIDS）人群是普通人群的数千倍^【3】，在其他类型免疫缺陷患者和长期服用免疫抑制剂患者中亦高发^【4】。（2）免疫功能正常的原发性中枢神经系统淋巴瘤患者颅内多表现为单发病灶，而AIDS患者几乎全部为发多病灶。（3）在免疫功能正常的原发性中枢神经系统淋巴瘤患者中，弥漫性大B细胞表型占所有组织学类型的90%，其余为其他B细胞或T细胞表型。（4）在组织学相同的情况下，原发性中枢神经系统淋巴瘤的总体预后差于全身淋巴瘤；而有些用于全身性淋巴瘤的主要化疗药物，如阿霉素和环磷酰胺对原发性中枢神经系统淋巴瘤无效。原发性中枢神经系统淋巴瘤作为中枢神经系统的高恶性肿瘤，神经外科手术往往只是诊断步骤，其治疗主要为细胞毒性药物、放射治疗及免疫治疗的综合方案。

目前，我国对原发性中枢神经系统淋巴瘤的诊断与治疗模式为：以神经外科为主导，多学科参与的综合治疗。因而神经外科医生对疾病的发病、诊断、治疗及转归的认识，无疑会直接影响到原发性中枢神经系统淋巴瘤的诊断和治疗水平。尽管原发性中枢神经系统淋巴瘤在专业书刊中不乏讲述，但临床医生可能在如下方面仍存困惑：（1）原发性中枢神经系统淋巴瘤与全身性淋巴瘤有何不同？究竟发生于何处、又如何进入到中枢神经系统？（2）原发性中枢神经系统淋巴瘤是否必须经活检确诊？有无特异性的生物标志物？（3）功能核磁共振对鉴别诊断和疗效判定方面有何帮助？（4）放疗、化疗及其新疗法如何选择和组合？难治性和复发性原发性中枢神经系统淋巴瘤如何进行治疗补救？本篇将试图引用最新的基础和临床研究进展，围绕上述问题展开综述。

一、原发性中枢神经系统淋巴瘤与全身性淋巴瘤在细胞和分子水平上的区别

尽管原发性中枢神经系统淋巴瘤具有颅外淋巴瘤的某些特性，但其本身具有自身独特的基因和蛋白质表达模式，从细胞及分子水平来说，原发性中枢神经系统淋巴瘤与全身性淋巴瘤是不同。

1.中枢神经系统大B细胞淋巴瘤（CNS large B-cell lymphoma,CNSLBCL）同全身性大B细胞淋巴瘤（systemic large B-cell lymphoma,SLBCL）具有一些共同免疫分子表型标志，但他们的生物学特点不同。全身性大B细胞恶性淋巴瘤有二种亚型：生发中心来源的B细胞型和激活的外周B细胞型^【5】。生发中心来源的B细胞型淋巴瘤表达免疫标志分子BCL-6（B-cell lymphoma 6 protein），临床预后明显好于激活的外周B细胞型淋巴瘤。中枢神经系统大B细胞淋巴瘤（CNSLBCL）也有表达BCL-6的倾向，但临床预后却又比生发中心来源的B细胞型淋巴瘤差很多。DNA测序研究发现，CNSLBCL细胞中免疫球蛋白可变区存在体细胞的常见突变形式，提示肿瘤细胞虽表达生发中心来源的B细胞型淋巴瘤的特异分子标志BCL-6，但他们却是来源于成熟的B细胞，已在生发中心的微环境中经历过T细胞依赖的亲和力成熟^【6】。CNSLBCL还常常表达激活的外周B细胞型淋巴瘤的免疫分子表型标志MUM-1（Mutated melanoma-associated antigen 1），而MUM-1从不在生发中心来源的B细胞型淋巴瘤中表达^【7】。

2.中枢神经系统大B细胞淋巴瘤同全身性大B细胞淋巴瘤具有不同的基因表达模式。

微列阵研究发现，与全身性大B细胞淋巴瘤相比，中枢神经系统B细胞淋巴瘤至少有100个基因表达上调，包括MYC 和PIM1，以及在原发性中枢神经系统淋巴瘤中发生突变的一些原癌基因^【8】。IL-4（interleukin-4）在原发性中枢神经系统淋巴瘤细胞和肿瘤血管内皮中均表达，而一般认为IL-4信号可能同肿瘤进展有关。STAT6在原发性中枢神经系统淋巴瘤细胞和血管内皮细胞中的表达也增加，而STAT6恰是IL-4信号的下游介导分子。在接受了高剂量的甲氨喋呤（methotrexate，MTX）治疗的原发性中枢神经系统淋巴瘤患者中，STAT6的表达预示着肿瘤会发生早期进展及患者生存期缩短。有些原发性中枢神经系统淋巴瘤和全身性淋巴瘤差异表达的基因产物是脑组织中细胞外基质的构成成分，而并非淋巴结微环境所需，如骨桥蛋白（osteopontin）、几丁质酶3-样1（chitinase-3-like 1）、VI型胶原蛋白α1（collagen, type VI, alpha 1）、层粘连蛋白α4（laminin, alpha 4）。在原发性中枢神经系统淋巴瘤中差异上调的RGS13也值得注意，因为这种蛋白在对化学趋化因子的反应中起调节作用。原发性中枢神经系统淋巴瘤中还存在一些特殊的基因学改变。例如，40%的原发性中枢神经系统淋巴瘤病变存在CDKN2A基因的缺失，而CDKN2A基因编码抑癌蛋白p14^ARF14^【9】。p14^ARF14的作用是促进TP53基因的稳定和灭活某些周期依赖性激酶来抑制细胞周期循环。在20%～40%原发性中枢神经系统淋巴瘤患者，TP53基因发生失活，而TP53基因突变却很少见。这说明了p14^ARF14在原发性中枢神经系统淋巴瘤发病中的重要性^【10】。原发性中枢神经系统淋巴瘤患者中还观察到染色体12q的改变，而细胞周期基因如鼠双微体2（murine double minute 2，MDM2）与细胞周期素依赖型激酶4（cyclin-dependent kinase 4，CDK4）和癌基因GLI1均定位于此^【11】。66%的原发性中枢神经系统淋巴瘤病变存在染色体6q缺失，这同受体型蛋白酪氨酸磷酸酶K（protein tyrosine phosphatase, receptor type, K，PTPRK）（一个候选抑癌蛋白）的表达减少有关。杂合性缺失分析，6q缺失预示着原发性中枢神经系统淋巴瘤患者生存期较短^【12】。

3.恶性淋巴细胞与B淋巴细胞具有中枢神经系统的趋向性。

原发性和继发性中枢神经系统淋巴瘤在发生上不同。比较合理的推测是，全身性淋巴瘤在中枢神经系统形成继发病灶，是恶性细胞归巢侵犯了中枢神经系统的结果；而原发性中枢神经系统淋巴瘤，是进入到中枢神经系统的B淋巴细胞受到增殖刺激发生转化，并由于在中枢神经系统中缺乏T细胞的抑制作用，从而引起单克隆淋巴瘤的发生。

B细胞的趋化因子(B cell-attracting chemokine-1，BCA-1)（CXCL13基因编码）的作用是促使B淋巴细胞归巢到次级淋巴器官，包括脑和脊髓。近来已证实趋化因子BCA-1在原发性中枢神经系统淋巴瘤中广泛表达^【13】，而且也发现BCA-1的受体基因CXCR5在肿瘤细胞共表达，说明中枢神经系统淋巴瘤细胞对BCA-1信号具有反应能力^【14】。此外，中枢神经系统淋巴瘤还高水平表达另一种趋化因子，基质细胞衍生因子-1（stromal cell-derived factor-1，SDF-1）（CXCL12基因编码）及其受体^【10】。除了趋化因子外，全身性B细胞据推测可能还表达特异性黏附分子，促进归巢入中枢神经系统，但迄今还没有发现原发性中枢神经系统淋巴瘤中任何特异性粘附分子。原发性中枢神经淋巴瘤的发生与EB病毒的密切联系，主要体现在AIDS患者和长期使用免疫抑制剂的患者^【15】。在AIDS中，被感染了EB病毒的B细胞，由于失去了正常T细胞的抑制，出现增殖失控并发生恶性转化。在AIDS状况下，EB病毒不仅在原发性中枢神经系统淋巴瘤的CNS趋向性方面具有作用，在EB病毒检测阳性且同时患有AIDS的全身NHL患者，相对于EB病毒阴性者，也更倾向出现CNS受累。在免疫功能正常的患者中，原发性中枢神经系统淋巴瘤与EB病毒感染无关。

二、中枢神经系统恶性淋巴瘤诊断中的关键程序

中枢神经系统恶性淋巴瘤缺乏特征性的临床表现，影像学也常需鉴别诊断。明确诊断的手段包括高分辨率的颅脑成像以及旨在除外全身性淋巴瘤的附加影像检查，立体定向脑组织活检术获得的肿瘤样本进行病理分析，脑脊液流式细胞学或细胞学分析。玻璃体活检有助于确诊眼内淋巴瘤。

1. 原发性中枢神经系统淋巴瘤的影像学诊断

原发性中枢神经系统淋巴瘤的影像学表现具有其病理学基础。原发性中枢神经系统淋巴瘤内分布有丰富的网状纤维，瘤体富于细胞成分，胞核大并富含染色质，胞质少且细胞器缺乏，核糖体丰富，故细胞含水量较少；原发性中枢神经系统淋巴瘤中肿瘤细胞虽围绕血管呈袖套样浸润，但瘤体中新生血管数目较少，属乏血管肿瘤，血管周围袖套样瘤细胞浸润导致血管内皮受损及血脑屏障破坏。

（1）常规磁共振检查：脑内原发性淋巴瘤在磁共振成像中典型表现为，T1WI呈等或稍低信号，T2WI呈稍低、等信号或高信号。FLAIR 序列均为稍高或高信号, 且比相应的T2WI 信号高。对比增强检查常表现为明显的均一对比增强，为血脑屏障破坏使对比剂渗透到细胞外间隙的结果。值得注意的是，脑淋巴瘤是浸润性肿瘤，病灶的强化部分只是瘤体中有血脑屏障破坏的部分，而已发生瘤细胞浸润但未引起血脑屏障破坏的部分则不出现强化，甚至T1WI、T2WI信号亦无异常。原发性中枢神经系统淋巴瘤出血少见，在使用皮质类固醇激素后会出现特征性的中心坏死。T2WI和FLAIR序列可以展示非强化的肿瘤区域和血管源性的脑水肿。（2）功能影像学检查：功能影像学检查在颅内肿瘤的鉴别诊断、疗效观察和预后判定方面已经发挥越来越重要的作用, 也逐渐得到临床的认可。①磁共振弥散加权成像：磁共振弥散加权成像（Diffusion -weighted MR Imaging，DWI）上，表现为稍高或高信号, 亦可为等信号, 以前者更多见；在表观弥散系数（apparent diffusion coefficient，ADC）图上为等信号或低信号。DWI和ADC上的表现与原发性中枢神经系统淋巴瘤内网状纤维含量丰富、核浆比大以及肿瘤细胞密集、细胞外间隙小等水分子的扩散运动受限有关。由于恶性淋巴瘤细胞排列紧密，未经类固醇激素治疗的病灶很少发生囊变和坏死，因此其ADC值一般低于高级别神经上皮肿瘤，虽然目前仍没有公认的ADC阈值来区分两者，但ADC值较低的病灶趋向于脑恶性淋巴瘤的诊断。在非霍奇金淋巴瘤小鼠模型中，ADC值与肿瘤细胞的增殖有关，还与治疗中引起的肿瘤细胞密度的变化及治疗反应相关^【16】。ADC值低，表明肿瘤细胞密度高，原发性中枢神经系统淋巴瘤生存期短^【17】；ADC值还可以用于预测原发性中枢神经系统淋巴瘤患者的化疗效果。②灌注成像：CT灌注和磁共振灌注成像（perfusion-weighted MRI, PWI）均可以反映肿瘤所引起的血流动力学改变，常用的指标包括脑血容量（cerebral blood volume，CBV）和表面通透性（permeability surface，PS）。CBV主要反映肿瘤血管生成所引起的微血管密度的改变，而PS主要反映肿瘤血管通透性的改变。CT灌注的定量精确性高于PWI，但是脑肿瘤术前多行MRI检查，故PWI的使用更加广泛。组织学上，原发性中枢神经系统淋巴瘤表现为一种血管中心性瘤细胞浸润，肿瘤不仅乏血管还常合并小血管的闭塞，内皮细胞损伤而出现血脑屏障的破坏， PWI上恰可以反映这种独特的生长模式，特征性的表现为肿瘤虽然对比增强明显而血流灌注量却不明显增加，但通透性明显增加，可据此与高级别神经上皮肿瘤鉴别。③磁共振波谱：原发性中枢神经系统淋巴瘤在磁共振波谱（magnetic resonance spectroscopy，MRS）上表现为N-乙酰天冬氨酸（N-acetylaspartate，NAA）下降，脂质、乳酸和胆碱峰增高，但不具特异性，因此单独依靠MRS很难与其他恶性肿瘤鉴别。考虑到大脑的高代谢背景，PET对原发性中枢神经系统淋巴瘤的诊断作用有限。MRS和PET可以在肿瘤残留或病情再恶化时，作为解剖成像的补充。

原发性中枢神经系统淋巴瘤经治疗，由于水分子弥散限制而造成的DWI增高在几天内就可能消除，MRI对比增强的强度和范围也减低然后消失或小片残存，FLAIR成像虽然范围减小，但即使在肿瘤治愈后的几年内仍然存在FLAIR成像上的患病证据。因此，残存小片强化和FLAIR影像的情况下，为做出对治疗“完全反应”的结论带来困难。

2.组织活检及细胞学诊断的把握

组织活检术是原发性中枢神经系统淋巴瘤诊断的必要手段。但立体定向脑组织活检术有4%的颅内出血的危险^【18】，而且仍有8%～９%的脑内病变的患者活检也未能确诊^【19】。此外，由于皮质类固醇激素治疗会引起原发性中枢神经系统淋巴瘤短暂的有效反应，降低立体定向脑组织活检术的诊断能力，因此在活检术前尽量避免使用，或推延活检术至停药2周后进行^【20】。有些特殊情况下，也可以依靠影像学检查和CSF检查做出诊断，而不必须进行组织活检。原发性中枢神经系统淋巴瘤如具有向脑室和邻近脑膜发生的倾向，提示肿瘤容易通过脑脊液发生播散；约10%～20%的原发性中枢神经系统淋巴瘤患者发生脑膜淋巴瘤。因此，除了颅内压增高禁忌，所有患者必须进行腰穿。重复多次的CSF细胞学检查也有利于原发性中枢神经系统淋巴瘤的诊断，但仅15%～31%的患者通过这种方法明确诊断^【21】。

脑脊液蛋白组学研究发现，原发性中枢神经系统淋巴瘤患者脑脊液中约有80种蛋白定量增高，其中抗凝血酶 III（antithrombin Ⅲ）表达水平与再度恶化患者的总生存期降低有关，是原发性中枢神经系统淋巴瘤的潜在生物标记蛋白，可作为非侵袭性诊断的指标^【22】。AIDS患者发生原发性中枢神经系统淋巴瘤与EB病毒感染有密切关系，EB病毒的PCR检测对原发性中枢神经系统淋巴瘤具有高阳性预测价值^【23】。如果AIDS患者PCR检测到EB病毒阳性，同时PET或SPECT的结果与原发性中枢神经系统淋巴瘤患者表现一致而可除外脑弓形虫病之类的感染，就不必进行组织活检而直接确诊原发性中枢神经系统淋巴瘤^【24】。

3.全身性淋巴瘤的除外诊断

90%的中枢神经系统淋巴瘤患者都不同时并发全身性淋巴瘤，但由于是否存在全身性淋巴瘤对诊断和治疗选择非常关键，所以进行全身性评估仍是至关重要的。如果原发性中枢神经系统淋巴瘤患者被发现同时患有全身性恶性淋巴瘤的证据，应诊断为NHL IV期伴中枢神经系统累及。NCCN推荐胸、腹、盆腔的CT扫描，必要时考虑PET成像。全身性淋巴瘤的检查还包括骨髓活检，最近的证据表明，免疫球蛋白重链（IgH）基因的克隆性重排提示亚临床的骨髓受累^【25】。睾丸超声波检查提示大约30%的睾丸淋巴瘤转移到脑部。血常规和肝功能检查也应进行。由于原发性中枢神经系统淋巴瘤同HIV有关，对HIV的筛查也非常重要，也为共患原发性中枢神经系统淋巴瘤及HIV患者的治疗予以提示。血清乳酸脱氢酶（lactate dehydrogenase，LDH）水平升高预示着预后不良^【26】。ECOG行为状态计分（Eastern Cooperative Oncology Group performance status）＞1分和年龄＞60岁，是临床预后不良的主要影响因素。

三、中枢神经系统淋巴瘤治疗原则

中枢神经系统淋巴瘤病程短，进展快，预后差，具有高度致死性。新诊断原发性中枢神经系统淋巴瘤患者，如未经治疗，中位生存期仅为3个月。本病具有弥漫浸润性特点，单纯手术效果不佳，术后很快复发进展。但已经肯定，有些治疗干预对原发性中枢神经系统淋巴瘤有效，如类固醇皮质激素治疗、外照射、化疗、免疫治疗等。由于新的综合疗法实施，原发性中枢神经系统淋巴瘤患者5年生存率据报道上升至30%～40%^【27】。但总的说来，原发性中枢神经系统淋巴瘤的治疗目前尚无最佳方案。

１.稳定临床状态的医学处理脑和脊髓的占位性肿瘤会引起临床危象，造成灾难性的后果。因此，根据临床病情的严重性，原发性中枢神经系统淋巴瘤患者可能需要及时进行药物干预或手术减压而挽救生命，为进一步诊断和处理赢得时间。原发性中枢神经系统淋巴瘤病变对皮质类固醇激素敏感，不仅可以杀死肿瘤细胞，还可以减轻肿瘤引起的水肿，反应率可达70%^【20】。但肿瘤对类固醇激素只能维持暂时的反应，而且类固醇激素还会因肿瘤细胞的崩解而降低手术活检的诊断效能，反而可能拖延确诊和采取明确治疗的时间。所以，对拟诊恶性淋巴瘤的患者，如果病情许可，类固醇激素要在活检术完成之后再给予。手术活检只能解决诊断问题，但当原发性中枢神经系统淋巴瘤具有突出的占位效应，导致颅内压增高、急性脑疝或其他神经外科危象时，也可以采取直接手术干预。但必须明确的是，手术无论全切还是部分切除，均不能使患者总体生存获益。单纯手术治疗的中位生存期与未经治疗患者的中位生存期相似^【28】。

２.一线治疗措施（１）放射治疗：单纯全脑外照射曾经是原发性中枢神经系统淋巴瘤的基本治疗手段。一个回顾性研究的结果显示，放射治疗的总反应率为90%，其中完全反应率为60%。单纯接受全脑外照射原发性中枢神经系统淋巴瘤患者的中位生存期为12～18个月^【29】。由于原发性中枢神经系统淋巴瘤病灶呈浸润性并可为多灶性的特点，全脑照射(whole brain radiation therapy,WBRT)为倾向性的放疗措施。对没有发现病灶的脊髓实施照射，无证据支持对总体治疗有益；多数病灶的复发是在经照射过的区域，提示治疗的失败是源于放射治疗本身的局限，而不是照射野不够^【30】。全脑照射治疗剂量降低也会减低抗肿瘤效能，当剂量从45Gy降至30.6Gy时，无进展生存期和总生存期均降低。全脑照射常见副反应是神经认知功能障碍。大约２/3接受过全脑照射的患者，会出现迟发性神经毒性，导致脑功能失调、进展性痴呆和尿失禁。

（2）放射治疗和化学治疗联合：全脑照射和全身化疗联合，可以提高原发性中枢神经系统淋巴瘤对治疗的反应率和患者生存率，但治疗相关的神经毒性发生率也很高。一项对非AIDS的原发性中枢神经系统淋巴瘤患者实施的联合方案中，首先采用MTX全身及鞘内注射，然后于全脑照射治疗后给予两个疗程的阿糖胞苷全身化疗，结果显示中位总生存期为42.5月，远远长于单纯放疗的患者^【27】。随访中，24%患者出现神经毒性，并随年增加。欧洲的一项甲氨蝶呤和全脑照射联合治疗的临床报告显示，尽管患者对治疗具有完全反应，63%的患者出现认知功能损害^【31】。放射治疗肿瘤学组织（Radiation Therapy Oncology Group,RTOG）所进行的一项原发性中枢神经系统淋巴瘤联合放化疗研究，在实施总剂量为45Gy的全脑照射前，首先给予患者5个疗程的药物化疗，方案为高剂量甲氨蝶呤+长春新碱+丙卡巴肼全身给药以及甲氨蝶呤鞘内给药^【32】。实验结果显示：患者对化疗的完全反应率为36%，对整个联合方案的反应率为94%，中位生存期为24个月，总生存期为36.9个月，以60岁以下患者的总生存期提高得更显著（中位生存期为50.4个月）。本组迟发性神经中毒发生率为15%，且常为致死原因^【32】。随后该组织进行的另一项研究，旨在通过诱导化疗降低全脑照射剂量以减少毒性，延长患者生存期。纳入者先接受5～7个疗程的利妥昔单抗+甲氨蝶呤+丙卡巴肼+长春新碱（R-MPV）联合化疗；对化疗完全反应的患者随后的全脑照射剂量降至23.4Gy，而其他患者全脑照射仍为45Gy的标准剂量；放疗后，患者再接受两个疗程的高剂量阿糖胞苷化疗。患者对此联合化疗方案的总反应率为93%，对化疗的完全反应率为78%。放疗前对诱导化疗的完全反应和非完全反应患者的2年生存率分别是67%和57%^【33】。其他放疗前化疗诱导方案还有替尼泊苷+卡莫司汀+甲泼尼龙+阿糖胞苷全身化疗和甲氨蝶呤鞘内注射，随后再给予45Gy的全脑照射。患者对该治疗方案总反应率为81%，中位总生存期为46个月，但治疗相关性致死率较高为10%^【34】。

在放疗和化疗联合方案中，究竟是先放疗还是先化疗？化疗在放疗前实施是倾向性的方案，原因为：化疗在先的联合方案较放疗在先的联合方案神经毒性更低；原发性中枢神经系统淋巴瘤血脑屏障被破坏利于药物分布，而放疗在先所致的肿瘤缩小和血脑屏障关闭会降低药物在脑中分布；化疗在先有利于在无放疗变量共存的情况下，判断化疗的有效性。

（3）单纯化学治疗：尽管原发性中枢神经系统淋巴瘤具有全身性淋巴瘤的许多病理学特点，但原发性中枢神经系统淋巴瘤对已知化疗药物的反应性却同全身性淋巴瘤有明显不同。例如，环磷酰胺、阿霉素、长春新碱、皮质类固醇的全身联合化疗对全身性大B细胞淋巴瘤非常有效，但对原发性中枢神经系统淋巴瘤无效，即使联合了全脑照射也无法增加原发性中枢神经系统淋巴瘤患者的生存获益^【35】。尽管研究提示原发性中枢神经系统淋巴瘤和全身性淋巴瘤具有明显的分子差异，但两者治疗反应的不同主要归咎于化疗药物对血脑屏障的低通透性。药物的分布与药物动力学对原发性中枢神经系统淋巴瘤疗效非常关键。甲氨蝶呤作为原发性中枢神经系统淋巴瘤细胞毒性治疗的主要药物，在脑膜白血病或脑膜癌患者中，CNS中甲氨蝶呤水平仅是全身的1／30。克服血-脑屏障对药物进入中枢神经系统阻碍的方法，包括鞘内注射甲氨蝶呤、高剂量的甲氨蝶呤全身给药、渗压性药物开放血-脑屏障。临床和药物动力学数据显示，高剂量的甲氨蝶呤全身给药对维持脑脊液中细胞毒药物浓度更佳^【36】。回顾性研究还发现，已经接受全身性高剂量甲氨蝶呤治疗的原发性中枢神经系统淋巴瘤患者，甲氨蝶呤的鞘内给药并无额外的生存获益。对以甲氨蝶呤为基础的单纯化疗方案所进行的评价认为，单纯化疗方案也非常有效，并且可以降低与全脑照射联合治疗的不良作用。纽约Sloan-Kettering纪念癌症中心的一项研究中， 13例接受甲氨蝶呤为基础药物的化疗方案的老年患者（中位年龄74岁），12例对治疗有反应，11例行为状态改善；9名治疗前即存在认知障碍的患者中，8例认知功能有所改善，仅1例在疾病进展状况下出现新的认知损害，可能发生了甲氨蝶呤诱导的白质脑病^【37】。麻省总医院1999年对高剂量甲氨蝶呤单药治疗原发性中枢神经系统淋巴瘤的效果、毒性和患者治疗后生存质量进行了评价^【38】。31名免疫功能正常的原发性中枢神经系统淋巴瘤患者接受8g∕m²高剂量甲氨蝶呤单药治疗，每2周为一个疗程；肾功能欠佳患者减小剂量。其结果显示，所有的患者对治疗均有反应，65%的患者具有完全反应；患者的行为状态明显改善，中位卡氏评分从40增至90分；中位总生存期＞30个月；90%对治疗具有完全反应的患者，治疗2年时仍存活。药物毒性包括白细胞减少、非少尿型急性肾功能衰竭和粘膜炎，但并不常见。对一组完全反应的11名患者的生存质量和认知能力所进行的为期2年观察，显示全部患者的认知和记忆功能保存。既然以高剂量甲氨蝶呤为基础的化疗方案，比放疗及放化疗联合方案的毒性更低，则高剂量甲氨蝶呤和其他药物的组合方案又被提出，如高剂量氨甲喋呤、替莫唑胺、利妥昔单抗（MTR）联合化疗，随后继续行阿糖胞苷、依托泊苷的联合化疗；其他方案还有，高剂量的全身性甲氨蝶呤及鞘内甲氨蝶呤、异环磷酰胺、环磷酰胺、阿糖胞苷、泼尼松、长春花生物碱。

3.眼内淋巴瘤治疗适用于眼内淋巴瘤的治疗方案基本上与颅内原发性中枢神经系统淋巴瘤的治疗方案相似。24小时持续静脉注射高剂量甲氨蝶呤可在7小时内使眼前房内药物达到细胞毒性水平。甲氨蝶呤和阿糖胞苷对眼内淋巴瘤均有效^【39】。一项全身应用甲氨蝶呤治疗眼内淋巴瘤的临床研究表明，9例患者中的7例具有客观反应性，4例在8～36个月的随访中一直维持药物反应性。眼部放射治疗也同样有效^【40】，但与颅内原发性中枢神经系统淋巴瘤的放射治疗一样，放射治疗引起的致残反应也很常见，例如白内障、视网膜损伤、视力下降。采用多次玻璃体内注射甲氨蝶呤的临床资料显示，36例眼部淋巴瘤患者几乎全部获得临床症状缓解，而且均未复发。应用玻璃体内注射利妥昔单抗治疗眼部淋巴瘤，在72天内药物浓度保持在＞10ng∕ml。对2名不能耐受玻璃体内注射甲氨蝶呤的眼部淋巴瘤患者，应用利妥昔单抗治疗也显示客观有效^【41】。

4.补救治疗对于难治性或复发性病变患者,可采取的补救措施，包括以高剂量甲氨蝶呤再次治疗、替莫唑胺治疗或联合化疗方案；全脑照射补救治疗；免疫治疗；强化补救化疗+自体干细胞移植等。麻省总医院使用高剂量甲氨蝶呤对此类患者进行再治疗，患者均可达到较高的治疗反应性，病情持续缓解，且能够耐受药物毒性反应^【42】。22例患者（中位年龄为58岁）均于病灶首次复发后接受高剂量甲氨蝶呤治疗，其中20例达到完全缓解，中位总生存期为61.90个月。在一项研究中，给予7例复发患者包括丙卡巴肼+洛莫司汀+长春新碱的联合化疗方案，治疗总反应率为86%，4例于复发后1年仍保持无进展生存。一项观察替莫唑胺补救化疗效果的临床试验结果显示，36例患者对治疗的总反应率为31%、一年生存率为31%^【43】。对高剂量甲氨蝶呤诱导治疗失败的患者，给予36Gy的全脑照射补救治疗，总反应率可达74%，中位总生存期为10.90个月。在9例接受立体定向放射手术补救治疗的患者中，5例照射远隔部位出现复发病灶，4例生存一年^【44】。免疫疗法是难治性和复发性原发性中枢神经系统淋巴瘤的一种有前途的治疗方法。利妥昔单抗是针对CD2O的单克隆抗体。CD20是一种仅表达于成熟B细胞表达的细胞表面蛋白，在神经元或神经胶质细胞不表达。临床试验已经完全证实，利妥昔单抗治疗全身性B细胞淋巴瘤有效，联合利妥昔单抗的综合方案已经成为标准的治疗措施。采用利妥昔单抗治疗原发性中枢神经系统淋巴瘤的主要问题是其在中枢中枢神经系统中的生物利用度低，脑脊液中的药物浓度仅是血清浓度的0.1%^【45】，但已发现，利妥昔单抗可在脑膜淋巴癌患者的脑脊液中维持较高的药物浓度。鞘内注射利妥昔单抗治疗9名复发性原发性中枢神经系统淋巴瘤患者的一项I期临床试验显示,4例获得完全反应，2例呈现部分反应；其中，2例接受50mg利妥昔单抗治疗后引发剂量限制性毒性反应，出现Ⅲ级高血压^【46】。然而，对14例淋巴瘤性脑膜炎患者进行鞘内注射利妥昔单抗和脂质体介导的阿糖胞苷联合治疗，并未发现这种联合治疗具有附加毒性，具有中等程度的疗效。利妥昔单抗和替莫唑胺联合也为补救治疗措施之一。自身干细胞移植是一种新的治疗模式，其治疗复发性和高危性全身淋巴瘤患者的效果已经得到临床认可，并已应用于原发性中枢神经系统淋巴瘤的治疗。对年轻的复发患者尤其有效，但治疗较年长的患者可引发较高的治疗相关性死亡率。在一项旨在观察增强补救化疗后自体干细胞移植手术治疗难治性和恶化的原发性中枢神经系统淋巴瘤患者疗效的临床研究中，先采用两个疗程的高剂量依托泊苷+阿糖胞苷进行治疗，然后给予对化疗敏感的患者白消安+塞替派+环磷酰胺预处理，最后进行自体干细胞移植。43例纳入者中27例接受了预处理和自体干细胞移植手术，26例病情完全缓解；所有患者的中位总生存期为18.30个月，而接受增强化疗和干细胞解救的患者中位生存期为58.60个月；其中3例在补救治疗后死于治疗相关毒性反应，2例死于败血症，1例死于神经毒性反应，1例死于补救治疗后脑活检导致的出血。该实验结果表明，年龄＞60岁的患者不可采用此种补救性治疗。早先的研究显示，7例接受这种治疗的老年患者，其中5例死于治疗相关原因。另一项研究对28例原发性中枢神经系统淋巴瘤患者进行为期两天的甲氨蝶呤（3.5g∕m²）和阿糖胞苷（3g∕m²）的联合诱导化疗，然后给予卡莫司汀+依托泊苷+阿糖胞苷+美法仑（melphalan）预处理，最后施行自体干细胞移植术进行解救。结果显示，客观反应率为57%，中位无进展生存期仅为9.30个月，一例治疗相关性死亡^【47】。2008年的一项临床研究，给予对一线治疗不完全反应而需全脑照射患者补救治疗和干细胞移植，其联合化疗方案为：先行高剂量甲氨蝶呤诱导化疗，而后白消安+塞替派预处理治疗和自体干细胞移植术。对诱导化疗无反应或干细胞移植术后症状未完全缓解者继续实施全脑照射治疗；23例患者中3例治疗期间死亡，均死于全脑照射治疗后的迟发性神经毒性反应。两年总存活率为48%，而接受自体干细胞移植者两年生存率为61%^【48】。