杨永年_好大夫在线

杨永年

主任医师 教授

上海市中医医院 内分泌科

在线问诊 团队接诊 预约挂号 私人医生
微信扫码

微信扫码关注医生

有问题随时问

综合推荐热度 3.8

在线服务满意度 暂无

在线问诊量 22

左箭头 返回医生主页 门诊信息 患者投票 科普文章 患者问诊 心意礼物 患友会
杨永年

杨永年

主任医师 教授
在线问诊 团队接诊 预约挂号 私人医生
左箭头 返回医生主页 门诊信息 患者投票 科普文章 患者问诊 心意礼物 患友会

学术前沿

内分泌伴癌综合征

发表者:杨永年 3535人已读

临床上各种内分泌伴癌综合征 (EPS)中,以库欣综合征、抗利尿激素分泌不当综合征(SIADH)、高钙血症和低血糖最为常见。

一、EPS库欣综合征

[临床表现〕 上海市中医医院内分泌科杨永年

这是最常见的一种EPS,男性多见,约半数好发于40~60岁,是库欣综合征的重要类型。国外文献占库欣综合征总数的15%,国内报告远低此数,可能与临床学科设置疏漏而使该类病人常被边缘化,以及临床经验和检查不够有关。其临床特征可有两类:1发展迅速:临床上缺乏典型的库欣样体态,半数见于产生ACTH的小细胞性肺癌,其恶性程度高、发展迅速,一般常不及出现库欣征表现,病人就死于癌症。但此类病员可有明显低血钾和色素沉着(由于病人β-MSH水平增高所致),血糖和血压常增高,血ACTH、皮质醇显著增高,每日8mg地塞米松一般不能抑制之。由于癌症的进展病人常食欲不振,消瘦乏力。见于约3%小细胞肺癌。可在癌症确诊之前产生相应的酶而使POMC(大分子ACTH)转化为活性ACTH。2 发展缓慢:形成典型的库欣征常需数月乃至数年。一些生长速度缓慢的肿瘤,如胸腺瘤、支气管类癌、胰腺胰岛细胞肿瘤、嗜铬细胞瘤或甲状腺髓样癌等则可在肿瘤之前数月甚至数年出现库欣征。可见于约1%支气管类癌,且病变常为隐匿,尤须注意;也可见于卵巢、肝、乳腺、前列腺的癌肿,由于许多病人病程冗长(可达数年)和其它病状常不明显,因而此种缓慢进展型不易与垂体依赖性库欣征区别,易被误诊而作垂体或肾上腺的手术或放射。英国最近报导高达20%病例为隐匿性,需随访和重复各种试验和影像检查。国内文献报导胸腺肿瘤是仅次于肺支气管癌瘤第二位原因(约占20%)。这类患者库欣综合症往往早于肿瘤数年出现,其原因为:

1肿瘤通常较小(<1.1cm),CT和MRI对于小肿瘤的检出率不敏感;230%的这类肿瘤的异位ACTH分泌呈周期性,并可被地塞米松所抑制。由于异位ACTH分泌瘤体积较小,常隐匿,故疑及异源库兴综合征者应需予CT检查。POMC可存在于任何癌瘤组织,大部分癌瘤患者血POMC水平虽然增高,但不引起临床症状。

癌肿(尤以肺癌)患者,除癌肿之症状(如消瘦、乏力、贫血)外,如有低血钾伴碱中毒(补钾不易纠正)、肌乏力、浮肿、精神症状、色素沉着、多毛、高血压或糖耐量异常或高血糖、显著的肌无力和萎缩等,均应疑及异源ACTH综合征。ACTH增高也可见于20%~31% 慢性阻塞性肺气肿病人和偶见于其他严重的非恶性肺部疾病,临床上亦须注意。

〔实验室检查〕?

1?血皮质醇>35μg/dl。?

2?血ACTH>200pg/ml(65%),并同时DOC和皮质酮分泌增高,因而引起明显低血钾、低氯性碱中毒。

3甲吡酮试验

尿17-KS大多不增高(支气管类癌等EPS可以有轻度增高,不如库欣病明显)。

4地塞米松(8mg/d)并不能抑制异源ACTH和皮质醇分泌

但半数支气管类癌和某些胸腺瘤可产生CRF,所形成之异源ACTH综合征可被大剂量地塞米松所抑制,此因糖皮质激素可抑制CRF的释放,故其ACTH和皮质醇随之受抑。文献曾报告有的肿瘤可同时分泌ACTH和CRF样物质而形成异源ACTH综合征。?

〔治疗〕

1原发病灶的根治性手术或双侧肾上腺姑息性切除。?

2原发肿瘤的化疗和放疗

3内分泌治疗

1肾上腺皮质阻滞剂(如氨苯哌酮、吡啶异丙酮、酮康唑等)或肾上腺皮质毒素类药物(如米托坦,即 O,P′-DDD)可抑制肾上腺皮质激素分泌。如导致肾上腺皮质功能减退,需予以糖皮质激素替代。?

2?皮质激素受体拮抗剂,如米非司酮(Mifepristone) 可以减低激素的生物活性作用;长效的生长抑素类似物,如奥曲肽 (Octreotide)则可降低ACTH的分泌。

3对症处理 (如螺内酯等)。?

二、EPS之SIADH

肿瘤是SIADH的常见原因,肺、胰腺、胸腺、十二指肠、膀胱、输尿管、前列腺、卵巢、淋巴与网状细胞等恶性肿瘤(包括转移性病灶)可有AVP-NPII基因异常表达。异常增高之血管加压素前体可解离成AVP及其载体蛋白而进入血循环,血浆AVP水平波动甚大,后者完全不受渗透压或非渗透压因素所调节,而是取决于肿瘤之AVP-NPII基因的表达,并受肿瘤主导的一些未明径路的间歇性激发;除非癌肿被控制,此一癌基因的表达不被抑制。VAP的分泌与病变范围也有关,一组统计表明肺癌超出半胸者,85%可有水负荷试验异常,而病变限于半胸者仅36%水负荷试验异常。其他肿瘤,如胸腺瘤、间皮瘤、支气管腺瘤、类癌、神经节神经胶质瘤、Ewing肉瘤等也可有SIADH出现。临床上伴癌SIADH发生率仅次于EPS库兴综合征,并占所有SIADH的30%左右,是当前住院病人低钠血症的最主要原因,文献报告7%~8% 小细胞肺癌 (燕麦细胞癌则可高达40%)有SIADH。其临床症状与下丘脑受多种刺激而发生的SIADH并无差别,唯一不同的是AVP样物质是由肿瘤所产生。

 

〔临床表现〕

临床症状的轻重固然与AVP分泌有关,但也取决于水负荷的程度。多数病人在限制水分时, 可不表现典型症状。但如予以水负荷或水潴留药物则即可出现水潴留及低钠血症表现,临床上可有进行性软弱无力,倦怠,血钠低于125mmol/L时可有神志模糊,血钠降至?<110mmol/L?可有昏迷、抽搐甚至死亡;急性发病时可出现脑水肿,表现为躁动、神志模糊,血钠进行下降时,可有延髓麻痹,呈木僵状态,锥体束征阳性,甚至昏迷、抽搐,严重者可致死。由于病人体内水潴留于细胞内,一般不超过3~4L,故虽有体重增加而无水肿。

〔实验室检查〕?

(1) 血浆渗透压(Posm):</= 270mOsm/Kg  (随血钠下降而降低)

(2) 血钠< 130mmol/L/L

(3) 尿钠一般>30mmol/L/L,可达80mmol/L或以上(由于尿钠滤过增加和肾小管钠重吸收受抑制),尿渗透压升高, 常出现尿渗透压>血浆尿渗透压((表明自由水排除远少于水分之摄入)

(4)肾功能正常同时,可因轻微血容量扩张肾小球过滤增加,而出现血清肌酐、BUN和尿酸略低于正常值。醛固酮分泌活跃引起肾小管泌氢增加、尿酸重吸收受抑制,因而低尿酸血症十分常见,此有别于低血容量性低血钠,后者血尿酸常增加

(5)AVP标记免疫测定:AVP活性测定有助于诊断和分型(参见本篇“抗利尿激素分泌不当综合症”),但并非诊断所必须

(6)心房利钠肽水平下降

 

〔诊断与鉴别诊断〕?

诊断主要依据临床和实验室发现,需要除外其他引起低钠血症的原因,诸如心、肾、肝、肾、肾上腺、甲状腺、垂体等疾病(见下文),充分地了解药物使用史,临床无浮肿或失水表现。

 

[实验室检查] 以下各点对诊断更有价值:①低钠血症、血浆低渗透压; ② 尿钠增加(一般30mmol/L以上),高渗尿(尿渗>100 mOsm/Kg.); ③ 低尿酸血症常见,此有别于低血容量性低血钠,后者血尿酸常增加。

鉴别诊断:①与其他原因所致低血钠伴全身浮肿鉴别:充血性心力衰竭与肝硬化失代偿出现的腹水,除原发病表现外,可见尿钠低,尿醛固酮高,水肿明显,或有腹水。②慢性肾炎也可由于GFR减少出现高渗尿,但伴有氮质血症。③胃肠道失水失钠,可出现有效循环血容量减少,低血压,其脱水呈低渗性,并伴氮质血症。④重度甲减或慢性继发性肾上腺皮质功能减低,也可有继发AVP水平不当地增高和肾脏不能排除稀释尿(与低血压、低心排量等有关),出现低血钠和高尿钠。如果仅有糖类皮质素缺失,文献称之为“类SIADH”。除低钠血症外,并无低钾血症和低血容量;患者血和尿皮质醇降低有助于明确诊断;5失钠性肾炎,也可出现低血钠和高尿钠。 

AVP和载体蛋白测定值增高不仅见于水中毒和血钠<125mmol/L的病人,也可见于17%~65%无低钠血症的小细胞肺癌病人,其中不少患者除了确有异源加压素分泌外,还需注意此类病人可因高渗盐水治疗AVP水平亦可增加。肿瘤组织并无渗透压受体,表明此时加压素的分泌受渗透压控制,即此时AVP来自垂体分泌。

临床症状的程度与AVP分泌量有关,但也取决于水负荷的程度。多数病人可不表现典型症状,但如予以水负荷,则可出现临床症状。症状典型者可有进行性软弱、倦怠,血钠<125mmol/L时可有神志模糊,血钠降至<110mmol/L可有昏迷、抽搐甚至死亡。由于病人体内水滞留于细胞内和细胞间隙,故虽有体重增加而无浮肿。

[治疗]

一 病因治疗及早治疗原发病。由于恶性肿瘤所致的 SIADH 患者,经手术切除、放射治疗或化学治疗后,SIADH可减轻或消失。SIADH是否消失也可作为肿瘤治疗是否彻底的佐证。

二、纠正水负荷过多和低钠血症

1.限制水摄入对控制症状十分重要,对于一般轻症,严格限制水摄入(每日给水约800~1000ml),症状可控制。

2.有严重水中毒症状时,可使用速尿或利尿酸,并静滴3%氯化钠溶液使血钠逐步上升。控制血钠升高速度不超过1~2mmol/L.h,一俟血钠上升至125mmol/L左右,患者病情改善,即停止高渗盐水滴注(注意防止肺水肿和维持电解质平衡,禁止应用5%葡萄糖溶液滴注)。初次高渗盐水量可参考以下计算:如患者体重60kg,血钠为110mmol/L,使血钠升高至120mmol/L则需3%NaCl溶液=

( 60 x0.6x10mmol/L)/512mmol=0.703L=703ml, (3%NaCl溶液含Nacl 512mmol),

可视情给予1/2,即350ml在2.5~3小时内滴完,注意随访心肺功能和电解质复查,此后可根据病情决定是否继续给高渗盐水。低钠的纠正切勿过快,静脉补充第一天内血钠升高不能超过12mmol/L,以免发生渗透性脑桥脱髓鞘,后者可出现神志改变,呼吸障碍、呕吐以及假性延髓麻痹。

3.20%甘露醇250ml,每4~6小时一次,利于水份排出,可酌情应用。

4.尿素有渗透性利尿和自由水清除作用,取30mg溶于100ml水中口服,为减轻其对胃黏膜的刺激可与氢氧化镁铝乳液同服。

5 滞钠激素:氟氢可的松(0.1~0.2mg,每日3次)或DOCA,需注意补钾,可配合速尿与氯化钠溶液静滴治疗。

(三)AVP分泌/活性拮抗剂-去甲金霉素(Demeclocycline),此药系抗生素,可抑制集合管上皮细胞 cAMP 的产生和活性干扰AVP作用,抑制肾小管重吸收水分。产生肾性尿崩,可用于伴癌SIADH,600-1200mg/d,分2~4次口服,可于1~2周内缓解低钠血症,其最大作用在两周后出现,故不适宜于低钠血症的紧急处理,可用于轻症或表现持续的病人。注意此药有肝肾毒性可引起氮质血症,并可产生光敏皮疹与二重感染,须警惕。

(四) 精氨酸AVP拮抗剂-考尼伐坦(Conivaptan),是精氨酸AVP受体V1a和V2受体的非肽类双重抑制剂,在集合管拮抗V1a、V2受体,产生水利尿(自由水排出),几乎不引起电解质的排出,故可使用于伴有正常血容量性低钠血症的SIADH。成人首剂20mg静脉滴注(时间不少于30分钟),继以24小时内滴注20mg作为维持,此后1~3天可予以20mg/d静脉滴注,视情可加量至40mg/d。使用应注意:1过敏者禁用;2考尼伐坦仅通过细胞色素P450同功酶CYP3A4代谢,当考尼伐坦与CYP3A4抑制剂合用时可能导致前者血药浓度升高。因此考尼伐坦禁止与CYP3A4的强效抑制剂,如酮康唑、伊曲康唑、克拉霉素、利托那韦(Ritonavir)和印地那韦(Indinavir)等合用;3考尼伐坦是CYP3A4的底物,其本身可强效抑制CYP3A4。在临床试验中,有2例服用经CYP3A4代谢的他汀类的患者,同时口服考尼伐坦后出现横纹肌溶解症。故必须注意有些临床常用药物生化代谢上是CYP3A4作用底物,如他汀类、氨氯地平、地高辛等可与考尼伐坦有药物交互作用;4注意防止血钠水平的快速纠正以及本药引起的肝损害;5考尼伐坦可以引起血管刺激反应,只能经大静脉给药,不宜加入乳酸林格注射液。

[预后]

由于EPS之SIADH患者,癌瘤经手术切除、放射治疗或化疗而有效者,SIADH可减轻或消失;其是否消失也可作为肿瘤治疗是否彻底的佐证。如癌肿失治则SIADH与水滞留本身均预后不良。

 

三、EPS高钙血症

〔病因〕?

高钙血症(HC)是最常见的EPS。其患病率为15/10万人口,相当于原发性甲旁亢的半数,晚期癌肿病人约10%可有此并发症。住院病人统计癌肿是高钙血症最常见的原因,其中肺癌、乳癌、多发性骨髓瘤三者占约1/2以上;其次头颈部、食管、肾和泌尿道、女性生殖道癌肿以及淋巴瘤伴有HC也非偶见,消化道癌肿则极少见HC。

肺癌中以鳞癌最常见,次为大细胞癌和腺癌,小细胞肺癌则极少引起HC。除了多发性骨髓瘤与乳癌外,98%伴癌HC患者的癌症已属进展期,HC是预后不良之兆,能生存3个月者不足半数。?

〔发病机制〕?

过度的骨吸收是HC重要的原因。由肿瘤所产生的体液性中介物是骨吸收的刺激因子,这在不同肿瘤是不同的。骨转移所引起的溶骨改变对于HC形成并不重要,因为大多数有骨广泛转移的病人并无HC。此外,肾脏排泌钙减少(由于HC本身使GFR下降或实体瘤所分泌的PTHrp的作用)以及1,25(OH)2D3活性增高(见于淋巴瘤)也是HC的原因。?

〔临床表现〕?

病情较轻者症状不明显,常在血液生化测定时偶然发现。病情较重者可出现程度不同的厌食、恶心、呕吐、便秘腹胀、口渴、多尿、心律失常,甚至嗜睡昏迷,有抑郁或其它精神症状。血生化检查除血钙增高外,碱性磷酸酶也升高,尿钙常增加。伴HC的乳癌患者,血磷正常或增高,其他伴癌HC患者血磷降低。

〔诊断与鉴别诊断〕?

诊断要点:非甲状旁腺肿瘤出现发病较急的HC、可伴或不伴低血磷与骨转移;手术切除肿瘤后血钙下降,复发时血钙又升高。患者无肾钙盐沉着、异位钙化和甲旁亢的骨骼X线变化。血氯化物较低(Cl/PO4<30)。?

本症之鉴别在于除外原发性甲旁亢,后者偶可作为一种间发病出现于癌肿病人。90%甲旁亢患者N-PTH增高,但90%本症患者N-PTH测定值则正常或稍低;仅少数HC的癌肿病人M-PTH可有轻度增高。此外,出现早并为时久的HC(早于癌肿史)以及X线骨膜下骨吸收的征象(骨囊性纤维性改变)也提示甲旁亢。

?〔常见伴高钙血症癌瘤〕

(1)乳癌  乳癌的HC见于骨转移病人。一组报告35%晚期乳癌有HC,而14%则病情可进展至重度HC,并需治疗。这些病人的HC常为抗雌激素类药物所触发,但一旦停用此类治疗,HC即可自限。虽然少数乳癌HC者可有PTHrp升高,但乳癌HC与骨转移有密切联系,故显然乳癌尚可分泌一种溶骨性因子,有时乳癌可分泌前列腺素E(PGE),后者是强烈的促进骨吸收的物质,但乳癌HC很少对前列腺素合成抑制剂(如吲哚美辛)有良好的治疗反应。而化疗使肿瘤缩小同时PGE与血钙随之下降。故有人认为PGE与肿瘤成长有关,不是HC的直接原因。

(2)其他实体瘤  除乳癌之外的实体瘤,特别是支气管鳞癌和肾细胞癌可引起HC,一般无骨转移,除HC外,可有低血磷,尿中肾源性cAMP排出增加。已经确定一种141个氨基酸的PTH相关肽(hPLP或PTHrP)与这类病人的HC有关。PTHrp氨基端与PTH同源性很强,并可与PTH受体结合(其亲和力与PTH相同),从而可产生典型的PTH作用(如骨过度吸收,高血钙,肾小管吸收钙增加,磷吸收减少,并使肾合成1,25?(OH)2D3稍有增加。目前已可藉标记免疫测出上述不论有无骨转移的伴癌HC病人血清中的PTHrp免疫活性。PTHrp与iPTH并不交叉。PTHrp虽可刺激1,25(OH)2D3形成,但作用微弱(与PTH有显著差异),故病人血清1,25(OH)2D3不仅没有升高,反而可因对HC的抑制十分敏感而有所降低。PTHrp可在正常细胞,特别是角化细胞中存在,可在皮肤和喂乳的乳腺组织中起有一定的生理作用。

(3)多发性骨髓瘤  最容易引起HC与高尿钙症,其致HC机制是骨髓瘤细胞产生肿瘤坏死因子β(TNF-β),即为以前所称之“破骨细胞激活因子”(OAF)之对应蛋白质,其相对分子量为20,000。TNF-β具有强烈的骨吸收活性。

肾功能减退的患者因伴钙廓清减少故更易产生HC。

多发性骨髓瘤患者的HC也可自限,并对糖皮质激素治疗有良好的反应,因而病程常可迁延。泼尼松40~60mg/d,即可控制高血钙,然后减量维持。

(4)淋巴瘤  2%~3%淋巴瘤患者可有HC,常为骨受侵者。虽然HC可见于各型淋巴瘤,但更多见于由C型逆转录RNA病毒(HTLV)引起的成人T细胞白血病/淋巴瘤综合征,2/3此类患者可有HC,并为进展性,不论对激素或其他措施均无良好反应。大多数淋巴瘤病例HC由PTHrp所引起的;有些病例(某些组织细胞型、淋巴细胞型、霍奇金病以及HTLV阳性T细胞型)的HC则可能是1,25(OH)2D3所引起的,此类病人对糖皮质激素治疗有效。

(5)白血病也可见PTHrP增多和高钙血症。

〔伴癌高钙血症的药物治疗〕?

严重高钙血症如不采取有效药物治疗常可直接导致患者死亡。处理包括一般性治疗措施(如补液疗法、呋塞米、低钙饮食等,但噻嗪类利尿剂在远曲小管促进钙重吸收,应属禁忌。)以及肾上腺皮质激素和骨吸收抑制剂等。

1补液 生理盐水2-4升/天,静滴,连续1-5天

2呋塞米 20-40 mg 静脉注射 (补液后),每日1-2次

3二膦酸盐制剂   对4/5的病人有效,其余1/5病人常不耐其副作用(如呕吐、腹泻等)。此药在机体内几乎不被代谢,与骨基质中的羟磷灰石选择性结合,并强力抑制破骨细胞的骨吸收作用,并可抑制破骨细胞的成熟,因此其抑制骨吸收作用持续长久,其在骨内半衰期达300天。可选择以下两种制剂:

帕米膦酸钠 (Pamidronate)60-90mg/d加入到生理盐水500~1000ml,在2-4小时内静脉滴注,单剂使用。 血钙即可明显降低,作用持续两周,并可在头三天加用降钙素以期加强早期疗效。

唑来膦酸盐(Zoledronate)4mg IV,单次用药即可。禁用于肌酐清除率< 35mL/m和急性肾功能衰竭的患者。使用此药发生肾衰竭的危险因素包括,潜在的中至重度肾损害(其风险随年龄增大而升高),同时使用肾毒性或利尿药物,以及在用药前后发生严重脱水等。

二膦酸盐制剂并不能抑制肾小管钙的重吸收,如肿瘤的PTHrp生成越多,此类制剂的疗效也越差,此时可考虑使用抗PTHrp单克隆抗体治疗。

4 降钙素4-8 IU/kg,皮下注射,每日1-2次。作用迅速,直接抑制骨吸收,使骨钙释放减少,增加肾脏对钙的清除,使血钙降低。在所有骨吸收抑制剂中,降钙素疗效出现最早,无严重副作用。如因免疫作用短期失效,停药数日或加用糖皮质激素可使其作用恢复。?

5糖皮质激素类可直接抑制骨吸收和骨形成,也可促使肾脏排钙和减少肠道对钙吸收,对甲状旁腺激素的合成和分泌也有轻度间接抑制作用。该药对造血系统恶性肿瘤,如恶性淋巴瘤、淋巴细胞性白血病、多发性骨髓瘤等的HC很有效,但对非造血系统恶性肿瘤的HC疗效差。常与降钙素联合应用。可选用:

泼尼松40-60 mg/d口服,连续3-5天;氢化考的松  200-300 mg/天,静脉滴注,连续3-5天。无论单独或联合使用,糖皮质激素类有效后视情减量维持。?

6硝酸鎵(Gallium nitrate)100-200mg/m2/d,静脉滴注共5天。

7普卡霉素(Plicamycin),为抗癌药物,可阻止破骨细胞RNA合成,从而抑制骨吸收。其降钙作用强,持续时间长。15-25 g/kg加入等渗葡萄糖中,于4~6小时内滴注,每日1次或隔日1次,可使用1-5个剂量。因其对肝肾骨髓的毒性明显,疗效持续时间短,一般仅适于危象时救急性应用。

8抗PTHrp单抗  注射抗PTHrp单抗可使患者对PTHrp形成被动免疫。动物实验表明这种被动免疫疗法可使移植PTHrp分泌性肿瘤的小鼠的高血钙得以完全纠正。PTHrp单抗可阻止骨吸收作用和抑制肾小管对钙重吸收。?

9血液透析。

四、EPS的低血糖

很多非胰岛细胞肿瘤可以引起低血糖,其中约一半为起源自腹膜后位或胸腹腔的间质细胞肿瘤,如纤维肉瘤、横纹肌肉瘤、间皮瘤、血管外皮细胞瘤。此外,肝细胞癌、胃肠道癌、类癌和肾上腺癌约占25%,其他的肿瘤如胆管癌、平滑肌肉瘤、神经纤维瘤、神经纤维肉瘤、假粘液瘤等约占25%。此种低血糖的显著特征是发作时不伴胰岛素活性增加,藉此即可与胰岛素瘤鉴别。低血糖发作多见于饥饿时或为自发性,病情常较严重,多次进食不易防止其发作。其低血糖机制是:

1肿瘤组织产生的胰岛素类物质—胰岛素样生长因子-II (IGF-II),这是一种非抑制性活性胰岛素样因子(NSISA),可使肿瘤组织大量利用葡萄糖(文献报道每千克肿瘤组织可消耗5~200g/d),与此同时抑制肝糖的输出。IGF-Ⅱ不受低血糖的抑制。目前可用RRA测定IGFII用分子杂交法检测肿瘤组织之IGFII-mRNA。

2升血糖激素的分泌不足和肝糖异生底物匮乏(与全身性消耗有关)。

诊断:主要根据上述临床特征。此外,病者血游离脂肪酸和乳酸常偏高,但胰岛素瘤患者较低,两者显著不同。IGFII的测定有助于诊断。

治疗:对症(输注葡萄糖液)为主,情况危急时可静脉滴注胰高糖素或糖皮质激素,也可使用生长抑素。根治有赖于切除肿瘤;不能切除者,有效的化疗可使低血糖发作缓解。

 

五、高降钙素分泌?

正常时甲状腺滤泡旁细胞产生降钙素(CT) ,血浆CT增高常是甲状腺髓癌(TMC) 一个很好的标志。CT也可由别的癌瘤所分泌,但并无明显的症状。上世纪70年代起陆续有关类癌、燕麦细胞肺癌、乳癌产生CT的报道。有人测定乳癌组织提取物含有很高浓度的CT。Schwartz报告123例癌症病人,有25%病人血浆CT超过150pg/ml,病种例数次序为肺癌、结肠癌、乳癌、胰癌。很多报告均指出约半数肺癌可有CT增高。另有报告一部分支气管癌患者的CT并非源自肿瘤本身,而由正常的甲状腺髓质产生,并认为一些与肿瘤非直接有关因子(如应激或维生素D代谢对骨的影响)可刺激甲状腺髓质增加CT分泌。?

 

六、胎盘生乳素增高

Grumbach等(1968)首先报告男性未分化肺癌病人血中人胎盘生乳素(hCS)增高。一组128例非滋养层母细胞瘤(为肺癌、肝癌、淋巴瘤、白血病及嗜铬细胞瘤)病人发现7例有hCS增高。Rosen等用浓缩法8例滋养层母细胞瘤病人血清中均有hCS发现,浓度也高于非滋养层病人。此种肿瘤产生的hCS与正常胎盘产生的hCS有交叉免疫性,其浓度常低于妊娠晚期水平。异源hCS可作为肿瘤的标志,但相关的临床症状常阙如,这些病人常同时有hCG增高。

 

七、高泌乳素分泌

多种癌肿可伴有高泌乳素血症,已有报告肺癌和女性肾细胞癌(伴溢乳)患者可有高泌乳素血症,前者经放射治疗,后者经肾切除后血泌乳素下降,切除之癌组织培养也有泌乳素产生。Abaiza等(1999)报告婴儿非何杰金淋巴瘤患者可出现高泌乳素血症。

 

八、红细胞生成素生成

可因RBC生成素分泌引起红细胞增多症的肿瘤有:肾癌(约占50%),小脑血管母细胞瘤(约占20%),肾囊肿和腺瘤(约占15%),子宫纤维瘤(约占6%),其他(包括肝肿瘤、肾上腺癌、男性化卵巢肿瘤、肺癌、胸腺瘤,约占9%)。用生物鉴定法可发现96%红细胞增多的肿瘤病人红细胞生成素增高。肿瘤组织提取液和肾囊肿液中含有更多的红细胞生成素。肿瘤产生的和正常的红细胞生成素两者相对分子质量相似。肾上腺皮质癌和雄激素分泌性卵巢癌所引起的红细胞增多症与肿瘤产生的雄激素有关,这些病人血中红细胞生成素正常。

上述产生红细胞生成素肿瘤中,仅小脑血管母细胞瘤、嗜铬细胞瘤等肿瘤所产生的红细胞生成素是真正异源性。

 

九、绒毛膜促甲激素分泌

此症罕见。主要见于葡萄胎及滋养层细胞癌(绒毛膜上皮癌和睾丸滋养层癌)患者。从葡萄胎组织中可分得绒促甲状腺激素(hCT),后者具TSH样活性,但与人腺垂体分泌的TSH不同,而接近于牛TSH,实际上是hCG的片段,其生物活性弱,仅为TSH活性的1/4000。上述滋养层癌瘤可过量分泌hCG(100~300u/ml以上),从而刺激甲状腺分泌较多甲状腺激素,引起轻度甲状腺功能亢进。病人甲状腺正常大小或轻度肿大,无突眼征。FT4、rT3可轻度增高,TRH兴奋试验示TSH反应减弱。女性患者甲状腺吸131碘率测定无助于诊断,因正常妊娠吸碘率亦通常增高。男性患者可有乳房发育。治疗主要在于切除肿瘤,术后数天,甲亢即可缓解。如合并子痫出现急性肺水肿等情况,可考虑静脉滴注碘剂,以阻断hCT之作用。

 

十、糖化绒促性素分泌

绒促性素(hCG)是含有2个肽链(α和β)的糖蛋白,其α链的氨基酸序列与其他糖类激素TSH、LH和FSH的α链相似,其β链中N端1-117氨基酸与LH的β链相同,羧基端则另有一个30个氨基酸的片段,其活性取决于α链。滋养层细胞肿瘤(如睾丸肿瘤等)以及含有此类细胞的畸胎瘤(见于纵隔等)以及小细胞肺癌、胃癌、胰腺癌等可分泌hCG。20世纪70年代应用特异hCG放免测定,发现人体所有组织含有少量hCG,约6%~13%的肿瘤(不分类别)患者hCG增高。应用刀豆蛋白A亲和层析,发现除胎盘外,正常组织中之hCG均为去涎酸的非糖化hCG,不能使靶细胞产生cAMP,而仅形成激素受体复合物,并可很快从血清中清除,半衰期小于1分钟,故体内无生物活性;但EPS之hCG因有完整的α、β链,即除非糖化者外,尚有糖化的hCG,后者与胎盘之hCG相同,具有明显生物活性。可见肿瘤可合成糖化的hCG,后者也是肿瘤标记物。除了α链外,某些肿瘤也可合成β链或完整的hCG:曾有报告胰癌产生β链,胃类癌产生α链。Odell等(1977)报告α链升高见于1/3肺癌患者,1/5胃癌患者,1/5的结肠癌女病人。

临床表现可分两类:

1 男孩性早熟:因为hCG作用类似LH而无FSH作用,故不发生女孩同性性早熟,主要是男孩同性性早熟,可见于肝母细胞瘤、松果体或睾丸畸胎癌等。除第二性征发育外,尚可见杵状指及骨骼成长提前等。血睾酮高达成人水平。

2 男子乳房发育:有疼痛而无溢乳。多见于中年男性肺癌病人,其次见于胃癌、肾癌等,系肿瘤分泌的h-CG刺激睾丸分泌雌激素。

在成年女性患者一般并无症状,有时可有闭经或月经过多

实验室检查:血、尿中雌激素增高。患者血、尿中h-CG增高(RIA或RRA测定),且不被性激素所抑制,女性患者须除外月经中期或更年期后之LH生理性增高。

治疗:主要是切除肿瘤或局部放射,对化疗不敏感。激素对抗治疗对肿瘤之h-CG 分泌无明显效果。 

 

十一、生长激素大量生成

支气管类癌、肺癌、乳癌、子宫内膜癌等偶可有肥大性骨关节病,酷似肢端肥大症,现已证实系此类癌组织产生大量生长激素(GH)之故。肿瘤切除后关节肿胀疼痛以及骨皮质增生可以消退,GH亦可下降至正常。临床上异源GH分泌升高的患者,肢端肥大症甚少见。实际上不论在正常组织或是任何肿瘤组织中都可用RRA或RIA测得少量GH。Kaganowicz等(1972)报告卵巢肿瘤与正常卵巢以及其他正常组织的GH含量测定结果,原发或转移性卵巢癌组织中GH含量高达10ng/g组织以上,76例正常卵巢中仅有一例含量在10ng/g组织以上,其余75例以及2例正常肝脏和4例正常肾脏组织中GH含量均低于此值。肿瘤除直接产生GH,还可产生GHRH(Frohman等,1980),并已确定其氨基酸序列与正常丘脑肽能神经元分泌者无异(Guillemin等,1982)。癌瘤异常分泌的GHRH可以引起垂体增生并出现典型肢端肥大,但其发病率不明,有人认为占肢端肥大症的1%。GHRH分泌性癌瘤常同时分泌其他激素,如生长抑素、胃泌素、胃泌素释放肽、降钙素、胰高糖素、血管活性肠肽、胰多肽、ACTH等。GHRH正常值<10pg/ml,而GHRH分泌瘤患者GHRH可高达50~300pg/ml。

治疗:切除肿瘤。

问医生

与医生电话交流 开始

图文问诊开始

×
分享到微信
打开微信“扫一扫”,即可分享该文章

发表于:2012-11-23 07:35

杨永年大夫的信息

  • 感谢信: 0 感谢信 礼物: 0 礼物

杨永年大夫电话咨询

杨永年大夫已经开通电话咨询服务
直接与大夫本人通话,方便!快捷!

电话咨询

网上咨询杨永年大夫

杨永年医生暂时不接受网络咨询

杨永年的咨询范围: 内分泌性高血压、甲状腺疾病、肥胖、糖尿病及其并发症优化治疗、癌肿合并糖尿病优化治疗 更多>>