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我的译文

神经疾病的遗传变异

发表者:颜华 1177人已读

/KearneyJ A//Current Opinion in Genetics & Development.2011;21:349-353好大夫工作室小儿康复科颜华

 

摘要:遗传变异对神经疾病的表型发挥着重要作用。在模型生物上的遗传变异研究已取得了显著进展。在模型生物上研究复杂的遗传作用有助于我们理解影响神经疾病的遗传因素,这将会发展出基于遗传风险的新的治疗方法和个体化的治疗方案。

 

引言

遗传变异在影响神经疾病的临床病情程度上起了重要作用。从主要突变分离出来的变异位点可影响外显率、发病年龄、疾病进程、疾病严重程度。遗传变异的判定对理解遗传性疾病的病理生理学也是很重要的,可提示复杂疾病发生的基因和途径。已在人类和大鼠身上发现震颤、肌张力障碍、癫痫、运动神经元退行性疾病、亨廷顿病等神经疾病的变异位点,并已制成基因图谱。在人类分离出变异位点是富有挑战性的任务,但是,在模型上进行遗传筛查可使变异判定变得简单易行,也提示可在患者身上进行进一步的候选基因研究。

 

大鼠模型

由于基因组资源丰富和许多近亲品系,大鼠模型是分离遗传变异较易控制的哺乳动物体系,而且,大鼠突变的遗传工程使得制作能再现人类疾病的复杂大鼠模型成为可能。一种新的遗传方法(采用将一个变异嫁接到不同近亲品系背景并能比较表型)用于判定遗传变异。遗传变异可改善或加重变异表型。通过传统位置克隆或定量特性位点基因(quantitative trait lociQTL)图谱来判定出责任基因。

 

Scnm1   首先被发现的神经变异基因是Scnm1sodium channel modifier 1,钠通道变异因子1),是大鼠神经突变基因因子之一,即medJScn8amedJ突变是在一个拼接供体位点的缺失,导致部分外显子略过。基于C3H近亲品系背景,medJmedJ大鼠表现出进展性运动障碍,表现为肌张力障碍、共济失调,但是其寿限是正常的。基于易感的C57BL/6品系背景,medJmedJ大鼠表现出一个严重表型,进行性麻痹,一月龄时即死亡。表型严重度上的差异与正确拼接的转录本有关,C3H拼接正确率为10%B6正确率仅为5%。对Scn8amedJ表型的巨大影响是图示为一个简单基因,Scnm1,可在F2互交位置克隆得到。Scnm12个品系的后果提示受累严重影响的C57BL/6品系在导致早熟、停止发育的密码子的基因突变。Scnm1充当辅助拼接蛋白功能并使非拼接位置的拼接变得容易。Scnm1作为疾病变异因子的判定强调了拼接蛋白是一类很重要的蛋白变异。大约10%人类致病基因突变趋向于影响mRNA前拼接,因此,涉及拼接调节的基因变异在修饰疾病中起了重要作用。

 

癫痫

类似方法也用于研究癫痫,虽然许多癫痫表现出复杂的遗传性,但是罕见单基因遗传的癫痫的变异因子很可能有助于发生较复杂遗传的疾病。电压闸门钠通道SCN1ASCN2A的突变是单基因遗传癫痫的最常见原因。携带同一突变的家族成员表现出高度变化的表型和外显,提示遗传变异因子在起作用。类似的,在钠通道突变的大鼠癫痫模型身上,表型严重程度取决于近亲品系背景。Scn1a+/-敲除大鼠是Dravet综合征模型,一种严重的婴儿期发作的癫痫性脑病。杂合的Scn1a+/-大鼠表现出基于不同品系背景的差异很大的表型严重度。在129品系背景中,90%以上大鼠存活至3月龄,而基于C57BL/6品系背景,只有20%存活至3月龄。Scn2aQ54转基因大鼠癫痫模型也表现出品系相关的表型发作和严重程度上的差异。在抗C57BL/6背景下,低于15%大鼠表现为在生后一月内持续发作,而在F1C57BL/6*SJL)背景下,80%以上在一月龄时才发作。在发作年龄上的这种差异反映于存活率。基于C57BL/6*SJL F1背景下25%存活至6月龄,而基于C57BL/6背景,高于75%存活至6月龄。

我们利用品系背景差异在Scn2aQ54转基因大鼠模型上来分离癫痫遗传变异因子。QTL图谱可判定出2个变异位点,主导品系差异。在Scn2aQ54大鼠,Moe1modifier of epilepsy 1,癫痫变异因子1)在11号染色体上,Moe2modifier of epilepsy 2)在19号染色体上。标准QTL图谱不足以解决建议定位。有几种方法用于改良图谱以获得较好的解决方法,包括选择性表型、重组子代检测、重组亲代分离检测、硅图中单倍型分析、高级杂交线、异种基因株和片段变异同种品系。片段变异同种品系产生携带来自基于不同品系背景的变异位点的一种品系的小片段染色体的遗传相同的个体。QTL片段可通过用供体片段变化(既往用于判定哪一片段授予变异表型)制成的几条线来检测得到。我们用片段变异同种品系方法在19号染色体的5Mb区来改良描记Moe2位点图,并判定电压通道钾通道Kcnv2作为一个明显的候选变异因子。

 

亨廷顿病

即使外显率很高单基因遗传的亨廷顿病变异基因影响疾病表达。虽然CAG重复长度占发作年龄变异的70%,但其余的变异表现出高度的遗传率,提示基因变异的作用。几个影响发病年龄的变异位点已在患者身上检测到。基因变异影响亨廷顿病的进一步证据来源一大鼠模型表现出取决于近亲品系背景的表型差异HdhQ111插入模型表现出基于C57BL/6FVB129近亲品系背景的不同表型程度,这些包括基因间重复不稳定性、体细胞重复不稳定性、全长突变huntingtin的核聚集、核间N-端粒huntingtin包涵体。类似的,用YAC128转基因模型,可变表现严重程度在基于C57BL/6129FVB品系背景上也是如此。品系背景影响在其他神经疾病模型上也有报道,包括帕金森病、老年性痴呆、肌萎缩性侧索硬化(amyotrophic lateral sclerosisALS)、进行性神经病性腓骨肌萎缩、Rett综合征和脊髓型小脑性共济失调。

 

低级模型生物

由于年龄相关神经退行性疾病发病较晚。许多研究用低级模型生物来筛查潜在的遗传变异因子。有较短繁殖时间的模型如酵母菌和G.elegans 促进了筛查晚期发作的表型疾病,如亨廷顿病、帕金森病、ALS和老年性痴呆。转基因模型(可再现人类疾病的过程)用于筛查变异因子。蛋白失倍模型用于判定a-synuclein包涵形式、Tau诱导病理、多糖血症凝集、突变SOD1集合。酵母菌模型用于筛查由于a-synucleinhuntingtin失倍所致的毒性变异因子。Drosophila模型用于筛查早老功能、多糖疾病、额颞性痴呆的变异因子。一项近来在Drosophila进行的有关非编码多糖重复不稳定性变异因子筛查研究发现了新变异,这种变异独立地影响重复不稳定性的多个方面,并判定出一个同源于CNOT2的蛋白作为细菌重复扩展的变异因子。Ahmad及其同事创建了一个FTD3 Drosophila模型,并判定serpin5为基因筛查的变异因子。在这些低级模型生物筛查中的基因判定提示它影响疾病进程的蛋白和途径,并能在哺乳动物上得以验证。

 

候选基因方法

逆转基因,假设驱动方式是另一种判定潜在遗传变异因子的方法。能在低级模型生物筛查时产生假设,这些假设基于或者超出于我们对现有疾病的机制和途径的认识。VEGF作为ALS遗传变异因子的发现,来自于一个遗传方法。可通过杂交大鼠突变而验证该假设,例如,基于钾M-电流可影响癫痫易感性假设,作者用一个亚临床Kcnq2变异等位基于杂交于Scn2aQ54癫痫模型,Scn2aQ54Kcnq2 V128M/+双倍变异表达出一个明显的恶化,将疾病从轻微、晚期发作综合征转变为严重的、青少年发作、早死性的癫痫。相反,遗传相互作用可抑制最初的表型,Glasscock等假设由于P/Q型钙通道功能不良导致失神癫痫,可通过提高神经元末端兴奋性而得到改善。为验证这一假设,他们将huntingtin突变与电压闸门钾通道Kcna1缺乏大鼠杂交,失神癫痫模型大鼠因双倍突变而致使其表型被掩盖。支持他们的假设:一些离子通道变异可相互作用以抑制高兴奋性。

 

变异因子的致敏筛查

致敏的N-ethyl-N-nitrosoureaENU)突变基因筛查提供了另一种无偏见的遗传方式以判定出潜在的变异因子。致敏筛查已广泛用于DrosophilG.elegans以在基因和elucidate生理途径间判定功能性作用,也用于大鼠,并提供给QTL一个补偿性方法。突变基因通过用ENU诱导点突变和饱和基因组增加了潜在变异基因的库源。大鼠致敏ENU突变基因筛查已成功用于分离瓦登伯格综合征和血小板减少症变异因子。我们近来用一个致敏ENU突变基因筛查来判定严重受到影响的Scn2aQ54Kcnq2 V128M/+双倍突变的抑制因子。

 

未来方向与结论

在模型上的神经疾病研究已证实遗传变异因子在神经学表型表达上的明显影响。在模型系统上进行较复杂多基因相互作用的研究能力增加了我们对遗传作用平衡的理解,遗传作用导致了人类复杂神经疾病的发生。变异因子的判定和潜在病理生理学分析有助于elucidate分子途径(涉及到神经学疾病),并提示治疗干预的新目标。这种认识,也许可提高分子诊断水平,并使基于相关遗传危险因素的个体化治疗成为可能。

                                          (颜华  摘译)

 

 

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发表于:2015-06-16 05:48

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