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淋巴瘤

弥漫大B细胞淋巴瘤(DLBCL)的治疗

发表者:严匡华 3949人已读

弥漫大B细胞淋巴瘤(DLBCL)的治疗

       

【概述】

  一项多因素分析显示,影响弥漫大B细胞淋巴瘤(DLBCL)的疗效的两个最主要因素是疾病分期和有无巨大瘤块(≥10cm),因此,DLBCL的整体治疗策略的选择是根据患者的Ann Arbor分期及IPI积分。其中Ann Arbor-I、II期无巨大瘤块者属于局限期(localized-stage)DLBCL,而Ann Arbor-II期合并巨大瘤块以及III、IV期患者属于进展期(advanced-stage)患者。两者具有不同的治疗选择和疗效。河南大学第一附属医院血液风湿科严匡华

  对于大多数患者,DLBCL在诊断时表现为全身系统性疾病。在最初分期时,约75%的DLBCL患者都为II期伴巨大瘤块、III期及IV期,因此化疗是首选治疗。同时放疗在整体治疗中也占有重要地位。

 

【初治局限期患者的治疗】

  早期对局限期患者主要治疗方法是放疗,随着化疗的引入及其在比较研究中表现的优于放疗的疗效,化疗已经成为主要的治疗方法。目前对于局限期患者的治疗选择有两个,一是单纯化疗,另一种是短疗程化疗后联合受累野的局部放疗(involved field radiotherapy,IFRT),前者的优势在于避免了放疗的远期毒性,而后者的优势在于减少了化疗的毒副反应。

  为了评价二者的优劣,西南肿瘤协作组(Southwest Oncology Group,SWOG)进行了随机对照比较研究(SWOG 8736研究),在1998年报告了他们的研究结果:401名患者(其中DLBCL占75%)随机分为两组,一组采用3个周期的CHOP方案化疗联合IFRT的治疗,另一组采用8个周期的CHOP化疗。随访5年时联合RT组在无进展生存(progress-free survival,PFS)以及总生存(overall survival,OS)上均显著优于单纯化疗组(分别为77% 对64%h和82% 对72%),而且两组患者的治疗相关毒副反应相当。这一研究成果使得短疗程化疗联合IFRT成为局限期DLBCL的标准治疗方案。但随着随访期的延长,到第7年和第9年时,这一差别消失了。

  Shenkier等2002年报告了采用3个周期CHOP方案联合IFRT治疗无不良预后因素(包括增高的LDH、II期合并巨大肿块、年龄超过60岁以及ECOG评分>2)的局限期患者的远期疗效。380名患者采用上述方案的治疗,随访5年时PFS和OS分别为81%和80%,随访10年时,PFS和OS分别为74%和63%。进一步根据IPI积分进行分层分析,显示IPI积分为0者5年和10年OS分别为97%和89%,IPI积分为1或2者5年和10年OS分别为77%和56%,IPI积分为3或4者5年和10年OS分别为60%和50%,这一结果显示,3个周期的CHOP联合IFRT方案对于无不良预后者的疗效相当令人满意,但同时发现,对于具有不良预后者可能还需要探索新的治疗方案。

  为了进一步评价经化疗后已经达到完全缓解(CR)患者进行IFRT的价值以及IFRT对于部分缓解(PR)达到CR 中的作用,东部肿瘤协作组(Eastern Cooperative Oncology Group,ECOG)进行了相关研究,2004年Horning等报告了E1484研究成果:172名完成8个疗程CHOP方案后CR的患者被随机分为两组,一组接受30Gy IFRT,另一组患者观察。达PR患者接受40Gy IFRT。随访6年时,IFRT组与观察组的无病生存率(disease-free survival,DFS)分别为73%对56%,但两者的OS无显著差别。提示对于在CHOP后获得CR的患者,加入RT可以显著延长无病生存期。放疗后从PR获得CR的患者随访6年时的无治疗失败生存率(failure-free survival,FFS)为63%,与未转为CR者相同。提示放疗并没有进一步提高这部分患者的生存优势。

  但对于老年人,IFRT的价值与前述文献的结果有所不同。在一项法国成人淋巴瘤研究组(Groupe d’Etude desLymphomes de l’Adulte,GELA)组织的研究(LNH93-4)中,比较了年龄大于60岁、Ann Anbor分期为I-II期、aaIPI积分为0的患者在4个周期的CHOP后加或不加IFRT的疗效。两组的5年无事件生存率(event-free survival,EFS)(64%对61%)和OS(68%对72%)均无显著差异。而且对于70岁及以上的患者,放疗有缩短OS的趋势。提示对于老年患者无aaIPI不良预后者不适于加用IFRT(J Clin Oncol,2007,25:787)。

  尽管有大量研究证明CHOP方案+IFRT在局限期DLBCL治疗中的价值,但也有不同的观点。GELA小组2005年报告LNH93-1研究结果:647名61岁以下I-II期且aaIPI积分为0的初治侵袭性NHL患者(其中DLBCL占80%)随机分成两组,一组接受3个周期的CHOP联合IFRT,另一组采用ACVBP方案单纯化疗然后采用巩固治疗。中位随访7.7年,放化疗联合组与单纯化疗组的5年EFS和OS分别为74%对82%和81%对90%,差异均具有统计学意义。提示对某些患者通过增大化疗强度可能获得优于CHOP方案+IFRT的疗效。

  美罗华作为第一个应用于临床的单克隆抗体,在CD20+ NHL的治疗中取得了巨大的成功。于是,人们进一步探索加入美罗华来提高局限期DLBCL疗效。

  2004年美国ASH年会上,SWOG报告了他们的0014方案:对于局限性DLBCL,3个周期的CHOP方案+IFRT+美罗华在2年时PFS达到94%。与历史对照SWOG8736方案的85%相比,获得了显著提高,同时减少了复发和死亡。

 

表-6:CHOP+IFRT与单纯CHOP方案疗效比较

方案

患者特点

例数

治疗方案

结果

P

SWOG8736

I、IE、II、IIE

401

CHOP×3à40-55Gy


CHOP×8

5年PFS:77%

5年OS: 92%

5年PFS:64%

5年OS: 72%

(P=0.03)

(P=0.02)

ECOG

I、II

215

CHOP×8

30Gy

CR后

无放疗

PR à 40Gy

6年DFS:69%

6年FFS:70%

6年OS: 79%

6年DFS:53%

6年FFS:53%

6年OS:67%

6年FFS:63%

6年OS:69%

(P=0.05)

(P=0.05)

(P=0.23)

LNH-93-1

60岁以下

647

ACVBPà

MTX、IFO、Vp-16、

Ara-C


CHOP×3à30-40Gy

5年EFS:82%

5年OS:90%

5年EFS:74%

5年OS:81%

(P=0.004)

(P=0.001)

LNH-93-4

60岁以上

576

CHOP×4à40Gy


CHOP×4

EFS:66%

OS:72%

EFS:68%

OS:68%

(P=0.7)

(P=0.6)

 

  基于以上研究结果,2008年美国NCCN关于DLBCL治疗指南指出:对于局限期的患者可以接受全疗程的化疗(6-8疗程)或缩短疗程(3疗程)的R-CHOP加局部放疗。有不良预后因素(LDH增高、ECOG-PS≥2、年龄>60岁、II期)者应该在6-8个周期R-CHOP后联合IFRT,而对于没有不良预后因素者如果存在RT禁忌可以仅仅接受化疗。

 

【初治进展期患者的治疗】

 

1、CHOP的金标准地位的确立及其缺点

  1972年Levitt发表了第一篇采用COMLA方案(CTX、VCR、MTX、LV、Ara-C)治愈网状细胞肉瘤的报道(Cancer. 1972;29:630-636.)。1978年Elias等报道在CHOP治疗弥漫组织细胞淋巴瘤的II期临床试验中获得了35%的治愈率(Cancer. 1978;42:1705-1710.)。此后,CHOP方案在DLBCL治疗的地位逐渐得到认可,但在随后出现的所谓二、三代方案如m-BACOD、ProMACE及MACOP-B等方案的II期临床试验显示其疗效优于CHOP方案(J Clin Oncol. 2005 Sep 10;23(26):6387-93)。

  为了验证上述结果,SWOG与ECOG进行了一项前瞻、随机、对照III期临床试验。1993年报告了研究结果: 1138名初治的II期伴巨大瘤块、III-IV期患者随机采用CHOP、m-BACOD、MACOP-B及ProMACE-CytaBOM方案治疗。每种方案均严格按照以前的II期临床方案执行。患者的中位年龄为54岁,其中25%的患者超过64岁。不同治疗方法间的PR率和CR率间无显著差异。3年DFS分别为在41%、41%、46%和46%,各组间无显著差异。3年OS率分别54%、52%、50%和50%,各组间亦无显著差异。但在并发症的发生比例上不同的治疗方案间有显著性差异,CHOP、ProMACE-CytaBOM较m-BACOD 、MACOP-B毒性明显小的多(P <0.001)。上述结果提示,CHOP与二、三代方案相比具有相同的疗效和更低的毒副反应,再加上临床应用上的便利,使得CHOP方案成为DLBCL治疗的“金标准”(见图-5)。

 

-5CHOP方案与二、三代方案间疗效比较(N Engl J Med.1993 Apr 8;328(14):1002-6

 

  但CHOP方案治疗进展期DLBCL仅有36%的DFS率,而且有30%的患者治疗无效或治疗结束后很快进展。显然这还远不能做为理想的治疗方案,所以有必要寻找更佳的治疗方法。这其中包括美罗华的应用、增加CHOP方案的剂量及强度、以及造血干细胞移植(hematopoietic stem cell transplantation,HSCT)的应用。

2、增加CHOP方案的密度及强度

  CHOP方案每3周应用一次(CHOP-21)是侵袭性淋巴瘤的标准治疗方案。为了进一步提高疗效,人们尝试采用短治疗周期并加或不加足叶乙甙(VP-16)构成新的治疗方案即CHOP-14、CHOEP-14、CHOEP-21。

  2003年SWOG报告了一个II期、历史对照研究(SWOG-9349方案):入组的88名进展期患者接受CHOP-14方案治疗6个疗程。2年PFS和5年PFS分别为51%和 41%,5年OS为60%。与早期的CHOP-21方案相比5年OS提高了14%。

  此后,德国高度恶性NHL研究组(German High-Grade Non-Hodgkin’s Lymphoma Study Group ,DSHNHL)2004年同时报告了两个III期临床试验(NHL-B1、NHL-B2),比较CHOP-14、CHOEP-14、CHOP-21及CHOEP-21方案治疗进展期DLBCL的疗效及安全性。患者随机采用上述四种方案治疗6个周期,其中合并结外侵润或巨大瘤块者接受IFRT。在其中的B1方案中入组的710名患者相对年轻(18-60岁)且预后较好(无LDH增高),结果显示,CHOEP与CHOP相比具有较好的CR率(87.6% 对79.4%)和5年EFS(69.2%对57.6%),2周方案与3周方案相比总生存更高。尽管CHOEP的骨髓抑制相对更强,但仍在耐受范围。因此,推荐CHOEP作为年轻且预后相对较好(LDH正常)患者的首选治疗。在B2方案中入组689名相对年龄较大(61-75岁)的患者。各组的CR分别为60.1%(CHOP-21)、70.0%(CHOEP-21)、76.1%(CHOP-14)和71.6%(CHOEP-14)。CHOP-21的5年EFS和OS分别为32.5%和40.6%。CHOP-14的5年EFS和OS分别为43.8%和53.3%。CHOP-14 与CHOP-21具有相似的毒性,但CHOEP-21尤其是CHOEP-14的毒性显著增高。因此,推荐CHOP-14作为60岁以上老年患者的标准治疗。

3、联合美罗华

3.1.老年患者

  老年患者由于身体原因难以耐受大剂量的化疗。单纯通过增加化疗的剂量和强度来提高疗效的努力很可能会适得其反。美罗华具有特异、高效而且骨髓抑制较轻等特点,尤其适合老年人的使用。为了验证美罗华在老年患者中的疗效和安全性,GELA、荷兰血液-肿瘤血液学会(Stichting Haemato-Oncologie voor Volwassenen Nederland,Dutch Haemato-Oncology Association,HOVON)和北欧淋巴瘤研究组(Nordic Lymphoma Group)以及ECOG/CALGB(Cancer and Leukemia Group B )从不同角度进行了随机对照比较研究。

  在GELA的LNH98-5研究中399名60-80岁进展期DLBCL患者随机分组,分别接受8个周期的标准CHOP方案化疗和美罗华联合CHOP方案(即R-CHOP)方案治疗。随访2年时,无论是CR率(76% 对 63%)、EFS(57%对39%)还是OS(70%对57%)均是R-CHOP组具有显著优势,而且两组的毒副反应相当。提示美罗华的加入在不显著增加不良反应的同时可以提高CHOP方案治疗老年DLBCL的缓解率和生存期。进一步追踪随访,中位随访5年时R-CHOP组和CHOP组的EFS分别为47%对29%、OS分别为58%对45%,差异均具有显著意义。而且没有美罗华相关远期毒性的发现。进一步随访至7R-CHOP组的优势仍然存在。

  在HOVON试验中,也验证了60岁以上老人R-CHOP优于CHOP(J Clin Oncol. 2006;24:3121-7(ASH Annual Meeting Abstracts. 2005;106(11):16.)。

  在ECOG4494/CALGB9793的研究中632名60岁以上的患者随机分成两组,分别接受R-CHOP和CHOP方案的化疗8个疗程。达到CR或PR的患者再次随机分成观察组和维持治疗组,维持治疗组接受每半年一次的美罗华治疗共4次。3年时R-CHOP和CHOP两组的FFS分别为53%和46%。第二次随机后维持治疗组和观察组的2年FFS分别为76%和61%。进一步分析发现美罗华的维持治疗对CHOP组有利于延长FFS但对于R-CHOP组无此作用。上述结果提示美罗华在诱导治疗以及维持治疗均可以提高CHOP的疗效。但对于已经采用R-CHOP方案治疗的患者美罗华的维持治疗并不能再提高FFS。

3.2.年轻患者

  为了验证美罗华对年轻患者的疗效,MInT(MabThera International Trial)组织了 824名18-60岁、aaIPI为0或者1、I期合并巨大瘤块或II-IV的DLBCL患者,随机接受6个周期CHOP样或R-CHOP样方案化疗。中位随访34个月,R-CHOP组比CHOP组具有更长的3年EFS(79%对59%)和3年OS(93%对84%)。证明了对于年轻患者,R-CHOP方案同样优于CHOP方案。进一步的分层分析显示,R-CHOP和R-CHOEP方案在CR率(均为87%)、OS率(97%对93%)均无明显差异,提示对于年轻患者,CHOP方案联合美罗华后没有必要再加VP-16(Proc Am Soc Clin Oncol,2005,23:567s)。

4.既增加CHOP方案的强度又联合美罗华

  如前文所述,增加CHOP方案的密度和强度或联合美罗华可以进一步提高疗效。那么,将上述两种方法结合起来又会获得什么样的结果呢。德国的DSHNHL就这一问题进行了探索。

  DSHNHL的RICOVER-60方案中1222名61-80岁的患者随机接受CHOP-14加或不加美罗华的治疗。CHOP-14治疗6个周期和8个周期后的3年EFS分别为47.2%和53.0%。R-CHOP-14治疗6个疗程和8个疗程后的3年EFS分别为66.5%和63.1%。3年总生存在四组分别为67.7%、66.0%、78.1%和72.5%。多因素分析显示以CHOP-14×6作为标准参照,CHOP-14×8、R-CHOP-14×6、R-CHOP-14×8均可以提高3年EFS。后两者有利于提高PFS。仅有R-CHOP-14×6提高了总生存。对于4个疗程后仅获得PR的患者8个周期的治疗也并不优于6个周期的治疗。结果提示对于老年患者R-CHOP14×6是最佳治疗选择。

  关于R-CHOP-14与R-CHOP-21的优劣正在研究中。

  在II期临床试验中剂量调整的EPOCH-R有利于克服一定的不良预后因素如高增值率,作者将VP-16、Adr和CTX的剂量调整了20%。CR率达到92%。随访62个月,PFS和OS分别为70%和73%。该方案与R-CHOP-21的优劣正在研究中。

 

5、自体干细胞移植(autologous stem cell transplantation,ASCT)在初治患者中的地位

  多项研究评估了大剂量化疗联合ASCT作为初始治疗和第一次缓解后的巩固治疗在预后不良DLBCL患者治疗中的地位,但这些研究多数没有证明ASCT作为巩固治疗的价值,唯一认为有意义的是一项回顾性的研究。此外,由于选择方式不同、高危的定义不同、诱导方式周期、大剂量化疗以及移植方式等不同也影响了对ASCT作用的比较和评价。目前有关比较ASCT和化疗作为巩固性治疗的优劣的文献结果见表-7

 

 

表-7:ASCT与化疗作为巩固性治疗的优劣比较

作者

病例数

年龄

方案

不良预后因素

结果

Haroun

GELA

541

16-55

CR 后

续贯化疗 HDMTX

CVB+ ASCT

ECOG 2-4

瘤块≥10 cm

≥2个结外部位

骨髓或中枢神经系统受累

整体上DFS和OS无显著差异

但对于高危和高中危组:

5年DFS39% vs 59%(p=0.01)

5年OS52% vs 65%(p=0.06)

Santini

(NHLCSG)

124

15-60

VACOP-B×12周

VACOPB× 12周à HDT +ASCT

II期(瘤块>10 cm)

III、IV期

整体上6年OS均为65%

但对于高危和中高危组:

6年DFS48%对87%(p=0.008)

Mllpled

197

15-60

CHOP x 8

CEEP x 2 + MCàBEAM + ASCT

aaIPI低危、中危、高中危

高中危组:

5年EFS28%对56%(p=0.003)

5年TTP44%对74%(p=0.001)

Greselbrecht

GELA

370

15-60

ACVBP

降低剂量的诱导àBEAM+ASCT

aaIPI高危、高中危

5年OS60%对52%(p=0.007)

5年EFS46%对39%(p=0.01)

Kaiser

(GHNHLSG)

312

18-60

CHOEP x 5 + IFRT

CHOEP x3 + HDT,+ ASCT + IFRT

LDH增高

II-IV期

3年OS63%对62%(p=0.68)

3年EFS49%对59%(p=0.22)

Martelli

150

15-60

MACOP-B x 12周

MACOP-B x 8 àHDT + ASCT

aaIPI高危、高中危

5年OS65%对64%(p=0.95)

5年PFS49%对61%(p=0.21)

Klum-Nelemens(EORTC)

194

15-65

CHVmP/BV × 8

CHVmP/BV ×6à BEAC + ASCT

I期伴瘤块

II-IV期

5年OS77%对88%(p=0.007)

5年EFS46%对39%(p=0.01)

 

 

  有三项研究证明对于高中危患者在第一次CR后采用大剂量化疗联合移植可以获益。在Haroun等报告的LNK87-2实验中。541名患者在化疗获得CR后随机分为两组,一组接受续贯化疗,另一组在大剂量MTX后接受CBV(卡氮芥、CTX、Vp-16)联合ASCT。对于所有患者而言,ASCT组的疗效并不优于单用化疗者。但回顾性分析其中451个IPI分组高危或高中危患者的结果显示,ASCT组的8年OS好于化疗组(64%对49%)。Santini等报告的意大利NHL协作组的研究中,124个中度或高度恶性进展期NHL患者随机接受VACOP-B方案(Vp-16、Adr、CTX、VCR、Pred和博莱霉素)或这一方案联合ASCT治疗。两组的生存率无差异,但根据aaIPI积分,高中危和高危组患者接受ASCT治疗者的DFS优于单纯化疗组(87%对48%,p=0.008),PFS也是ASCT优于单纯化疗组(65%对37%,但未达统计学差异)。最近,巩固性移植的价值被另一个研究证实。Mllpled等报告了(Groupe Ouest-Est Leucerrues et des Autres Maladies du Sang,GOELAMS)的研究结果:197个中危或高危侵袭性NHL患者随机分为8个周期CHOP或2个周期CEEP方案(CTX、Vp-16、VCR、Pred)加大剂量化疗联合ASCT,中位随访4年,5年EFS在移植组显著好于CHOP组(55%对37%,p=0.037)。105个aaIPI积分为高中危组患者两组的的5年EFS分别为56%对28%、OS分别为74%对44%,均是移植组优于化疗组。对于低中危或低危组,EFS和OS均无显著差异。以上结果均提示大剂量化疗联合ASCT作为巩固性治疗可以提高高中危和高危DLBCL的远期疗效,但对于低危及低中危患者ASCT似乎并不优于单纯化疗。

  但是ASCT的疗效受化疗的影响。Gisselbrecht等报告LNH93-3方案中370名侵袭性NHL高危或中高危患者随机分为ACVBP(Adr、CTX、VCR、博莱霉素、Pred)化疗加巩固化疗或降低剂量的诱导化疗后加大剂量BEAM联合ASCT,中位随访60个月,5年OS和EFS在ACVBP组显著好于移植组(分别为60%对46%和52%对37%)。Kaiser等报告的(German High-Grade Non-Hodgkin's Lymphoma study group,GHNHLSG)进行的一项III期临床试验中,312名60岁以下患者在2个周期CHOPE后至少取得微小反应的患者随机采用另3个周期的CHOPE加IFRT或一个CHOPE加大剂量BEAM联合ASCT。中位随访45.5个月,两组的EFS、OS均无显著差异。Martelli等在意大利多中心研究中报告了相似的结果。上述研究提示,降低剂量的化疗联合大剂量化疗加ASCT并不优于传统化疗的疗效,在ASCT前进行足剂量的诱导治疗以获得CR是非常重要的。

  为了强调移植前足疗程化疗的重要性,欧洲癌症研究及治疗组织(European Organization for Research and Treatment of Cancer,EORTC)的淋巴瘤研究组进行了III随机对照研究,比较标准剂量足疗程化疗后加与不加ASCT在疗效上的差异。194名侵袭性NHL患者接受3个周期的CHVmP/BV(CTX、Adr、Pred、博莱霉素、VCR)治疗后进行评估,达到CR或PR且没有骨髓侵犯者随机接受5个周期以上的CHVmP/BV方案化疗或3个周期CHVmP/BV加大剂量BEAC联合ASCT。中位随访53个月,移植组5年的TTP和OS分别为61%和68%,在化疗组分别为56%和77%,两组的差异均无显著性。但该研究中70%的患者是低危或中低危组,必然影响结论的公正性。同时,也再一次证明对于低危和低中危组移植并不能使患者获利。

  考虑到美罗华联合CHOP对于年轻及老年患者疗效的提高,在第一次CR美罗华的加入可能抵消掉大剂量化疗加ASCT的所带来的疗效的提高。但不幸的是上述研究中都没有加入美罗华。因此,在“美罗华时代”,ASCT的地位还有待进一步研究。目前,对于具有不良预后的患者第一次CR后ASCT仍不作为常规推荐。

  基于以上研究结果,2008年美国NCCN关于DLBCL治疗指南指出:对于II期合并巨大肿瘤患者不管有无不良预后因素均应该在6-8个周期的RCHOP后联合IFRT;对于III、IV期患者采用6-8个周期的RCHOP。

 

【复发/难治患者的治疗】

  侵袭性NHL有一半以上的患者是原发耐药,还有相当部分患者会复发。对于难治、复发患者的主要的治疗方法是采用二线方案化疗并争取行ASCT。

HDT联合ASCT是复发/难治患者的首选治疗方案

  ASCT在复发侵袭性NHL治疗中的地位最早由Philip等于1995年报道的PARMA研究结果确立:在这项随机对照研究中,215名65岁以下第一次或第二次复发NHL患者接受两个周期DHAP方案(地塞米松、大剂量Ara-C及顺铂)的挽救性化疗,然后后将109名治疗有效者随机分成两组,一组接受4个疗程的化疗,另一组接受大剂量化疗(HDT)和ASCT。化疗组的总有效率为58%,其中停化疗后复发者的有效率为64%,化疗中间复发者有效率为21%。中位随访63个月,移植组的有效率为84%,化疗组为44%。EFS在移植组为46%,而化疗组是12%;OS在移植组是53%而在化疗组是32%。上述结果提示对于化疗敏感的复发患者,采用HDT+ASCT可以提高EFS和OS,因此,两个周期的挽救治疗联合HDT+ASCT成为化疗敏感复发NHL的标准治疗。

  Kewalramani等将85名原发耐药的患者根据对一线治疗方案的反应分为诱导部分反应者(induction partial responders ,IPR)和诱导失败者(induction failures ,IF),两组患者接受ICE的化疗,化疗有效率为50.6%。中位随访35个月,EFS为21.9%,OS为25%。42名接受了移植的患者的3年OS和EFS分别为52.5%和44.2%。这一结果与化疗敏感复发患者的疗效相同。而且IPR组和IF组无差别。这一结果提示对于原发耐药的侵袭性NHL应该接受二线化疗,对于化疗敏感的尽快接受移植。

  Vose等进一步报告了184名传统化疗治疗后从未达到CR的DLBCL患者接受ASCT的疗效。移植后44%的患者获得CR或不能确定的完全缓解(Cru)。19%获得PR,31%无反应或进展。5年推测PFS和OS分别为31%和37%。多因素分析显示化疗耐药,卡氏评分低于80,年龄大于55岁,移植前接受过3个及以上周期化疗方案以及没有接受过移植前的和移植后的受累野放疗的患者对OS属于不良预后因素。上述结果提示对于DLBCL经传统治疗从未达到过CR者应该考虑接受HDT+ASCT。

ASCT的时机

  在LNH-93-RP研究中,第一次复发的患者进行挽救治疗后随机分成两组,一组在第30天进行HDT+ASCT,另一组则再进行两个周期化疗后大约在第90天进行HDT+ASCT。两组的OS分别为38%和21%,提示ASCT应该尽早进行。

预处理方案的选择

  因为NHL对放疗敏感,同时基于全身放疗(TBI)联合CTX在急性白血病治疗中的经验,TBI联合CTX被广泛接受用于DLBCL的移植前预处理。为了减少复发,人们进一步加入VP16。多个I、II期临床试验证明12Gy的TBI联合60mg/Kg的VP16以及100mg/Kg的CTX是一个最佳组合。对于由于年龄太大、潜在的毒性等原因无法接受TBI的患者常用的预处理方案包括BEAM和CBV方案。目前这两个方案那个更好以及含TBI与不含TBI的方案在有效性以及毒性方面的比较研究还未见报道。在一项回顾性研究中,有人比较了TBI+CTX+VP16与Bu+Mel+T,在毒性以及存活上无显著差异。但考虑到TBI可能导致的第二肿瘤,在有些中心已经停止使用。

影响移植的预后因素

  多个研究报告了复发难治DLBCL采用ASCT的预后影响因素。移植前对化疗的敏感性是最重要的预后因素。对PARMA实验的分析显示,对于化疗组复发时的IPI积分与OS显著相关,但不管是化疗组还是ASCT组,复发时间(超过12个月或不到12个月)对于EFS和OS都是独立预后因素。

  最近,有人报道了移植前FDG-PET对于采用HDT+ASCT的侵袭性NHL的预后判断价值。Spaepen等回顾性分析了19个HD和41个NHL诱导失败或化疗敏感性复发的患者在移植前的FDG-PET结果。其中30个患者阴性,其中25个人在中位随访4年时持续缓解。2名患者死于治疗相关毒性但无疾病进展证据。只有3名患者复发。30名持续阳性的患者中26名在中位402天时复发,16名因为疾病进展死亡,只有4名患者持续缓解。对于41名NHL患者COX回归分析显示,移植前FDG-PET结果对于PFS和OS具有显著影响。Alousret等分析了188名化疗敏感复发的患者移植前PET结果。76%患者阴性,20%阳性。PET阳性增加移植后复发机会:移植后54个月的PFS在阳性组是17%,而在阴性组是55%。

ASCT前化疗方案的选择

  HDT+ASCT是复发难治DLBCL的有效治疗选择,但前提是患者对二线化疗方案有效,而且二线方案不影响干细胞的动员、毒副反应不影响下一步移植的进行。已有多个化疗方案被用作HDT+ASCT前的诱导方案,但没有那一个方案更有优势。

  Velasquez等1988年报告了90名复发DLBCL患者接受DHAP方案(顺铂、大剂量Ara-C、地塞米松、)治疗,患者既往曾接受包括阿霉素、MTX、VP-16在内的化疗从未获得过CR。34%获得CR,22%获得PR。2年OS为25%。进一步分析显示,低肿瘤负荷和正常LDH患者获得更高的CR率(67%)和2年OS(61%)。而肿瘤负荷高以及LDH增高的患者1年生存率仅5%。此后,同一作者于1994年又报告了ESHAP(VP-16、甲强龙、大剂量Ara-C、顺铂)方案治疗复发难治DLBCL患者的有效性。37%获得CR、27%获得PR,ORR为64%。随访3年仍有28%维持CR。多因素分析显示高LDH、肿瘤负荷以及年龄是独立不良预后因素。

  Zelenetz等报告了222名原发耐药或复发DLBCL患者进行ICE方案化疗的疗效,ORR为72%。有86%的患者动员获得了至少2×106/Kg的CD34+细胞。治疗相关毒性较轻。中位随访5年PFS 和OS分别为29.2%和38.4%。ICE方案获得CR与PR患者在移植后的5年PFS分别为52.2%和30.1%,OS分别为59.3%和41.7%,对ICE无反应者中位生存时间仅4.8个月。为了进一步提高疗效,在ICE前加入美罗华,美罗华的加入不影响干细胞的动员和采集,但ORR和OS与历史对照相比没有明显提高(分别为81%对73% 和55%对 28%)。

  Girouard等采用mini-BEAM方案(BCNU 60 mg/m2 、VP-16 75 mg/m2 d2-5、Ara-C 100 mg/m2 ql2h d2-5、Mel 30mg/m2 d6)治疗了104名复发难治DLBCL患者,ORR为37%。第一次复发患者的ORR为43%,二次以上复发者的ORR为20%。仅有38名患者进入到ASCT阶段。4年OS为22%,接受了ASCT的患者的4年OS为36%。没有移植者4年OS率为18%。多因素分析显示B症状以及复发时肿瘤负荷是不良预后因素。mini-BEAM方案的疗效显然不尽如人意,提示mini-BEAM方案可能不是一个好的挽救治疗方案。

Kuruvilla等回顾性分析GDP方案(gemcitabine、地塞米松、顺铂)和mini-BEAM联合ASCT治疗复发难治NHL的优劣。移植前GDP的ORR为62%,mini-BEAM为68%。GDP方案者有97%的患者采集的外周血CD34+细胞≥5×106/Kg,而mini-BEAM仅有57%的患者采集够上述数量的CD34+细胞。移植后中位随访1.8年,GDP组的PFS显著优于mini-BEAM组(74%对35%),OS也是GDP组占优势(91%对82%)。上述结果提示GDP方案无论是早期治疗反应还是PFS均优于mini-BEAM。

对于在二线治疗后获得CR的患者与那些仅达到PR的患者相比具有更高的OS

  Moskowitz等评价ICE方案(异环磷酰胺、卡铂、VP-16)治疗复发难治NHL的疗效时发现。3个疗程后达到PR及以上疗效者进行ASCT者ORR为66.3%,中位CD34+细胞采集数量为8.4×106/Kg。主要的剂量限制性毒性是血液系统毒性。提示ICE方案是一种有效的化疗和动员方案。同时发现移植前获得CR的患者在移植后的ORR显著好于在移植前仅获得PR的患者(65%对30%)。

大剂量续贯化疗与ASCT

  尽管HDT+ASCT取得了良好的疗效,但复发率高达34-53%。尤其是原发耐药进展者。因此有必要探索更有效的治疗。

  比如在最初的治疗后采用没有交叉耐药的药物进行大剂量化疗然后再进行ASCT。Cortelazzo等报道:103个复发难治NHL先接受1-2个周期的APO(Adr、Pred、VCR)用于降低肿瘤负荷,然后采用大剂量续贯治疗:CTX7g/m2 d0、MTX 8g/m2+VCR1.4m g/m2 d21、VP-16 2 g/m2 d28。骨髓在CTX和/或VP-16化疗后采集。然后在MTX60 mg/m2+Mel180 mg/m2或BEAM方案预处理后进行ASCT。随访24个月时治疗相关死亡4%。预计3年OS、EFS和DFS分别为47%、44%和64%。Sostrng等报告的II期临床结果:两个周期的DHAP后行大剂量CTX4 g/m2(并采集外周血干细胞)、MTX 8 g/m2+VCR+VP-16 500 g/m2,然后大剂量BEAM联合ASCT。结果令人鼓舞,治疗相关死亡1-4%。

放射免疫治疗(radioimmunotherapy,RIT)与干细胞移植

  美国FDA批准用于复发难治B细胞NHL临床的两种放免药物是yunum 90-labeled ibntumornab uuxetan (wr-Zevahn. B1Ogcn Idee, San Diego, CA)和iodme 13I-标记的tumomab(Bexxar, COTl2l..a, Seattle, 'vVA)。Press最早采用放免联合ASCT治疗复发难治NHL患者。在其中一项研究中,他用大剂量131I联合ASCT治疗43个复发B淋巴瘤,其中19人接受了234-777mCy的放疗药物然后接受自体移植,16人达到CR,2个PR,1个微小缓解。16个CR患者中9人缓解期3-53个月,毒性反应包括骨髓移植,恶心,感染。另一项研究是一项I/II期临床研究,52个NHL(38个惰性,14个侵袭性)接受131I和VP-16、CTX治疗后行ASCT。该方案的III/IV级毒性在15%左右。2年预计OS和PFS分别为83%和68%。这一疗效优于同期TBI、VP16和CTX联合ASCT治疗者,因为后者2年OS和PFS分别为53%和36%

  Nademanee等采用大剂量90Y联合大剂量VP-16(40-60mg/Kg)和CTX(100mg/Kg)治疗31例具有不良预后或复发B-NHL,其中包括14例DLBCL。此前的中位治疗周期数是2,只有两人没有用过美罗华治疗。中位Y90的剂量是72mC。最常见副作用是黏膜炎和中性粒细胞缺乏性发热。所有患者均达缓解,但有5名患者在中位随访22个月时复发。两年预计OS和DFS分别是92%和78%。

  考虑到大剂量RIT的毒副反应,多项研究选择常规剂量或低剂量RIT。Vose等人在I/II期临床试验中采用标准剂量的131I4个周期(30、45、60、75cGY)联合BEAM治疗23个化疗耐药或多次复发的侵袭性B-NHL的耐受性较好,ASCT后的CR率达57%,ORR是65%。中位随访38个月,3年EFS是39%,OS是55%。Winte等采用递增剂量的90Y(100、300到1300cGy)联合大剂量BEAM和ASCT治疗35个B-NHL。其中16个是DLBCL。没有出现造血恢复延迟,中位随访14个月,3年OS和PFS分别是65%和42%。Krishnan等联合标准剂量的90Y和大剂量BEAM及ASCT治疗24个老年复发难治B-NHL,其中10个DLBCL。中位粒细胞和血小板恢复时间是11天和13天。中位随访13个月,OS和PFS分别是98%和74%。复发21%。这些研究提示标准剂量的RIT联合大剂量化疗和ASCT并不增加额外的毒性。

 

美罗华

 
单药

  Coiffier等采用美罗华治疗包括DLBCL在内复发难治的中危和高危NHL,美罗华采用375mg/m2/周×8疗程或500mg/m2/周×7疗程。 54名入选患者中CR5个,PR12个,ORR为31%。中位进展时间为246天。提示美罗华单药治疗复发难治DLBCL有效。

美罗华联合化疗

  有关美罗华联合化疗治疗复发难治DLBCL患者的资料较少。

  最近的一个美罗华联合ICE方案的II期临床试验显示, CR率达到53%。这显著优于历史对照中单用VP-16的27%的CR率。移植前获得CR的患者疗效优于没有CR者,为了提高移植前二线诱导方案的CR率,有研究者在ICE方案基础上联合应用美罗华。34个患者接受了3个周期的治疗,CR率达到53%显著高于历史对照的27%,而且不影响干细胞动员和采集:中位外周血CD34+细胞采集数量为6.3×106/Kg。移植后的2年PFS率也显著好于历史对照(54%对43%)。提示R-ICE方案优于ICE方案。Vose等报告在门诊患者的治疗中,美罗华联合ICE治疗复发难治DLBCL获得了ORR为71%(其中CR25%、PR46%),68%的患者进入ASCT。中位CD34+细胞采集数量4.4×106 /kg。1年估计EFS率为60%。

  Jermann1等采用美罗华联合CHOPE治疗复发难治DLBCL,ORR为68%(其中CR28%,PR40%)。中位随访33个月,中位OS是17.9个月。治疗有反应者的1、2、3年OS分别为66%、42%和35%。中位无事件生存为11.8,有反应者的1、2、3年EFS分别为50%、30%和26%。上述结果提示R-EPOCH是复发难治DLBCL患者一种有效治疗方案。

  Mey等采用美罗华联合DHAP治疗复发难治侵袭性NHL,ORR为62.3%,中位随访24.9月,中位总生存和无进展生存时间分别为8.5和6.7个月。

  Joyce等采用美罗华联合IME(异环磷酰胺、MTX和VP-16)作为复发难治NHL患者ASCT前的诱导治疗方案。患者接受3个疗程的治疗然后行ASCT,移植后获得缓解的患者行4个疗程的美罗华的维持治疗。R-IME方案诱导治疗的ORR为77%,包括35%的CR。93%的患者成功采集足够的干细胞。干细胞移植后的ORR为95%,其中包括68%的CR。中位随访28个月,中位TTF和OS都还没有达到。提示R-IME是有效的降低肿瘤负荷和动员方案。

美罗华在移植中的应用

  美罗华联合CHOP与单独CHOP相比,GELA方案证明对于65岁以上进展期DLBCL患者具有较高的缓解率和生存期。MinT证明对于65岁以下的患者RCHOP与CHOP相比可以提高OS率减少复发。Kewalramml等报告对于复发难治DLBCL患者,美罗华联合ICE可以将缓解率从27%提高到53%。基于美罗华的独特疗效,人们将美罗化与ASCT相结合用于体内净化和移植后微小残留病的治疗。

  Khoun等评估了67个复发侵袭性NHL患者采用美罗华联合BEAM加ASCT的疗效。美罗华在化疗前1天和化疗后第7天、移植后第1天和第8天应用。2年OS和DFS均显著优于历史对照相(80%对53%、67%对43%)。最近的研究还显示,美罗华的加入可以降低PET阳性患者的复发。

  Horwtz等评估了35个NHL(其中25个DLBCL)ASCT后接受美罗华维持治疗的疗效,美罗华从移植后42天开始,每周用一次375mg/m2共4次,移植后6个月再进行一次。中位随访30个月,2年EFS 83%,OS 88%。其中21个复发难治DLBCL的EFS和OS分别是81%和85%。

异基因移植(Allo-SCT)

  Allo-SCT尽管有个别报道显示NHL患者行Allo-SCT后患者病情获得较长时间的控制,但Allo-SCT对DLBCL的价值仍然有限。目前Allo-SCT仅适用于年轻患者伴骨髓侵犯、化疗耐药或ASCT后复发DLBCL患者。欧洲骨髓移植登记处(EBMTR)显示,对于中度恶性和高度恶性NHL患者行Allo-SCT者4年PFS分别为35%和39%、治疗相关死亡率分别为42%和33%。对于中度恶性NHL患者实行Allo-SCT和ASCT在PFS上无显著差别,这是由于Allo-SCT在带来更低的复发率的同时增加了移植相关死亡。Frelytes等报道国际骨髓登记处(IBMTR)采用清髓性Allo-SCT治疗114例ASCT后复发NHL(44例是中度恶性NHL),100天的移植相关死亡率是21%,1年移植相关死亡率是22%。3年中位疾病进展时间(TTP)是52%,延长随访时间所有患者均进展。移植后1年、3年和5年的PFS分别为32%、25%和5%。

  为了探索移植物抗淋巴瘤效应同时降低移植相关死亡,人们尝试非清髓性Allo-SCT,但移植物抗宿主病和复发仍然是死亡的主要原因。EBMTR淋巴瘤工作组评价了188名采用非清髓性Allo-SCT的188名淋巴瘤患者,中位年龄为40岁。中位移植前的治疗疗程是3个,48%的患者接受过ASCT。绝大多数患者接受了福达拉宾为基础的化疗,10%接受了BEAM方案的化疗。100天和1年的治疗相关死亡率分别为12.8%和25.5%。对于侵袭性NHL,1年疾病进展和PFS分别是47%和32%。侵袭性NHL、套细胞淋巴瘤以及对化疗耐药者疗效较差。Rodriguez等报道88例NHL采用Allo-SCT,48例采用清髓性移植,40例采用非清髓性移植,该研究显示对于化疗敏感而且之前没有采用ASCT者疗效更好,非清髓性移植以及之前接受过ASCT者复发率更非清髓性高。

  为了减少GVHD,Mackinnon等联合Campath和减剂量的福达拉宾和马法兰治疗137患者(88个NHL和49个HD)。多数患者属于ASCT后复发。II到IV级急性GVHD和慢性GVHD不到20%,侵袭性NHL的38%的治疗相关死亡率显著高于HD和低危组NHL。尽管具有较高的治疗相关死亡率,侵袭性NHL的3到4年PFS为34%。这一结果提示,对于某些化疗耐药或原发难治DLBCL可以探索先进行ASCT以减轻肿瘤负荷然后进行非清髓性Allo-SCT的治疗策略,因为这部分患者单纯行ASCT的疗效也非常差。

  总之,HDT联合ASCT是化疗敏感性复发DLBCL患者的首选治疗,RIT和大剂量化疗带来了令人鼓舞的疗效而没有增加移植相关死亡,美罗华在移植后的维持治疗中的地位还需要进一步研究。对于耐药复发或原发难治患者的治疗需要探索新的方法,异基因移植对于ASCT失败或骨髓侵犯的患者是可一条可选择的治疗。根据以上研究结果,NCCN2008年关于DLBCL治疗指南指出:复发难治患者适于应用大剂量化疗者应该接受二线治疗加或不加美罗华。推荐的化疗方案包括ICE、DHAP、GDP、MINE、mini-BEAM、和ESHAP 等。二线化疗后获得CR或PR的患者应该接受HDT联合ASCT的巩固治疗。在干细胞移植前或干细胞采集后应该进行受累部位的IFRT。获得完全缓解但不适合大剂量化疗的患者应该采用单药美罗华或EPOCH、CEPP等多药联合方案加或不加美罗华。在HDT联合ASCT治疗后复发的患者的治疗应该是临床实验并个体化治疗,Allo-SCT也是一个选择。对于连续三个疗程后仍进展的患者可能没有什么现有的方案能有效了。

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发表于:2011-08-16 07:46

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