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淋巴瘤

弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)的一线治疗

发表者:严匡华 7808人已读

 

  弥漫性大 B 细胞淋巴瘤(diffuse large B cell lymphoma,DLBCL)是成人淋巴瘤中最常见的一种类型,并且是一组在临床表现、组织形态和预后等多方面具有很大异质性的恶性肿瘤。DLBCL 可发生于任何年龄,但以老年人多见,中位发病年龄为60~64 岁,男性稍多于女性。临床上以迅速增大的无痛性肿块为典型表现,约三分之一患者伴有 B 症状,骨髓累及的发生率为 16%。肿瘤主要发生在淋巴结内,约超过 30%的患者表现为局限的淋巴结外首发病灶。结外病灶常见于胃肠道、骨和中枢神经系统。河南大学第一附属医院血液风湿科严匡华

  DLBCL 典型的免疫组化表达为:CD20+、CD45+、CD79a+、Ki67+、CD3-。分子遗传学检测可显示 bcl-2、bcl-1、c-myc 抗原受体基因重排。

  包括蒽环类药物的联合化疗使 DLBCL 成为有可能治愈的肿瘤,但仍有许多患者因该病而死亡。国际预后指数(IPI)包括了侵袭性淋巴瘤(其中大部分为 DLBCL)具有独立预后价值的 5 项临床特征。根据 IPI积分,将侵袭性淋巴瘤患者进行危险性分组:0~1 分为低度危险,2 分为低到中度危险,3 分为中到高度危险,4~5 分为高度危险。各组化疗CR 率和 5 年生存率分别为,低危组 87%和 73%,低到中危组 67%和 51%,中到高危组 55%和 43%,高危组 44%和 26%。全组 5 年生存率 52%。

  一、局限期(Ⅰ~Ⅱ期)DLBCL 的治疗

  对于局限期(Ⅰ~Ⅱ期)DLBCL,目前认为联合化疗加累及野放疗是标准的治疗方法。ECOG1484 的研究针对的是Ⅰ期大肿块和Ⅱ期DLBCL 患者,同样显示 8 周期 CHOP 加累及野放疗组的生存率优于单化疗组,5 年无复发生存率分别为73%和 58%(P=0.03),5 年生存率分别为 84%和 70%(P=0.06)。

  Miller 等[3]报告,在 3 疗程 CHOP+放疗基础上增加 4 次利妥昔单抗注射治疗局限期(有至少 1 项预后不良因素的Ⅰ期或Ⅱ期非巨块性)DLBCL 患者,2 年无进展生存率和总生存率分别是 94%和 95%。结合利妥昔单抗在广泛期 DLBCL 中的研究结果,有理由认为对于局限期 DLBCL,R-CHOP 优于 CHOP。

  因此,短程的免疫化疗加累及野放疗对于低复发危险的局限期患者是疗效肯定的治疗方法,而具有预后不良因素的患者则需要 6~8 疗程的化疗或研究新的治疗方法。

  二、播散性(Ⅲ-Ⅳ期)DLBCL 的治疗

  播散性 DLBCL 的治疗以化疗为主,部分患者通过化疗可获治愈。多年来,CHOP 方案一直是主要的可选方案。特别是 1993 年 Fisher 等报道了大样本随机试验结果,比较了 CHOP 方案和第二、三代更强烈的 m-BACOD、ProMACE/CytaBOM 和 MACOP-B 方案。该研究显示,和 CHOP 相比,新方案无论在无复发生存率或总生存率方面都无显著改善,而毒性反而大于 CHOP 方案。然而,DLBCL 患者接受以蒽环类为基础的化疗治愈率不足 50%,需研究新的方案以改善患者的生存。

  三、提高化疗剂量密度的研究

 分析NHL-B1研究可以看出,对于年轻预后好的DLBCL患者,CHOEP比CHOP提高了12%的5年EFS,但2周方案仅比3周方案提高5.8%的OS。虽然研究没有直接比较CHOEP-21和CHOEP-14方案,但年轻患者对于后者方案的毒性耐受尚可,因此仍可将CHOEP-14方案作为此类患者的治疗选择。NHL-B2研究结果表明,无论EFS还是OS,CHOP-14均优于CHOP-21。由于老年患者不能耐受CHOEP-14的毒性,实际完成的剂量强度不足。而在G-CSF的支持下,CHOP-14的血液学毒性可以耐受,目前已成为老年DLBCL治疗的新标准。

四、免疫化疗

  抗 CD20 的单克隆抗体利妥昔单抗联合 CHOP 治疗 DLBCL 的临床研究显示了比单纯 CHOP 治疗在生存期方面的优势。GELA 98.5 试验[6]入选了老年初治 DLBCL 患者,随机接受 8 周期 CHOP 或 8 周期CHOP 加利妥昔单抗。CHOP 加利妥昔单抗组比 CHOP 组 CR 率提高(76%比 63%,P=0.005),生存期延长。5 年随访结果显示[7],CHOP 加利妥昔单抗组 5 年生存率 58%,而 CHOP 组为 45%。

  MInT 试验[9]入选的是 18~60 岁,IPI 评分 0~1 分的 DLBCL 患者,随机接受 6 周期 CHOP 样方案化疗加利妥昔单抗或 6 周期 CHOP 样方案化疗化疗联合利妥昔单抗的 CR 率比单用化疗明显提高(86%比68%,P<0.000)。中位随访 23 个月,化疗联合利妥昔单抗组显示了生存优势(95%比 86%,P<0.001)。MInT试验肯定了 GELA 试验的结果,两项研究中联合利妥昔单抗并未增加毒性。CHOP 加利妥昔单抗已成为播散性 DLBCL 的标准治疗。

  目前,被广泛接受的播散性 DLBCL 的一线标准治疗方案仍为 R-CHOP-21。另一项由 GELA 组织的直接比较 R-CHOP-21 和 R-CHOP-14 的研究正在进行中,其结果将解答是否 R-CHOP-14 优于 R-CHOP-21的疑问。

五、利妥昔单抗维持治疗

  利妥昔单抗维持治疗可使滤泡性淋巴瘤患者获得生存期的延长,毒性可以耐受,已得到了多项 III 期临床试验的肯定。然而,利妥昔单抗维持治疗对于 DLBCL 患者尚无明确延长生存期的临床研究证据。利妥昔单抗维持治疗方案为 375mg/m2每周 1次×4 次,每 6 月重复×4 疗程。虽然 CHOP 诱导化疗后给予 MR 可提高 FFS, MR 只应用于获 CR/PR 的患者。但因此对于老年 DLBCL患者,应推荐给予 R-CHOP 治疗。

六、生物标记对治疗选择的影响

  2000 年,Alizadeh 等首先将 cDNA 微阵列技术应用于 DLBCL 基因表达的研究, DLBCL 分为生发将中心 B 细胞样(germinal center B-cell-like,GCB)和活化 B 细胞样(activated B-cell-like,ABC)两种亚型。前者表达正常生发中心 B 细胞基因特征,具有比低表达者明显长的生存期。Rosenwald 等根据基因表达的研究结果将 DLBCL 分为 GCB、ABC 和第 3 型,其中 GCB 型预后明显好于其它两型,GCB 型和 Non-GCB型的 5 年生存率分别为 76%和 34%。

  临床研究发现,GCB 型和 Non-GCB 型患者对免疫化疗具有不同的反应。特别是对于预后差的Non-GCB 型,免疫化疗可显著改善患者的生存。Farinha 等[13]分析了 R-CHOP 和 CHOP 对 GCB 型和Non-GCB 型患者疗效的差别。型为 47%(P =0.012)。2007 年 ASCO 发表的另一项历史对照研究表明,无论 GCB 型或 Non-GCB 型,R-CHOP 比 CHOP 均能提高 OS。由此可见,Non-GCB 型患者能够更多地从免疫化疗中获益。另外,免疫化疗可能消除了 GCB/Non-GCB 分型对预后的预测价值。接受 R-CHOP 或 CHOP 治疗后生存期无差别。但 bcl-6 表达阴性的患者,接受 R-CHOP 比 CHOP可明显改善 FFS 和 2 年 OS(79%比 17%,P=0.0003)[16]。

  七、小结

  局限期 DLBCL 是可望获得治愈的恶性肿瘤,一旦确诊应准确分期,评价预后不良因素,选择规范的综合治疗方案。对于播散性 DLBCL,免疫化疗问世是一个突破性的进展。由于利妥昔单抗疗效肯定,未明显增加治疗毒性,在国外已成为 DLBCL 一线标准治疗。据国内的研究显示,中国 Non-GCB 型患者的比例多于西方国家,约占 70%。 Non-GCB 型患者可以更多地从免疫化疗中获益。

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发表于:2011-09-16 18:59

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