恶性肿瘤患者尿液RBP和β2-MG检测的临床意义

摘 要 视黄醇结合蛋白（RBP）是反映肾小管损伤的较新指标。β₂-微球蛋白是证实肾脏损伤的经典指标。为了解肿瘤患者尿中RBP和β₂-MG与恶性肿瘤患者肾损害的关系，分别采用ELISA和RIA技术检测208例恶性肿瘤患者尿RBP和β₂-MG。结果其测定值明显高于正常对照组。RBP和β₂-MG检测阳性率分别为62.5%和62.02%（P>0.05）。研究还表明手术明显降低了患者β₂-MG和RBP检测阳性率（P<0.05）。而化疗则对患者肾功改善无太大帮助（P>0.05）。这可能与损伤肾脏化疗药物的广泛应用有关。RBP检测较少受肾外因素影响、在尿液中较β₂-MG更稳定，检测方法更简便。RBP可优先作为肿瘤患者肾损害的一个监测指标。
关键词 尿视黄醇结合蛋白；β₂-微球蛋白；恶性肿瘤；肾损害

Clinial Value of Detection of Urinary Retinal-binding Protein
and β₂-microglobulin in Cancer Patients

Ouyang Xuenong,Chen Zhangshu,Zeng Jinxiong,et al

Department of Medical Oncology,Fuzhou General Hospital,Fuzhou 350025

It has been suggested that urinary retinal-binding protein (RBP) and β₂-microglobulin (β₂-MG) excretion are very useful marker of proximal tubular dysfunction.To evaluate the relationship between RBP and β₂-MG in urine and proximal tubular impairment.The RBP and β₂-MG levels in urine from 208 cancer patients were determined with RIA and ELISA separately.The results showed that the levels of RBP and β₂-MG are significantly higher than control group.The positve rate of RBP and β₂-MG is 62.50% and 62.02% respectively (P>0.05).The content of RBP in urine is less affected by extrarenal factor, RBP is more stable in urine than β₂-MG,also the method detecting RBP is simpler than those of β₂-MG. So we recommend that RBP be more useful marker in diagnosing the proximal tubular impairment in cancer patients. We conclude that urinary RBP concentration can reflect the degree of renal damage in cancer patients sensitively.

Key words: malignant tumor; retinal-binding protein; β₂-microglobulin; renal damage

恶性肿瘤患者常存在着不同程度的肾功能损害，在晚期肿瘤患者中更为明显。尽早了解肿瘤肾损害情况，对调整治疗策略、判断病人预后具有重要意义。为此，我们检测患者尿液RBP和β₂-MG，明确肿瘤患者肾损害情况。现报告如下。

1 材料与方法
1.1 临床资料
1.1.1 恶性肿瘤组 208例恶性肿瘤患者均经组织学或细胞学证实。其中男147例，女61例。年龄14～80岁，平均年龄53.9岁。208例肿瘤患者，内有肺癌34例，食管癌25例、胃癌29例、大肠癌35例，肝癌27例、乳癌20例、淋巴瘤14例、鼻咽癌18例、喉癌6例。
1.1.2 正常对照组 共30例。其中男7例、女23例。年龄22～45岁。平均年龄32.6岁。健康体检合格，排除心肾疾患和自身免疫性疾病。
1.2 方法
1.2.1 标本采集 于手术、化疗前留取208例肿瘤患者晨尿5ml，离心取上清，-20°C冻存备检。另有部分肿瘤病人分别于术后一个月，化疗后一个月留取尿液标本。同法留取健康者晨尿。
1.2.2 试剂来源 RBP酶联免疫检测试剂盒由上海德波生物技术有限公司提供。β₂-MG放射免疫分析试剂盒由中国原子能研究院供给。其正常参考值RBP<0.3mg/L，β₂-MG为97.15±70.21μg/L。

2 结果
2.1 正常对照组
2.1.1 尿液RBP测定结果 尿液RBP测定值呈偏态分布，80%病例之测定值在0.09mg/L以下。实测范围0.03～0.25mg/L，测定值0.13±0.08mg/L。以±2s作为诊断界限，并结合试剂盒提供的正常参考值，本文以RBP<0.3mg/L为正常值。
2.1.2 尿β₂-MG测定结果 尿β₂-MG检测结果也呈偏态分布。70%病例之测定值在50μg/L以下。实测值为15～130μg/L，测定值97.15±70.21μg/L。以±2s作为诊断限，并结合试剂盒提供的正常参考值，确定<250μg/L为β₂-MG正常值。
2.2 恶性肿瘤患者尿RBP、β₂-MG检测结果 详见表1。由表1发现，各类肿瘤患者尿中两种蛋白测定值均明显增高，与对照组比较有非常显著差异(P<0.01)。

表1 恶性肿瘤患者尿RBP、β₂-MG检测结果

2.3 各类肿瘤患者RBP、β2-MG检测阳性率 详见表2。 表2 各类肿瘤RBP、β2-MG测定的阳性率

2.4 恶性肿瘤尿RBP与β2-MG检测阳性率比较详见表3。 表3 恶性肿瘤尿RBP与β2-MG检测阳性率比较

2.5 手术前后患者尿RBP、β2-MG阳性率比较 表4 手术前后患者尿液RBP与β2-MG阳性率比较

2.6 化疗前后患者尿RBP、β2-MG阳性率比较 表5 化疗前后患者尿液RBP与β2-MG阳性率比较

3 讨论 关于肾外恶性肿瘤伴发肾脏损害的问题，在一百多年前就有记载。1879年Srtton和Tuner在9例何杰金氏病尸检时发现其中5例的肾脏有恶性淋巴瘤浸润。1922年Galloway首次发现并描述了肾病综合征与肾外肿瘤的关系［1］。此后恶性肿瘤伴发肾脏损害的报道日益增多。对恶性肿瘤并发肾脏损害的实验研究也逐渐深入。 β2-MG是目前研究较多的肿瘤相关标志。β2-MG为一低分子量蛋白，分布于细胞表面，肿瘤细胞及其浸润所致的免疫反应组织均可产生。β2-MG经肾小球滤过，在肾近曲小管重吸收。当患者肾小管损伤时，尿β2-MG可明显升高。因此β2-MG又可作为肾脏损伤的重要指标［2］。本文检测208例恶性肿瘤尿β2-MG，其检测阳性率达62.02%。说明相当数量的恶性肿瘤患者不同程度地存在肾损害。 RBP是一种存在于血浆中的低分子蛋白。分子量约21000。它主要由肝脏产生。在正常人当血液中的RBP一旦经肾小球滤过后，则在肾近曲小管重吸收。因此，正常人尿中RBP排量极少（约100μg/24h）。尿RBP排量升高能敏感地反映肾近曲小管的损害程度［3］。我们采用酶联免疫吸附法检测208例恶性肿瘤尿RBP含量，结果其检出阳性率达62.5%。这进一步证实了恶性肿瘤患者确有相当数量存在肾小管受损。 恶性肿瘤患者之所以发生肾损害，其机理可能为：(1)肿瘤细胞直接浸润肾组织；(2)各种肿瘤细胞可产生免疫源性物质，经免疫原理损伤肾脏；(3)肿瘤的代谢紊乱导致肾功损害；(4)肿瘤产生的异常蛋白致肾功能损害；(5)肾小球滤过率及肾血流量降低［4］。其临床表现各异，可分为肾炎综合征、肾病综合征、间质性肾炎、肾功能衰竭或尿路梗阻等。 为了解手术、化疗对恶性肿瘤患者肾脏功能的影响，我们检测了部分患者手术前后、化疗前后尿RBP与β2-MG变化。由表4可见，恶性肿瘤患者术后尿RBP与β2-MG同步明显下降，与术前相比P<0.05。说明手术对改善恶性肿瘤患者业已存在的肾功能异常大有益处。而我们从表5则可发现，化学治疗并未明显降低恶性肿瘤患者尿RBP与β2-MG阳性率（P>0.05）。分析原因可能与明显影响肾脏功能的顺铂等毒性化疗药物的广泛应用有关。我们将另文对照分组研究肾毒性化疗药物与非肾毒性化疗药物对患者尿RBP与β2-MG的影响。 我们之所以采用RBP这一较新指标来反映恶性肿瘤肾损害，主要是因为RBP在酸性尿液中比β2-MG更加稳定。现在RBP已优先于β2-MG在临床被使用［5］。其次是由于传统使用的β2-MG检测方法为放射免疫分析法。此法操作繁锁、污染环境，难以在基层单位开展。而RBP采用ELISA方法检测，则无此蔽端。此外，以往研究较多的β2-MG在尿中增加，不仅与肿瘤病人肾损害有关，还与某些肿瘤细胞合成和分泌β2-MG增多，超过了肾小管重吸收能力有关。而RBP则更真实地反映了患者肾小管的损伤情况。 本文检测对象均排除了肾脏本身疾病和其它自身免疫性疾病等因素。说明恶性肿瘤的确能引起RBP、β2-MG含量的升高，但不同肿瘤，其尿中两种蛋白增高的程度及阳性率则有差异。这可能与各种肿瘤肾损伤的程度、肿瘤细胞合成和分泌β2-MG增多、各种治疗对肿瘤患者肾脏的损害等诸多因素有关。 综上所述，我们认为可优先将RBP作为恶性肿瘤肾损害的一个重要监测指标，由此指导我们对肿瘤的治疗、协助疾病预后判断。 作者单位：350025 福州，南京军区福州总医院肿瘤研究所 参 考 文 献 [1] 董德长主编.内科疾病肾脏表现.北京：人民卫生出版社，1986:299 [2] Cohen AI, Harberg J, Citrin DL. Measurement of urinary β2-microglobulin in the detection of cisplatin nephrotoxicity. Cancer Treat Rep,1981,65:1083 [3] 张桂生，郑玉衡，傅秀兰，等.酶联免疫技术及其临床应用.上海：上海第二医科大学出版社，1994：278 [4] 朱承谟.放射免疫分析在肿瘤诊断中的应用进展.中华核医学杂志，1996，6(3)：196 [5] Beetham R, Dawnay A, London J, et al. A Radioimmunoassay for retinal-binding protein in serum and urine. Clin Chem,1985,31(7):1363