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学术前沿

乳腺肿瘤外科治疗策略与进展

发表者:颜昕 459人已读

摘要

目前,乳腺癌外科治疗追求更保守的个体化治疗模式。保乳治疗的规范化有待于进一步推广。保乳术后复发及放疗是影响病人与外科医师选择保乳术式意愿的主要核心问题。前哨淋巴结活检已成为淋巴结阴性乳腺癌的标准治疗手段,其具体操作技术和活检后腋窝淋巴结清扫的指征仍缺乏一定的共识。应从美学和肿瘤治疗两个角度考虑乳房重建术,为没有机会保乳的女性提供重塑乳房的可能。近年来,影像学技术与外科的交叉应用逐渐趋于多元化,尤其在乳腺微创活检与病灶定位等方面的应用获得了很大的发展。乳腺癌分子分型已成为当下决定乳腺癌固有特性和治疗策略的重要系统,尤其在新辅助治疗策略的制定中发挥举足轻重的作用。漳州市医院乳腺外科颜昕

关键词

乳腺癌;保乳手术;前哨淋巴结活检;乳房重建;乳腺癌分子分型

乳腺癌是目前最常见的恶性肿瘤之一,其发病率近年来居高不下。自1894 年Halsted 创立乳腺癌根治术以来,外科治疗始终是乳腺癌治疗的基石。目前,外科治疗模式已逐渐从“可以耐受的最大治疗”转变到“最小有效治疗”的道路上来。纵观乳腺癌外科治疗现状,畅想其发展趋势,可表现为以下几大特点:更保守、更优化的术式,外科与影像学技术的交叉融合以及基于分子分型的外科个体化、综合化治疗理念。

1 乳腺癌保乳手术

保乳手术及其基础上建立起来的保乳治疗模式,堪称近40 年来乳腺癌人性化治疗的典范。在欧美国家,保乳术的开展率>50%,我国三级甲等医院的保乳率为10%~60%,而全国平均保乳率更低。当前,一方面,强调乳腺癌保乳治疗的推行力度还远远不够;另一方面,强烈倡导保乳手术和保乳治疗的规范化。从治疗有效性的角度来讲,无放疗禁忌证、能够达到阴性切缘是保乳手术的基本前提。此外,还应充分考虑病人意愿和保乳术后的实际外观效果。近期一项包含12 万例Ⅰ期或Ⅱ期乳腺癌病人的回顾性研究显示,创伤较小的保乳术联合放疗相比传统的乳腺全切除手术可提供更好的生存获益,其中50 岁以上且内分泌受体阳性接受保乳手术的女性生存获益最大[1]。考虑到保乳病例选择存在着一定的偏倚,保乳组与全切除组在全身治疗等方面也存在一定的不匹配性,大多数专家对这一结论持保留态度。但从某种程度上来说,这些数据为保乳术作为乳房切除术的一种有效替代治疗手段提供了信心和依据。目前的证据认为,对于某些特殊情况的乳腺癌,例如具有病灶弥散和双侧癌倾向的小叶癌、广泛导管内癌成分(EIC)、风险较高的年轻病人等,在能够达到阴性切缘的前提下行保乳手术同样安全。

保乳术后通常面临三大问题,即保乳术后切缘阳性、保乳术后复发和保乳术后放疗。这些也是影响病人与外科医师选择保乳术式意愿的主要核心问题。对于保乳术后切缘病理的评估,目前指南推荐可以对标本切缘进行术中快速冰冻切片检查或印片细胞学检查,但更强调术后石蜡病理切片核实或术中切缘染色后行石蜡病理切片检验。对于切缘阳性的病人,则须扩大局部切除范围以达到切缘阴性。虽然对再切除的次数没有严格限制,但当再次扩大切除已经达不到美容效果的要求或再次切除切缘仍阳性的病人推荐行全乳切除术;对于保乳术后的复发问题,则需要针对具体情况区别对待。术后3~5 年内出现的复发往往是原瘤床区域的肿瘤复发,即所谓的“真正复发”,而同侧乳腺的第二原发疾病则往往发生于保乳术后10~15 年。复旦大学附属肿瘤医院乳腺外科曾对800 余例保乳病例进行了回顾性分析,得出保乳术后独特的复发曲线。不同于全乳切除术后2~3年达到高峰、5 年时形成另一高峰后回落的年复发风险曲线,保乳术后病人年复发风险曲线则持续上升,5 年达到顶峰后逐渐回落[2]。鉴于保乳术本身大大提高了局部复发风险,术后的放疗已成为乳腺癌保乳治疗不可缺少的组成部分。目前大量的临床试验已经证实,保乳手术+术后放疗患侧乳腺的局部区域复发率、无瘤存活率和总存活率与全乳切除术差异无统计学意义。仅对于70 岁以上、病理Ⅰ期、激素受体阳性、切缘阴性的病人,鉴于绝对复发率低、全乳放疗后乳房水肿、疼痛等不良反应消退缓慢,可以考虑行单纯内分泌治疗。

近年来,新兴技术和治疗模式为乳腺癌保乳手术的发展提供了新的契机。影像学的发展及新辅助化疗的应用进一步充实和革新了保乳术的传统定义。乳腺MRI 的发展为术前多灶、多中心肿瘤的评估提供了准确依据,但由于MRI 的高灵敏度和相对低的特异度,对一些潜在良性的病灶不能作出特异性诊断,在某种程度上制约了保乳术的实际应用。而乳腺钼靶由于对弥漫性钙化病灶,尤其是原位癌的高灵敏度和特异度,可能在保乳术前影像学评估中发挥更重要的作用。新辅助化疗后的保乳术在国外开展较广泛,使不可保乳的病人能够接受保乳手术已成为新辅助化疗的适应证之一,而目前国内对于新辅助化疗后保乳与否仍争论不休,仍需在更多的临床实践中进一步探讨。

2 腋窝前哨淋巴结活检(SLNB)

腋窝SLNB 是保乳术后的又一个“最小有效治疗”模式,目前已逐渐成为腋窝淋巴结阴性病人的标准治疗术式。多项前瞻性临床研究显示在证实腋窝前哨淋巴结(SLN)阴性的病人中,腋窝SLNB与腋窝淋巴结清扫术(ALND)疗效相似,但是手术引起的并发症更少,生活质量更好。深入的研究试图跳出SLN 阴性的巢臼,将避免ALND 的指征扩大到SLN 有微转移的病人(IBCSG-23-01 试验[3]),甚至那些1~2 枚SLN 阳性的病人(Z0011 试验[4])。这两项研究的结论指出,对于SLN 有限转移(转移数目或者转移程度)的乳腺癌病人,可不进行腋窝淋巴结切除,以减少并发症的发生。考虑到该两项临床研究的缺陷和不足,虽然St.Gallen 共识建议,对于未接受过新辅助治疗的临床T1~2 期、腋窝淋巴结阴性、但病理1~2 枚SLN 宏转移且会接受后续进一步辅助全乳放疗及全身系统治疗的保乳病人,可免于ALND。《中国抗癌协会乳腺癌诊治指南与规范(2013 版)》在制定过程中,依然采取了更为审慎的规定:对所有腋窝淋巴结宏转移病人仍采用ALND;对于SLN 宏转移病人,ALND 仍是标准治疗;对微转移病人,单个SLN 微转移病人接受保乳治疗(联合放疗)时,可不行ALND[5]。多个SLN 微转移病人接受保乳治疗(联合放疗)时,我国专家意见倾向行ALND。而对于孤立肿瘤细胞(ITC)病人,不推荐常规行ALND。

目前,在SLNB 具体操作技术上仍然存在着一些争议。例如染料、荧光、核素等示踪方式的选择,示踪剂注射部位的选择,细胞印片、冰冻病理、分子诊断技术的选择等等各有利弊。无论采用什么样的操作技术,严格的学习曲线和操作经验对于提高SLNB 成功率、降低SLNB 假阴性率非常重要。开展SLNB 替代ALND 的医疗单位必须通过资料收集和结果分析以确保整个团队熟练掌握SLNB 技术。

3 重建手术的应用

乳房再造虽非“疾病治疗性”手术范畴,却是对审美缺损和心理创伤的补救性手术。对没有机会保乳而行全乳切除术的病人,乳房再造为她们带来了重塑乳房外型的可能。再造要从肿瘤治疗和整形美容两个角度考虑:(1)再造后不会干扰乳腺癌的治疗与预后,不影响复发的及时检出和再治疗。(2)再造要达到病人可接受的美容效果,预见到效果不佳时不宜进行。这两项应当成为考察乳房再造的标准。

总之,一期再造相对二期再造更有优越性。一期再造能节省时间,提高安全性,降低花费,减轻病人心理障碍。若是保留皮肤的乳房切除(skin-sparing mastectomy,SSM)则可以提高再造乳房的自然度,保留了皮肤神经末梢感觉,又不影响局部复发率。自体组织再造成为再造组织的首选。带蒂横行腹直肌肌皮瓣(TRAM),游离TRAM,腹壁下动脉穿支(DIEP)皮瓣以及和背阔肌肌皮瓣再造都是较常用的选择。另一些再造方式如吻合血管的带蒂腹直肌皮瓣(super-charged TRAM)、臀大肌肌皮瓣、臀上动脉穿支皮瓣等术式也都有开展。

4 外科与影像学技术的交叉与多元化

随着乳腺钼靶、B 超、磁共振等检查的广泛应用,大量影像学异常的病灶被筛检出来,并基于影像学评估制定相应的外科治疗策略。目前,影像学技术与外科的交叉应用逐渐趋于多元化,尤其在乳腺微创活检与病灶定位等方面的应用获得了很大的发展。

乳腺癌的穿刺活检不需要暴露性手术切取即可明确病理,为制定更合理的治疗策略和手术方式提供了便利。国外大样本量研究指出,乳腺空芯针穿刺与开放手术相比,不仅具有术前诊断的优势,同时在不改变准确率的前提下具有相对较低的并发症发生率(<1% vs. 2%~10%)[6]。近年来以真空辅助乳腺活检为中心的乳腺微创活检技术发展日新月异,不仅引导系统多样,而且和计算机技术紧密结合,使活检过程自动化、数字化、安全快速。乳腺MRI 是目前乳腺影像学诊断中敏感度和特异度最高的方法,能够显示一般影像仪器不能显示的病灶,用于疾病性质和程度评估、双侧乳腺检查、病灶定位活检等。尤其对于钼靶和B 超无法检测的隐匿性病灶的诊断和定位具有不可替代的优势。复旦大学附属肿瘤医院曾进行了38 例MR 引导下病灶置针定位,成功定位了5 例浸润性导管癌和5 例导管内癌。运用乳腺病灶活检、定位技术,不仅能够解决大量亚临床病灶病理性质不清的问题,同时也大大提高了外科手术的效率和针对性。

近年来,新兴的核医学影像技术逐渐成为研究的热点。PET-CT 在乳腺癌新辅助化疗及晚期乳腺癌治疗过程中疗效评估的价值已得到体现。而18F-16α-氟雌二醇(FES)肿瘤受体显影的应用更使无创的分子分型判断成为了可能。FES 是一类雌二醇衍生物, 其结合特征与雌二醇类似,可以特异性地与雌激素受体结合。因此,通过FES-PET 显像能够定性与定量的判断肿瘤雌激素受体(ER)表达状态,在抗雌激素治疗过程中的疗效评估中具有一定的应用前景[7]。在不远的未来,随着更丰富的影像学手段的出现,其与外科更广泛、更密切的交叉和融合必将彻底改变乳腺癌诊疗的面貌。

5 分子分型时代的乳腺肿瘤外科治疗

乳腺癌分子分型已成为当下决定乳腺癌固有特性和评价治疗策略的重要系统。事实上,它不仅影响着乳腺癌全身系统治疗的方案制定和药物取舍,也在一定程度上影响着手术的选择。目前,乳腺癌的新辅助治疗与外科关系密切。它能使肿瘤降期,便于手术切除或行保乳手术。尽管乳腺癌病人行新辅助化疗后能在一定程度上提高保乳率,但其对预后的改善意义并没有得到证实。大多数研究者认为,能否取得病理完全缓解(pCR)是新辅助化疗病人最重要的预后因素。CTNeoBC 研究综合了12 项临床试验共11 955 例新辅助化疗病例,得出结论认为达到pCR 在三阴性乳腺癌(TNBC)及HER2 阳性、激素受体阴性病人中预后价值最为明显,显著提高了病人的无病存活率和总存活率;而针对Luminal A 型乳腺癌,取得pCR并不能获得更理想的预后[8]。值得注意的是,NSABP B-18 和B-27 等多项临床试验显示,恰恰那些内分泌受体阳性的病人4~6 周期新辅助化疗后pCR 率往往<10%[9]。因此,对于此类病人,更没有必要为了追求pCR 而一味延长化疗周期而耽误手术时机。因此,我们可以通过分子分型及其他预测指标寻找具有潜在高pCR 率的病人亚组,对该部分病人实施有针对性的新辅助化疗,以期通过提高这些病人的pCR 率进而改善存活率[10-11]。尤其对于HER2 阳性病人采用化疗联合单靶向(如曲妥珠单抗)或双靶向(如曲妥珠单抗联合拉帕替尼或联合帕妥珠单抗),能获得高达50%~70%的pCR 率[12-13]。因此,对该部分病人,延期手术而先行术前化疗诱导其至pCR,不失为一个不错的选择。须强调,无论针对何种分子分型,都有必要对新辅助化疗的疗效进行全程地、规范地评估。2013 年发表的Gepartrio 临床试验提供了一个较好的范例,针对不同早期临床疗效的病人,采用不同的后续新辅助化疗方案(临床疗效引导的新辅助化疗模式),提高了病人的存活率。值得注意的是,这一生存获益仅仅在内分泌受体阴性的病人中得到了体现。对于特定分子类型的病人,如早期临床评估有效可以按计划,甚至适当延长原定新辅助化疗方案;而对于评估无效的病人,可以更换方案或尽快手术以避免不必要的不良反应,耽误手术时机。因此,手术时机的选择往往取决于病人的分子类型及疗效的评估,个体化的治疗依然是乳腺癌治疗模式的根本发展方向。

其次,在手术方式的选择上,一项回顾性研究的结果提示,对于TNBC 病人,接受保乳治疗相对于接受全乳切除术可能具有更低的局部区域复发率[14]。虽然,这一结论还有待大样本前瞻性临床研究的证实,但给予临床一些有益的提示,即对不同的分子亚型乳腺癌病人,不同手术方式可能带来不同获益。

总之,乳腺肿瘤外科的发展趋势强调注重生活质量的保守治疗模式,注重保证疾病治疗前提下的美容维护;强调手术方式改良,从不同个体的不同情况出发,选择最佳方式达到最优效果;也强调乳腺外科与其他学科的互相补充和融合,注重综合治疗、个体化治疗理念。

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发表于:2018-03-17 11:01

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