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乳腺化疗

使用曲妥珠单抗(赫赛汀)之前应熟知的16个问题

发表者:颜昕 5391人已读

曲妥珠单抗(赫赛汀)目前已经成为治疗HER-2阳性乳腺癌的重要药物,现将使用曲妥珠单抗中常用的16个问题总结如下:

(本文参考乳腺癌NCCN指南2015版、曲妥珠单抗说明书及相关文献。)

问1.曲妥珠单抗的靶点HER-2在乳腺癌中如何发挥作用?漳州市医院乳腺外科颜昕

答:HER-2基因为原癌基因,其编码的HER-2蛋白为185kD的跨膜蛋白,简称p185,胞内部分具有酪氨酸蛋白激酶活性。在与配体结合后,HER2蛋白与家族中的其它成员HER1、HER3、HER4形成异二聚体,使胞浆内的酪氨酸激酶区自身磷酸化,激活信号通路,包括Ras/Raf/ MAPK途径、P13K/Akt途径、STAT途径和PLC通路等,从而抑制肿瘤细胞凋亡,促进其增殖,增强肿瘤细胞的侵袭性,促进肿瘤血管新生和淋巴管新生。

大约20%-30%的乳腺癌中存在HER-2基因扩增或过度表达。

问2.我们在各类检验报告和文献中经常看到的EGFR、HER、ErbB、C-erbB、Neu等,分别指什么?

答:①EGFR是表皮生长因子受体的简写,即Epidermal growth factor receptor,也称为ErbB-1或HER1。

②HER是人类表皮生长因子受体的简写,即human epidermal growth factor receptor,该家族包括HER1(erbB1,EGFR)、HER2(erbB2,NEU)、HER3(erbB3)及HER4(erbB4)。

③ErbB是一个保守的跨细胞膜受体家族,这个家族具有共同特征:具有一个胞外配体结合区,跨膜区是由两个重复的富含半胱氨酸 的区域组成,胞内序列含有酪氨酸蛋白激酶。当与配体结合后, 受体二聚化,激活信号通路。ErbB家族包括EGFR (ErbB-1)、HER2/neu(ErbB-2)、Her 3(ErbB-3) 和Her 4(ErbB-4)。

④Neu是HER-2的别名,HER-2的别名还包括HER2、ERBB2、CD340、NGL、TKR1、 c-erbB-2、HER-2/neu等。

问3.HER-2阳性的乳腺癌的预后有何特点?

答:HER-2阳性是乳腺癌的独立预后不良因素。

在乳腺癌的分子分型中,部分luminalB型及HER-2阳性乳腺癌表达HER-2。

HER-2阳性的luminalB型乳腺癌对他莫昔芬的疗效差于luminalA型乳腺癌。

HER-2阳性乳腺癌对于AC方案,疗效优于luminal型,但预后较差,5年无病生存率及总生存率均低于luminal型。

问4.HER-2阳性的检测标准如何判断?

答:①免疫组化(ICH):0或+:阴性;2+:交界性结果,需进一步使用同一标本进行ISH检测,或使用不同标本进行新一轮的ICH/ISH检测;

②单探针ISH检测:看平均单个细胞HER-2基因拷贝数值,≥6.0为阳性结果;如<4.0,为阴性结果,如在4.0-6.0之间,是交界性结果,需使用同一标本进行双探针ISH和/或ICH检测,或使用不同标本进行新一轮的ISH/ICH检测;

③双探针ISH检测:HER-2/CEP17≥2.0,ISH阳性;HER-2/CEP17<2.0,看平均单个细胞HER-2基因拷贝数值,≥6.0为阳性结果;如<4.0,为阴性结果,如在4.0-6.0之间,是交界性结果,需使用同一标本进行ICH检测,或使用不同标本检测一条ISH17号染色体探针,或者进行新一轮的ISH/ICH检测。

问5.曲妥珠单抗如何发挥其抗肿瘤的机制?

答:①曲妥珠单抗人源化的抗HER-2的单克隆抗体,作用于HER-2受体的胞外部分,阻止细胞内酪氨酸激酶的活化,抑制依赖Her-2的肿瘤细胞的增殖和存活;

②曲妥珠单抗能够介导抗体依赖的细胞介导的细胞毒作用(ADCC),在HER-2阳性的肿瘤细胞中比HER-2阴性的肿瘤细胞中优先产生。

③有文献报道使用曲妥珠单抗治疗内分泌耐药的HER-2阳性的luminalB型乳腺癌后,能够逆转内分泌治疗的耐药。

问6.曲妥珠单抗的适应症有哪些?

答:①激素受体阳性或阴性、HER-2阳性乳腺癌的全身辅助治疗(在肿瘤≤0.5cm或原发肿瘤微浸润、N0者证据为2B类,而肿瘤≤0.5cm或原发肿瘤微浸润、N1mi者证据为1类);

②HER-2阳性的晚期乳腺癌,如为激素难治、或非骨和软组织转移及无症状的内脏转移者,可单独使用;也可与帕妥珠单抗、紫杉醇联合使用或与化疗联合使用;

③可以应用于HER-2阳性乳腺癌的新辅助化疗;

④HER-2阳性的复发或晚期乳腺癌的治疗。

问7.曲妥珠单抗应如何配置及输注?

答:曲妥珠单抗应使用同时配送的稀释液稀释,对苯甲醇过敏者使用注射用水稀释,所需的稀释液的体积=所需的曲妥珠单抗的治疗剂量 / 21mg/ml。

稀释后的曲妥珠单抗加入0.9%的氯化钠注射液250 ml中使用,不可使用5%葡萄糖注射液。

每周法使用曲妥珠单抗,初始负荷剂量为4mg/kg体重,输注90分钟以上,如耐受良好,维持剂量2 mg/kg体重,输注时间改为30分钟。6mg/kg体重,如耐受性良好,输注时间为90分钟或30分钟。

问8.曲妥珠单抗的使用期限为多久?

答:①辅助治疗时,首选方案如下:与AC-T方案联合使用,曲妥珠单抗每周法与紫杉醇同时使用,紫杉醇使用完毕后,曲妥珠单抗继续使用1年,曲妥珠单抗3周法在紫杉醇使用结束后使用,使用期限为1年;与TC方案联合使用,与化疗同时使用每周法使用曲妥珠单抗共18次(第1次为负荷剂量),或化疗后使用曲妥珠单抗3周法1年;在TCH+帕妥珠单抗方案中,与化疗同时使用,曲妥珠单抗3周法前后应用共1年。

②辅助治疗其它方案如下:与AC(或FEC)→多西他赛(或紫杉醇)或多西他赛+环磷酰胺方案联合使用,每周法应用12周,或化疗后3周法1年;与AC→多西他赛、帕妥珠单抗同时使用,3周法共1年;与紫杉醇联合使用,曲妥珠单抗每周法与紫杉醇同时使用,紫杉醇使用完毕后,曲妥珠单抗继续使用1年,曲妥珠单抗3周法在紫杉醇使用结束后使用,使用期限为1年;

③新辅助治疗:与帕妥珠单抗 +多西他赛(紫杉醇)→FEC方案联合使用,与化疗同时使用,曲妥珠单抗3周法使用共1年;

④治疗复发或晚期乳腺癌使用至耐药或患者不能耐受。

问9.曲妥珠单抗在HER-2阳性的晚期乳腺癌中如何使用?

答:①首选一线治疗方案为:帕妥珠单抗+曲妥珠单抗+多西他赛(紫杉醇);

②与曲妥珠单抗联合使用的化疗方案有:紫杉醇±卡铂;多西他赛;卡培他滨;长春瑞滨;

③使用过曲妥珠单抗者可选择:T-DM1;拉帕替尼+卡培他滨;拉帕替尼+曲妥珠单抗;卡培他滨+曲妥珠单抗;曲妥珠单抗+其它药物。

问10.曲妥珠单抗的毒副反应主要有哪些?

答:曲妥珠单抗治疗乳腺癌最常见的不良反应有:发热、恶心、呕吐、输注反应、腹泻、感染、咳嗽加重、头痛、乏力、呼吸困难、皮疹、中性粒细胞减少症(联合化疗时发生率高于单纯化疗)、贫血、肌痛。

曲妥珠单抗可引起左心功能不全,心律失常,心衰,心肌病,心源性死亡等心脏毒性,尤应警惕。肺毒性包括间质性肺炎、急性呼吸窘迫综合征、肺炎、非感染性肺炎、胸腔积液、急性肺水肿等,严重时可导致死亡。

需要中断或停止曲妥珠单抗使用的不良反应有:充血性心力衰竭、左室射血分数明显下降、严重的输注反应和肺毒性。

关于输注反应:大约40%的患者在初次使用曲妥珠单抗时出现输注反应,最长见的是寒战和发热,可以使用对乙酰氨基酚、苯海拉明和哌替啶(可减慢或不减慢输注速度)。其它输注反应包括恶心、呕吐、疼痛(有时发生在肿瘤部位)、头痛、眩晕、呼吸困难、低血压、高血压、皮疹、乏力,有时可出现严重的超敏反应、血管性水肿。小于1%的患者由于输注反应而永久停用曲妥珠单抗。

问11.使用曲妥珠单抗期间如何监测心功能?

答:使用曲妥珠单抗前应检测左室射血分数,治疗期间监测左室射血分数,时间间隔尚无定论,FDA目前推荐为3月1次。

问12.出现心功能损伤时,如何调整曲妥珠单抗的剂量?

答:出现下列情况时,应停止曲妥珠单抗治疗至少4周,并且每4周检测1次LVEF。

①LVEF较治疗前绝对值下降≥16%;

②LVEF低于检测中心正常范围并较治疗前绝对值下降≥10%;

③4-8周后LVEF恢复至正常范围或LVEF较治疗前下降≤15%,可恢复使用曲妥珠单抗;

④LVEF持续下降>8周,或者3次以上因心脏毒性而停止曲妥珠单抗治疗,应永久停止使用曲妥珠单抗。

问13.出现输注反应如何应对?

答:①发生轻至中度输注反应应降低输液速度;

②出现呼吸困难或明显的低血压时应中断使用;

③对发生严重的和危及生命的输注反应的患者,建议永久停用曲妥珠单抗。

问14.曲妥珠单抗能否与蒽环类药物联合使用?

答:不能,因为蒽环类药物具有心脏毒性,而曲妥珠单抗也具有心脏毒性,两者不能联合使用。

问15.发生曲妥珠单抗漏用怎么办?

答:①曲妥珠单抗漏用未超过1周,尽快给予常规维持剂量(每周法:2mg/kg体重,3周法6mg/kg体重);

②曲妥珠单抗漏用超过1周,重新使用初始复合剂量(每周法:4mg/kg体重,3周法8mg/kg体重),此后给予维持剂量。

问16.T-DM1与曲妥珠单抗有何区别?

答:T-DM1是曲妥珠单抗与强效抗微管药物DM1的结合体,借助曲妥珠单抗将DM1释放到Her-2过表达的肿瘤细胞内,对曲妥珠单抗耐药后的复发或晚期乳腺癌仍有效。

参考阅读:

乳 腺 癌 化 疗 入 院 须 知

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发表于:2018-04-15 15:54

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