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乳腺化疗

中国专家共识:绝经后早期乳腺癌患者血脂异常管理

发表者:颜昕 616人已读

雌激素可影响脂蛋白类型和血脂水平,对于心血管系统有一定的保护作用。绝经后乳腺癌患者因生理和药物的双重作用雌激素水平明显下降,罹患动脉粥样硬化性心血管疾病风险增加,接受内分泌治疗的绝经后乳腺癌患者需要严格的血脂管理。中国乳腺癌内分泌治疗多学科管理血脂异常管理共识专家组深入探讨绝经后早期乳腺癌患者血脂异常的管理,形成了绝经后早期乳腺癌患者血脂异常管理的中国专家共识,明确了血脂干预目标和措施,以期有效地降低绝经后乳腺癌患者动脉粥样硬化性心血管疾病的风险,进一步改善患者的长期生存。漳州市医院乳腺外科颜昕

原文参见:中华肿瘤杂志.2017;39(1):72-77.

绝经后乳腺癌妇女的雌激素水平同时受到卵巢功能减退和药物治疗的双重影响而明显下降,常见血脂异常,罹患心血管疾病的风险也增加,心血管疾病相关死亡已跃居该类患者除乳腺癌死亡事件外的首位。然而,临床医师往往忽视患者的血脂异常和心血管疾病风险。迄今为止,国内外尚无针对绝经后乳腺癌患者血脂异常和心血管疾病的统一规范诊疗指引。有鉴于此,我国乳腺癌和心血管血脂领域的权威专家启动了绝经后早期乳腺癌患者血脂异常管理的中国专家共识的撰写工作,旨在规范中国乳腺癌患者血脂异常的管理,有效地降低绝经后乳腺癌患者动脉粥样硬化性心血管疾病(ASCVD)的风险,进一步改善乳腺癌患者的长期生存状况。

一、绝经后乳腺癌患者ASCVD流行病学

乳腺癌居全球女性恶性肿瘤发病率之首,据GLOBOCAN统计,2012年新增病例约为170万【1】。2015年中国新增女性乳腺癌病例约27.2万例,死亡约70700例【2】。东亚地区女性发病高峰为45~54岁,我国>45岁女性乳腺癌占所有乳腺癌的69.75%,因此,超过半数的乳腺癌患者在发病时已处于围绝经期或绝经期【3】。目前,乳腺癌的治疗效果较好,近年来患者生存率有明显提高。欧美和亚洲发达国家乳腺癌患者的5年生存率都较高,达85%~90%。中国肿瘤登记资料显示,20世纪70年代至今,城市地区5年相对生存率已达到70%以上,上海最近资料显示,5年相对生存率达到近90%【3】。

美国监测、流行病学和最终结果数据库显示,63566例患者的流行病学调查数据中,诊断年龄>66岁的乳腺癌患者的心血管事件为首位死亡原因,占15.9%,乳腺癌相关死亡事件占15.1%【4,5】。由于雌激素水平变化和治疗因素的影响,绝经后乳腺癌患者罹患心血管疾病的风险也增加,心血管疾病相关死亡已跃居该类患者,除乳腺癌外死亡事件的首位。

高胆固醇血症是ASCVD最重要的危险因素。雌激素对人体脂质代谢的有利影响对心血管系统有一定的保护作用。但是女性绝经后,雌激素水平大幅下降,血脂异常的发生率明显上升,我国50岁以上女性总胆固醇和低密度脂蛋白胆固醇水平显著高于同龄男性【6】。同时ASCVD的发生率迅速增加,与同龄非绝经女性相比,冠心病的发生率增加2~3倍【7】。有研究显示,全球49.2%的心肌梗死与血脂异常相关,而女性血脂异常与心肌梗死的关联强度大于男性【8】。

值得注意的是,绝经后乳腺癌患者的血脂代谢异常更为显著。一项小型研究显示,相比健康绝经后女性,绝经后乳腺癌患者低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)、总胆固醇(TC)、甘油三酯(TG)水平均明显升高【9】。有研究表明,除了血脂代谢异常这一风险因素,一些针对绝经后乳腺癌患者的治疗方案(如放疗、化疗和分子靶向治疗)也存在心血管毒性,直接导致心血管疾病风险的增加【10】。

二、绝经对女性血脂谱的影响

绝经可影响脂蛋白类型和血脂水平。绝经前女性的LDL-C、极低密度脂蛋白胆固醇(VLDL-C)、载脂蛋白B(ApoB)和TG水平低于男性,但绝经后增高。各年龄段女性的高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)水平均高于男性【11-13】,绝经后HDL-C水平比绝经前轻度降低【11,12】。LDL-C升高和HDL-C降低与女性绝经后ASCVD风险增加密切相关【7,14,15】。

绝经后女性血脂异常表现为TC、LDL-C、VLDL-C、ApoB和TG升高,HDL-C轻度降低,其血脂谱的改变与雌激素水平降低有关。有研究显示,卵巢功能早衰者(中位年龄为31岁)TC和LDL-C水平显著增高,HDL-C水平则显著降低,与自然绝经者(中位年龄为52岁)的TC、LDL-C和HDL-C水平相似【16】。因此,提前人工绝经的乳腺癌患者和自然绝经者均需要进行血脂水平的跟踪和管理。

三、芳香化酶抑制剂对血脂的影响

辅助内分泌治疗是绝经后乳腺癌患者治疗中的重要组成部分。绝经后女性的雌激素主要来自卵巢以外的组织,如脂肪、肌肉、皮肤等组织,由雄烯二酮及睾酮经芳香化而成为雌激素,芳香化酶是这一环节必不可少的限速酶。芳香化酶抑制剂可阻断绝经后乳腺癌患者体内雌激素的主要来源,从而达到控制乳腺癌细胞生长、治疗肿瘤的目的【17-20】。第三代芳香化酶抑制剂已成为雌激素受体阳性、绝经后早期乳腺癌患者的首选辅助治疗药物,目前推荐使用时间为5年【19】。

第三代芳香化酶抑制剂基于作用机制不同分为两类:(1)非甾体类药物:通过与亚铁血红素中的铁原子结合,和内源性底物竞争芳香化酶的活性位点,从而可逆性地抑制酶的活性,如阿那曲唑和来曲唑;(2)甾体类药物:与芳香化酶内源性作用底物雄烯二酮和睾酮结构相似,可作为假底物竞争占领酶的活性位点(包括W224、E302、D309和S478),并以共价键形式与其不可逆结合,形成中间产物,引起永久性的酶灭活,从而抑制雌激素的合成,如依西美坦【21-23】。

基于分子结构的不同,芳香化酶抑制剂对绝经后乳腺癌患者血脂的影响也有所差异【20,23】。有研究结果显示,非甾体类芳香化酶抑制剂(来曲唑和阿那曲唑)辅助治疗可使患者的TC和LDL-C升高【24-26】;而甾体类芳香化酶抑制剂(依西美坦)则可降低TC水平,对LDL-C无不良影响【24,25】。

四、绝经后乳腺癌患者的血脂干预目标

血脂异常治疗的主要目的是防治ASCVD,应根据绝经后女性ASCVD发病风险及血脂异常情况决定治疗目标【31-33】。中国成人血脂异常防治指南推荐绝经后女性每年检测1次空腹血脂,包括TC、TG、LDL-C和HDL-C【31】。鉴于美国食品药品监督管理局对于非甾体类芳香化酶抑制剂使用过程中导致总胆固醇升高,以及需要检测胆固醇水平的警告和预防说明,正在接受芳香化酶抑制剂的绝经后乳腺癌患者必须密切监测血脂,建议高危患者6个月检测1次,普通患者内分泌治疗随访期间6~12个月检测1次。

基于现有流行病学和临床研究,根据患者整体心血管风险水平设定适宜的降胆固醇目标值是实用且合理的。对于无ASCVD的心血管低危、中危、高危患者,中国成人血脂异常防治指南所推荐的LDL-C目标值分别为<4.1、3.4和2.6mmol/L(与之相应的非HDL-C目标值为LDL-C目标值+0.8mmol/L,胆固醇换算单位:1mmol/L=1mg/dl×0.0259),超出此值应启动生活方式干预和(或)药物治疗。上述建议是综合考虑我国居民中血脂异常的流行病学特征和现有临床研究证据后提出的,为当前血脂管理的基本准则。基于胆固醇理论以及近年来发表的多项新研究结果,在一定范围内继续降低LDL-C或非HDL-C水平,可能有助于进一步降低患者的心血管风险。目前,绝经后乳腺癌患者的血脂干预目标尚缺乏循证医学支持,因此,推荐参照2014年中国胆固醇教育计划血脂异常防治专家建议,对于绝经后女性,应更严格地控制胆固醇【34】。

接受内分泌治疗的绝经后乳腺癌患者,雌激素水平明显下降是心血管事件增加的直接原因,需要更严格的血脂管理,建议将无危险因素的绝经后乳腺癌患者LDL-C的理想水平定为<3.4mmol/L。

五、绝经后乳腺癌患者血脂异常的干预措施

建议绝经后乳腺癌患者参照绝经后女性血脂异常管理的中国专家共识的建议,通过改善生活方式及使用调脂药物达到理想血脂水平。

(一)治疗性的生活方式改变【35,36】

1、戒烟:不吸烟、避免吸二手烟,可使用尼古丁替代或戒烟药物治疗。

2、调整饮食结构:增加多种水果、蔬菜摄入,选择全谷物或高纤维食物,每周至少吃2次鱼,限制饱和脂肪酸(<总热量的7%)、反式不饱和脂肪酸、胆固醇(<300mg/d)、酒精(<15g/d)、盐(<6g/d)和糖(包括含糖饮料)的摄入。

3、保持理想体重或减重:通过运动、控制饮食及行为训练维持或减轻体重,保持体重指数≥20kg/m2且≤24kg/m2,腰围<80cm。

4、运动:每周至少坚持150min中等强度的有氧运动,如走路、慢跑、骑车、游泳、跳舞等。绝经后女性应每周至少进行2次肌肉张力锻炼。需减重的女性,建议每天进行60~90min中等强度的体力活动。

(二)降脂药物治疗

他汀类是最常用的具有大量RCT证据的降脂药物,其他降脂药物包括贝特类、烟酸类、胆固醇吸收抑制剂和n-3不饱和脂肪酸,必要时可作为他汀类药物联合用药的选择。

现有临床证据支持他汀类药物主要通过降低LDL-C防治ASCVD,是首选的调脂治疗药物。同时,具有降低TG、轻度升高HDL-C的作用。Meta分析显示,对乳腺癌患者长期使用他汀类药物,对肿瘤复发风险无影响【37,38】。药代动力学研究未发现他汀类药物和芳香化酶抑制剂之间存在药物的相互作用【39】,因此,对于存在血脂异常的绝经后乳腺癌患者,可以在必要时使用他汀类药物降低升高的LDL-C水平,他汀类药物对进行中的芳香化酶抑制剂治疗不会造成影响。

(三)内分泌治疗的选择

美国国立综合癌症网络(2016年第2版)指南指出,对于血脂异常的高心血管疾病风险的绝经后乳腺癌患者,可选择对血脂影响较小的内分泌治疗药物。拒绝接受芳香化酶抑制剂治疗或不能耐受芳香化酶抑制剂的绝经后乳腺癌患者,可以服用他莫昔芬。

接受芳香化酶抑制剂治疗的绝经后乳腺癌患者,应坚持控制饮食和调节生活方式,并结合临床疾患和是否伴有其他风险因素选择合适的调脂药物,对血脂进行严格管理。

本文是颜昕医生版权所有,未经授权请勿转载。

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发表于:2018-04-30 17:15

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