骨肉瘤的现代治疗

骨肉瘤是以肿瘤细胞直接形成骨或骨样组织为特点的恶性骨肿瘤，发病率居恶性骨肿瘤之首。骨肉瘤可分为原发性与继发性两种类型，原发性骨肉瘤又可分为发生于骨的骨内骨肉瘤和发生于软组织内的骨外骨肉瘤，后者极少见；继发性骨肉瘤是继发于某种骨肿瘤、骨病或某些病变放疗后发生的骨肉瘤，临床上极少见。根据肿瘤发生的部位可分为中心型骨肉瘤和表面骨肉瘤，前者除最常见的普通型（或称经典型）骨肉瘤外，还包括毛细血管扩张性骨肉瘤、髓内高分化骨肉瘤和小（圆）细胞性骨肉瘤等亚型；后者又分为骨旁（皮质旁）骨肉瘤、骨膜骨肉瘤和高恶性表面骨肉瘤（High-grade surface osteosarcoma）。根据肿瘤的组织学特点可分为骨母细胞型、软骨母细胞型、纤维母细胞型骨肉瘤等类型。一般所称骨肉瘤即指普通型（经典型）骨肉瘤。

一、临床特点

年龄

好发于10～20岁的青少年，很少见于10岁前和30岁之后。

性别

男性患者多于女性，比例约为3：2。

部位

好发于四肢长骨干骺端及骨盆，其中以股骨远端、胫骨近端和肱骨近端最为多见，占所有骨肉瘤的3/4。骨肉瘤在长骨的好发部位为干骺端和骨干旁。

症状与体征

最早出现的临床症状为局部疼痛，疼痛开始时较轻，逐渐加重，夜间明显，易归咎于损伤而被患者忽视。继而出现软组织肿胀或肿块，有压痛，部分患者伴有关节活动受限。肿瘤局部可出现皮温增高及皮下静脉怒张。少数患者因病变进展快而较早出现病理性骨折。

实验室检查

血清碱性磷酸酶在骨肉瘤早期、硬化型骨肉瘤、骨旁骨肉瘤及低度恶性骨肉瘤中可以正常，瘤体巨大及出现转移灶时可超过正常值10倍以上。在大剂量化疗或手术后，碱性磷酸酶多会下降，而肿瘤复发或转移时则再度升高。因此，碱性磷酸酶可以作为一个判断化疗疗效、监测肿瘤有无复发或转移的敏感指标。

二、影像学特点

骨肉瘤的X线表现呈现多样性：以成骨为主的硬化型骨肉瘤；以单纯骨质破坏为特征的溶骨型骨肉瘤；骨质破坏区域与成骨性区域混合存在的混合型骨肉瘤。病灶边界不清，多数可见骨膜反应，表现为Codman三角或日光放射状骨膜反应。肿瘤穿破骨皮质可见软组织肿块阴影。

CT及MRI表现无特异性，但可明确肿瘤侵犯范围及毗邻关系，特别是MRI可显示肿瘤在髓内及周围软组织中的侵袭范围，有助于确定截骨水平和手术方案。

DSA检查可了解肿瘤的血供情况及其与主要血管的关系，对制定手术方案有重要意义。DSA检查后还可进行介入性治疗及放置动脉灌注化疗装置。

ECT是早期发现骨肉瘤及其远处转移灶的重要检查手段，对骨肉瘤化疗疗效的评估亦有一定价值。

三、病理改变

大体

肿瘤位于长骨干骺端，边界不清晰，切面呈多样性：肿瘤细胞丰富的区域为灰红、灰白色，质软，如鱼肉样；伴有暗红及灰黄色的出血坏死区、灰白色质脆的成软骨区以及砂砾样或质硬如象牙样的成骨区。肿瘤穿破骨皮质时可形成鱼肉样软组织包块。

镜下

间变的肿瘤细胞形成骨或骨样组织是诊断骨肉瘤的必要条件。骨肉瘤细胞呈多形性和异型性的特点,表现为梭形、卵圆形或不规则形，胞浆丰富，嗜酸性，胞核大小不一，染色质粗大或呈块状，易见核分裂象及病理性核分裂象。肿瘤细胞产生数量不等、形态不一的骨样组织或骨组织。普通型骨肉瘤根据间变的主要细胞成分分为骨母细胞型、软骨母细胞型和纤维母细胞型等组织学类型。

四、鉴别诊断

1．骨母细胞瘤

骨母细胞型骨肉瘤在组织形态学上与骨母细胞瘤容易混淆。骨母细胞瘤呈边界清楚的囊性溶骨性破坏，临床、X线均表现为良性肿瘤的特征。

2．特殊类型骨折

某些部位如胫骨隐匿性疲劳骨折、或继发于某些良性病变的病理性骨折后形成的骨膜反应性成骨现象，在X线片上易误为骨肉瘤。此时应详细了解病史，遵循临床、影像学与病理三结合的原则慎重诊断，避免造成不可挽回的损失。

3．软骨肉瘤

青少年软骨肉瘤患者病情发展较快，疼痛剧烈，需与骨肉瘤相鉴别。骨肉瘤镜下可见肿瘤性软骨母细胞或梭形细胞直接成骨，而软骨肉瘤表现为软骨内化骨。

4．成骨性转移癌

前列腺癌、乳腺癌等发生骨转移时常伴有成骨现象，在X线片上易误为骨肉瘤。详细了解病史，完善相关检查，结合考虑患者性别年龄及发病部位，一般可明确诊断。

五、治疗及预后

目前公认的骨肉瘤治疗方案是以大剂量化疗和手术为主的综合治疗。术前大剂量化疗后，一般可采用肿瘤广泛切除加人工骨关节置换或大段异体骨关节移植进行保肢治疗；若病变广泛侵犯软组织，与周围的重要血管神经粘连，病情进展快者，可施行截肢或关节离断术。术后继续进行大剂量化疗，以控制肺部转移灶及降低局部复发率。

自从大剂量化疗开展以后，骨肉瘤的预后有了巨大的改观，经过规范治疗的骨肉瘤患者五年生存率已达到70～80％，90％的患者可以保肢。骨肉瘤发生肺转移后，在大剂量化疗的基础上行转移瘤切除术，仍可取得一定的疗效，其五年生存率可达30％左右。

六、特殊类型骨肉瘤

1．毛细血管扩张性骨肉瘤(Telangiectatic osteosarcoma）

毛细血管扩张性骨肉瘤较少见，约占骨肉瘤的5％以下。好发年龄为10～30岁，男性多见，发病部位主要位于股骨和胫骨。早期症状主要是疼痛，随着病变范围的扩大可出现病理性骨折，此时因肿瘤内血液扩散至皮下筋膜间隙而出现红肿，类似炎症样改变。病灶行活检术后可出现伤口长时间渗血不止。

X线表现为位于干骺端的溶骨性破坏区、边缘欠清楚，骨膜反应不明显。CT及MRI可显示病灶内出血的特征，病变穿破骨皮质可出现软组织肿块。

病理改变：肉眼见肿瘤区域为一充满暗红色血液的腔隙，边界如锯齿状或荆棘状不规则，骨皮质可完全破坏消失，边缘残存的骨皮质

如多孔的海绵状。镜下可见大量含血腔窦样及“彩带”样结构，易误认为动脉瘤样骨囊肿。肿瘤细胞异型性明显，病理性核分裂象多见，肿瘤细胞间可见少量纤细花边状或小片状骨样组织。腔壁组织内可见散在分布的良性多核巨细胞。

本病应注意与动脉瘤样骨囊肿、骨巨细胞瘤囊性变鉴别。

本病治疗与普通型骨肉瘤相同。其病情进展快，预后较普通型骨肉瘤差。

2．髓内高分化骨肉瘤（Intraosseous well-differentiated osteosarcoma）

髓内高分化骨肉瘤又称中心性低恶度骨肉瘤（central low-grade osteosarcoma）,较少见，约占骨肉瘤的1％。发病年龄较普通骨肉瘤大，女性多见。其组织学特点及生物学行为类似于骨旁骨肉瘤，但病变发生于长骨髓腔内，随病情进展可突破骨皮质向外生长，并压迫或包绕主要神经、血管。

治疗以手术为主，应行瘤段广泛切除及合适的骨重建术。局部切除后易复发，但很少转移，预后较普通骨肉瘤好。

3．小细胞性骨肉瘤（small-cell osteosarcoma）

又称圆细胞性骨肉瘤（round-cell osteosarcoma）,是一类较少见的高度恶性骨肉瘤，其肿瘤细胞类似于Ewing肉瘤的小圆细胞。本病多发年龄为10～20岁，。

X线表现：位于干骺端的虫蚀状溶骨性病变，半数以上有骨膜反应及软组织包块。

病理改变：由密集弥漫的低分化或未分化小圆细胞所组成，此类小细胞常有多形、含大块染色质的核，核仁明显，常见核分裂象，细胞浆深染，一般无细胞浆糖原。细胞间有少量细针状、网状骨样组织，这是与Ewing肉瘤鉴别的依据。

小细胞性骨肉瘤预后较普通骨肉瘤差，一般在确诊后一年内死亡。

4．骨旁骨肉瘤（parosteal osteosarcoma)

骨旁骨肉瘤亦称皮质旁骨肉瘤（Juxtacortical osteosarcoma）,是表面骨肉瘤的经典类型，此型肿瘤生长缓慢，恶性度低，预后较好。

骨旁骨肉瘤发病年龄较普通型骨肉瘤高，多于15～40岁出现症状。女性略多于男性。好发于四肢长骨干骺端，以股骨远端后方最多见，肱骨近端及胫腓骨、尺桡骨次之，偶见于骨盆。
本病发展缓慢，症状轻，病程长。其首发症状为局部肿块，在股骨远端则为腘窝肿块。局部疼痛不明显，轻压痛。肿瘤为骨样硬度，表面形状不规则，基底部固定于骨皮质，活动受限，一般无皮温升高及血管怒张。当肿瘤邻近关节时，可出现关节活动受限。患者全身情况好，碱性磷酸酶不高。
骨旁骨肉瘤X线表现非常典型：肿瘤位于长骨干骺端一侧，包绕骨干，呈分叶状或不规则密度增高影，边缘清楚。致密影像中多有散在、大小不等的透光区，肿瘤与骨皮质间可有窄小的透光线。晚期可破坏骨皮质而进入髓腔。

骨旁骨肉瘤病理改变与X线表现是一致的，呈较大的分叶状或不规则肿块，质硬，表面有假性纤维包膜。切面为灰白或黄白色，中央及基底部质硬如骨，边缘质稍软。镜下显示肿瘤由梭形肿瘤细胞与较成熟的骨小梁组成，梭形细胞异形性不明显，可见局灶性骨母细胞增生活跃。

骨旁骨肉瘤需与骨化性肌炎、分叶状骨软骨瘤及皮质旁软骨肉瘤鉴别。

骨旁骨肉瘤治疗以手术为主，一般不需化疗和放疗。广泛切除术可获得满意效果，切除后骨缺损处可予植骨。切除如不彻底，复发率高。少数反复复发、恶性程度高、病变范围广或累及主要血管、神经者，需截肢治疗。

骨旁骨肉瘤的恶性程度比普通骨肉瘤低，预后较好，80％以上患者可治愈。

5．骨膜骨肉瘤（Periosteal osteosarcoma）

骨膜骨肉瘤是发生于长骨干骨膜并向外生长形成的恶性成骨性肿瘤。女性略多于男性，发病年龄高峰为10～20岁。好发部位为长骨骨干，尤以胫骨中段为典型部位；其次见于股骨、肱骨、腓骨、髂骨。一般表现为体积较小的长骨骨干外生性肿物，少数可破坏骨皮质，一般不累及髓腔。X线检查可见骨膜梭形增厚及肿瘤由外侵蚀骨皮质现象，可有针状骨出现。组织学表现为成软骨细胞性骨肉瘤，需注意与骨膜软骨肉瘤鉴别。

骨膜骨肉瘤的治疗采用瘤段广泛切除术，一般不需化疗。预后较普通骨肉瘤好，较骨旁骨肉瘤差。

6．高恶性表面骨肉瘤（High-grade surface osteosarcoma）

高恶性表面骨肉瘤虽发生于骨表面，但具有与普通型骨肉瘤相似的组织学特点和生物学行为。X线检查见肿瘤位于骨表面，密度不均匀，可见骨皮质不规则破坏并累及髓腔，可见骨膜反应。组织学表现为骨母细胞型骨肉瘤，细胞异形性明显。此型骨肉瘤治疗与普通型骨肉瘤相同，预后较差。