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典型病例

以肝功能异常伴发热为首发表现的药物超敏反应综合征1例

发表者:尹有宽 842人已读

原创: GanDanXiangZhao 肝胆相照平台 3天前

作者/王晶晶 纪冬 陈国凤
单位/解放军总医院第五医学中心 肝硬化二中心
No.1
病史

患者男性,28岁,农民,因“乏力1月,加重伴发热、身目黄染、皮疹半月”于2018年1月4日入院。患者于2017年11月28日因间断失神、抽搐服用抗癫痫药物(苯巴比妥、苯妥英钠、癫痫平片、左乙拉西坦片),之后自觉体力下降,乏力加重,伴有发热,最高体温39.5℃,身目黄染,且周身红色皮疹,12月25日于当地医院查HBsAg、抗-HCV、自身免疫相关检查均阴性,肝功能:DBil 107.9μmol/L,TBil 164.4μmol/L,ALT 205U/L,AST 142U/L,ALP 866U/L,GGT 1763U/L,给予保肝、降酶等药物,并间断应用阿奇霉素、头孢类药物及阿莫西林等,仍有发热及明显肝功异常。12月29日应用激素治疗后,曾一度体温正常、皮疹好转、脱屑,入院前再次出现发热,为进一步诊治入院。既往输血史,无慢性病史、无药物过敏史、无长期饮酒史。

No.2
入院化验及检查

体格检查:体温 38℃,脉搏 86次/min,呼吸 18次/min,血压 126/78 mmHg。神志清楚,精神萎靡,全身皮肤巩膜重度黄染,其余无特殊阳性体征。实验室检查:血常规WBC 9.71×109/L,NE% 0.71,HGB 116 g/L,PLT 220×109/L,嗜酸性粒细胞百分比12%(正常参考范围0.5%~5%),嗜酸性粒细胞绝对值1.17×109/L(正常参考范围0.02×109/L~0.5×109/L),PCT 0.464ng/ml;肝功能:ALB 27g/L,PTA 60.80%,DBil 300.7μmol/L,TBil 385.7μmol/L,ALT 184U/L,AST 78U/L,ALP 728U/L,GGT 1619U/L;免疫球蛋白:IgA、IgG、IgM均低于正常值下限;甲、乙、丙、丁及戊型肝炎病毒标志物均阴性;自身抗体系列均阴性;EBV-IgM、CMV-IgM阴性;铜蓝蛋白、血清铁正常;尿常规:尿蛋白(+)、尿红细胞(+)。腹部超声示:①肝回声增粗、脾大;②第一肝门部稍低回声结节(考虑淋巴结,建议复查);③胆囊异常所见(考虑胆囊实体样变)。双肺CT平扫未见异常。腹部增强MRI提示:①肝顶部小囊肿;②胆囊炎可能。腹部MRCP:肝内外胆道未见扩张。

No.3
病例特点

①经化验后排除肝炎病毒感染、自身免疫性肝病、酒精性肝病、非嗜肝病毒性肝炎、遗传代谢性肝病等常见因素引起的肝功能异常,结合其可疑用药史,考虑药物性因素可能;②患者反复发热,进行了全面筛查,均未发现感染的证据。③伴有发热,且以中高热为主(38℃以上);④伴有全身散在皮疹;伴有其他脏器损伤(肾脏、免疫系统);⑤嗜酸粒细胞明显升高。根据上述特点,诊断为DIHS。

No.4
诊治经过

患者入院后给予甲泼尼龙片口服,辅以保肝、退黄等治疗,之后胆红素明显下降,体温恢复正常,皮疹消退,期间激素逐步减量(见图1)。

入院后第13天再次出现发热,38-39.5℃,肺CT提示多发点状及小结节状高密度影,结合血象有升高趋势,考虑肺部细菌感染可能,予注射用哌拉西林钠他唑巴坦钠抗感染治疗,期间肝功能继续恢复,甲泼尼龙片缓慢减量,同时继续保肝、降酶、退黄等内科辅助治疗,但体温仍未降低,血象仍有升高趋势,1周后复查肺部CT提示双肺多发结节较前稍进展。升级为美罗培南,1周后再次复查肺部CT提示双肺感染,较前进展。再次进行了全面筛查(细菌、真菌、病毒),于2018年2月1日检查发现CMV DNA(血) 2.27×105IU/ml,CMV DNA(尿) 9.89×102IU/ml,CMV-PP65弱阳性,而此时CMV-IgG、CMV-IgM均阴性,给予更昔洛韦抗病毒治疗,效果明显,体温下降,复查CMV DNA清除,肺CT逐步好转(图2),肝功能持续恢复,症状缓解后出院。

No.5
随访

患者出院后以小剂量甲泼尼龙片维持治疗,3个月后回院复查肝功能持续正常,尿蛋白转阴。完善肝组织病理检查,光学显微镜下可见肝细胞弥漫性水样变性,区域性气球样变,部分肝细胞内淤胆,肝细胞内胆色素颗粒沉着,散在点灶状坏死,凋亡小体易见;肝窦内可见少量分叶核白细胞浸润及含色素颗粒的Kupffer细胞;汇管区少量混合性炎细胞浸润,未见明确界面炎(图3)。提示淤胆性肝炎,结合临床考虑急性/亚急性药物性肝损伤,轻度肝内淤积。

图1 临床指标变化情况

图2 肺部CT
注:A.入院时未见明显异常;B.入院后2周双肺多发点状及小结节状;C.抗感染治疗2周双肺多发斑片状稍高影;D.换用更昔洛韦5天;E.换用更昔洛韦10天;F.换用更昔洛韦21天。

图3 肝组织病理图(HE染色,20×)

No.6
总结

DIHS是一种多器官全身反应,其特征为皮疹、发热、淋巴结肿大、嗜酸粒细胞增多、非典型淋巴细胞的白细胞增多及肝功能障碍,发病率为1/10000~1/1000,病死率为10%~20%。常用2006年日本药物评议小组的诊断标准如下:
①予某些药物后出现迟发型发病并迅速扩展为红斑,大多进展为红皮病;
②停用致敏药物后症状可迁延2周以上;③发热(体温>38℃);
④伴发脏器受累(肝、肾、肺功能损伤等);
⑤至少伴有下列1项血液学改变:白细胞升高(>11×109/L),嗜酸粒细胞百分比或绝对值计数升高,出现异型淋巴细胞(>5%);
⑥淋巴结肿大;
⑦人类疱疹病毒-6(human herpesvirus 6,HHV-6)再激活。典型的具备以上全项,非典型的具备1~5项。

治疗方面尚无基于循证医学证据的管理指南及前瞻性临床试验,总治疗原则:
①立即停用可疑致敏药物。这是治疗的第一步,也是最重要的一步,没有这一步,其他治疗将是徒劳的,早期停用可改善预后。
②全身糖皮质激素的应用。全身皮质类固醇被认为是DRESS/DIHS患者的首选治疗方法,但它们可能增加机会性感染等并发症的风险,因此在治疗过程中需严密监测感染指标的变化。对于大多数患者推荐开始以40~60mg/d泼尼松治疗,然后在10周内逐渐减少使用剂量,以防止对各种病原体的有效免疫反应迅速重建,同时在急性期给药,可改善远期疗效。
③其它免疫抑制剂和静脉免疫球蛋白。在严重和皮质类固醇耐药的病例中,可以使用更有效的免疫抑制药物,包括环孢菌素、硫唑嘌呤和霉酚酸酯,有时伴有静脉注射免疫球蛋白(Intravenous immunoglobulin, IVIg)的应用。
④抗病毒治疗。在明确病毒再激活证据后可以给予抗病毒药物,如更昔洛韦。
⑤血浆置换及其它对症支持治疗。


参考文献

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本病例已于《中国肝脏病杂志(电子版)》2019年 第11卷 第3期发表

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发表于:2019-12-02 16:26

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